肥大細(xì)胞與功能性消化不良的相關(guān)性研究進(jìn)展

王 玨，秦 波綜述，劉露路，鄭 艷，古 賽審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院金山醫(yī)院普內(nèi)科，重慶401122）

功能性消化不良（FD）是臨床十分常見的消化內(nèi)科疾病，該疾病的臨床癥狀常表現(xiàn)為長時間或反復(fù)間斷性的上腹痛、腹脹、噯氣、惡心等，并排除可能引起上述癥狀的其他疾病，臨床按羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)分為2類，即餐后不適綜合征（PDS）與上腹疼痛綜合征（EPS）[1]。FD 的臨床發(fā)病率高，但臨床治療效果并不理想，很多患者反復(fù)發(fā)作，對其生活和工作造成嚴(yán)重影響。FD發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，有研究認(rèn)為可能是與患者的胃腸動力障礙、內(nèi)臟的高敏性、幽門螺旋桿菌感染及患者的社會心理壓力過大等各方面的因素相關(guān)。近年來的研究表明，雖然有一些FD患者在實(shí)驗(yàn)室檢測中并沒有發(fā)現(xiàn)胃黏膜出現(xiàn)顯著的異常，但在檢測中，出現(xiàn)機(jī)體組織的炎癥狀況，患者的胃黏膜可能存在潛在的免疫性低下及輕度的胃黏膜炎癥狀態(tài)[2]。

肥大細(xì)胞（MC）是機(jī)體內(nèi)極為重要的免疫細(xì)胞，該細(xì)胞主要是來自于骨髓CD34+細(xì)胞，機(jī)體的細(xì)胞外周血免疫細(xì)胞成熟后，分離出的免疫細(xì)胞粒子，該細(xì)胞粒內(nèi)具有多種生物活性物質(zhì)，如生物胺、血小板活化因子、前列腺素、白三烯等，MC可以通過散發(fā)細(xì)胞內(nèi)的活性因子參與了機(jī)體的過敏反應(yīng)、慢性炎癥、組織損傷修復(fù)、免疫、腫瘤性疾病等多種生理病理過程。MC在機(jī)體的胃腸道內(nèi)數(shù)量密集，同時有效調(diào)節(jié)胃腸神經(jīng)，MC內(nèi)的活性因子能參與調(diào)節(jié)機(jī)體的胃腸運(yùn)動與內(nèi)臟感官。更多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，MC對于FD的疾病治療起關(guān)鍵性的作用[3]，本文就此相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 MC與胃黏膜炎癥

臨床觀察FD患者機(jī)體的胃十二指腸黏膜存在多種免疫型細(xì)胞，如T細(xì)胞、MC、巨噬型細(xì)胞等的密集，這主要是與患者的黏膜屏障功能受傷有關(guān)，臨床提示機(jī)體胃十二指腸黏膜的輕微炎癥就是導(dǎo)致FD疾病的前提之一。VANHEEL等[4]觀察FD患者的十二指腸黏膜活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，十二指腸黏膜受損的患者M(jìn)C明顯高于健康人。WALKER等[5]觀察FD患者的十二指腸黏膜活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，十二指腸球部與十二指腸表面黏膜的免疫細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)顯著的增加，表明FD患者在臨床上可能出現(xiàn)炎癥與超敏現(xiàn)象。FD患者的胃十二指腸黏膜具有炎癥，他們的血清炎性細(xì)胞數(shù)量也高于健康人。在患者出現(xiàn)炎癥時，MC釋放出大量免疫因子參與到炎癥的免疫反應(yīng)。臨床表明，F(xiàn)D患者的胃黏膜MC數(shù)量顯著高于對照組，且伴有幽門螺旋桿菌感染與胃黏膜癥狀等[6]。對于幽門螺旋桿菌檢查顯示陽性的患者，胃黏膜MC數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于幽門螺旋桿菌陰性的群體，對于幽門螺旋桿菌感染與MC數(shù)量增多具有一定的相關(guān)性。MC在某種程度上加快了幽門螺旋桿菌的發(fā)病過程，同時幽門螺旋桿菌也會刺激胃黏膜導(dǎo)致MC數(shù)量增多，幽門螺旋桿菌越多MC也越多[7]，幽門螺旋桿菌一旦感染就會使得胃黏膜上皮細(xì)胞的Toll樣受體受到影響，致使腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細(xì)胞介素（IL）等免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生[8]，因?yàn)闄C(jī)體的免疫細(xì)胞表達(dá)可使胃黏膜內(nèi)的MC釋放多種活性介質(zhì)，如一氧化氮、5?羥色胺（5?HT）、血管活性腸肽等，對機(jī)體的腸胃運(yùn)動與內(nèi)臟感官造成較大的影響，從而引起機(jī)體的腸胃不適癥狀[9]。

患者因感染而導(dǎo)致的FD是FD的特殊亞型，即感染后 FD（PI?FD）。PORTER 等[10]對 2004—2011 年美國諾瓦克病毒感染事件進(jìn)行了回顧性的深入探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，因感染而導(dǎo)致消化不良的患者數(shù)量高出未感染患消化不良患者數(shù)量的1.5倍。在挪威賈第蟲病水源性疾病出現(xiàn)后，其中有10.7%的感染者開始伴有FD[11]。綜上所述，因細(xì)胞、病毒、寄生蟲等病原體而導(dǎo)致的機(jī)體感染會大大增加PI?FD的發(fā)病率。臨床觀察表明，PI?FD患者的胃竇黏膜MC數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人[12]，有效激活的MC釋放類胰蛋白酶、組胺和前列腺素等介質(zhì)，與其他FD患者比較，PI?FD患者胃部的炎癥更突出，患者的MC數(shù)量上升明顯，伴感染性炎癥患者的MC開始活化釋放了大量的活性免疫因子導(dǎo)致了PI?FD癥狀的形成[13]。除此之外，F(xiàn)D患者十二指腸黏膜內(nèi)的MC數(shù)量與脫粒MC數(shù)量驟增，也進(jìn)一步說明了十二指腸的MC促使FD患者發(fā)病。

臨床研究表明，MC在機(jī)體出現(xiàn)炎癥的過程中，同時也可能對機(jī)體形成了一定的保護(hù)，如臨床中的鼠化膿性腹膜炎和胃食管反流[14]的臨床觀察中，MC分泌出的免疫細(xì)胞能快速聚集到機(jī)體的感染部位，以有效地預(yù)防機(jī)體的炎癥加重。有臨床研究表明，MC的代謝產(chǎn)物——類糜蛋白酶及轉(zhuǎn)化生長因子能有效地修復(fù)機(jī)體組織的創(chuàng)傷、促進(jìn)機(jī)體組織的再生[15]。機(jī)體在膜透析組織重構(gòu)的過程中，MC能有效地加速機(jī)體間皮損傷的愈合、新血管的生成、腸系膜的纖維化等[16]。

2 MC與食物過敏

在臨床治療中，常常發(fā)現(xiàn)患者在食用某些特定的食物后會出現(xiàn)FD癥狀，當(dāng)機(jī)體暴露于食物過敏源后，可以產(chǎn)生反應(yīng)性抗體IgE，MC表面具有和IgE抗體Fc段具有高親和力受體FcRI表達(dá)。因此，IgE抗體和MC的受體結(jié)合后會對特異性的抗原進(jìn)行有效的識別，對于出現(xiàn)免疫反應(yīng)引起的MC分泌免疫細(xì)胞，即活化脫顆粒，就會使患者出現(xiàn)一系列的臨床癥狀，這種反應(yīng)已在實(shí)驗(yàn)室中得到了確切的證實(shí)[17]。

有研究發(fā)現(xiàn)，食物過敏源特異性IgG參與了FD的發(fā)病過程，PDS患者牛肉、蟹、蝦、小麥、大豆、雞肉的IgG陽性率均明顯高于健康對照組，EPS患者牛肉、蟹的IgG陽性率也明顯高于健康對照組。機(jī)體未完全消化的蛋白質(zhì)可以多肽或者其他大分子形式通過腸道進(jìn)入淋巴液或者血液，成為可被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別的抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性IgG[18]。食物過敏原特異性抗體IgG對機(jī)體的胃腸影響，很有可能就是其激活機(jī)體十二指腸的MC導(dǎo)致的，F(xiàn)D患者腸黏膜通透性增加，食物抗原成分透過腸黏膜屏障進(jìn)入黏膜固有層，過量的食物抗原被呈遞給黏膜免疫系統(tǒng)，激活固有層輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞，導(dǎo)致MC浸潤[19]，升高的IgG和細(xì)胞因子引起腸道炎性反應(yīng)，腸道神經(jīng)、免疫?內(nèi)分泌系統(tǒng)失控，導(dǎo)致功能紊亂，從而發(fā)生腹痛、腹部不適、腹脹及腹瀉等癥狀[20]。

許多研究表明，機(jī)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道的神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系十分密切，腸道的內(nèi)分泌細(xì)胞與機(jī)體的免疫細(xì)胞二者的關(guān)系也十分密切。正因如此，所以機(jī)體通過神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，能夠有效地調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)部的肽與其他各介質(zhì)間的平衡，機(jī)體在神經(jīng)分泌、內(nèi)分泌、自分泌等構(gòu)成協(xié)調(diào)有序的神經(jīng)系統(tǒng)，能夠形成有效的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)，在腸胃對食物過敏反應(yīng)中起著重要作用[21]。

3 MC與胃腸動力

研究表明，F(xiàn)D的發(fā)生與胃腸動力障礙有關(guān)，SAR?NELLI等[22]在對FD患者進(jìn)行胃排空實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)有23%～35%的FD患者存在胃排空延遲，而且促動力藥治療有效，這些均提示FD患者存在胃動力障礙。在功能性胃腸病中，中樞神經(jīng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)中的多種神經(jīng)遞質(zhì)對胃腸道動力有重要的調(diào)節(jié)作用。近年來腦腸肽的發(fā)現(xiàn)成為研究的亮點(diǎn)，很多的腸胃激素都被有效地存儲在腦組織里，醫(yī)學(xué)界原先認(rèn)為僅存在于腦組織中的肽也在機(jī)體的腸胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)，而一氧化氮與血管活性腸肽都是腦腸肽的抑制劑，對于機(jī)體患疾病的情況下，胃肌內(nèi)的一氧化氮及血管內(nèi)活性腸升調(diào)，都會減緩胃竇收縮、延遲胃排空的時間，反之，5?HT和P物質(zhì)則對腸胃腦腸肽起到活化作用。因此，腸胃神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)失去平衡就會使得患者出現(xiàn)功能性的消化不良。

FD患者對于胃排空后能減輕機(jī)體MC的驟增，MC在活動中會釋放出多種免疫細(xì)胞與活性物質(zhì)，如5?HT、一氧化氮、血管活性腸多肽、白三烯等均對機(jī)體的胃腸活動起到一定的影響。其中，5?HT受體拮抗劑能使過敏源介導(dǎo)的動力發(fā)生改變，MC的穩(wěn)定劑可以促進(jìn)抗原誘導(dǎo)動力的變化，上述變化都能導(dǎo)致抗原激活MC釋放的5?HT介導(dǎo)動力改變。

MC釋放這些生物活性物質(zhì)會導(dǎo)致胃腸道的腎上腺素受體的數(shù)量出現(xiàn)變化，一旦機(jī)體的α受體變多，機(jī)體的β受體就會減少，也是機(jī)體的平滑肌松弛及胃消化變緩的主要原因。SüTó等[23]在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子可顯著抑制胃排空過程。EMCH等[24]發(fā)現(xiàn)TNF?α能夠在迷走神經(jīng)反射而導(dǎo)致患者的胃輕癱，長期以來的高濃度IL?1β作用于神經(jīng)元而使得機(jī)體的胃腸蠕動。人體長時間處于強(qiáng)壓力及焦慮的心理狀態(tài)下，就會出現(xiàn)一系列的情緒障礙，機(jī)體的抑郁心理作用于下丘腦的垂體，能有效促進(jìn)腎上腺激素的分泌，此時與腸胃表面分泌的MC分泌的促腎上腺素結(jié)合，就會進(jìn)一步地活化MC，而機(jī)體分泌出的5?HT、白三烯等細(xì)胞因子對機(jī)體的胃平滑肌形成一定的阻礙，使得胃排空的時間變慢，形成機(jī)體臨床中出現(xiàn)的消化不良[25]。

胃動素（MTL）是一種新發(fā)現(xiàn)的胃腸激素，對于機(jī)體的胃腸道移動收縮起到一定的作用，能加速機(jī)體的胃腸消化，促進(jìn)胃腸的排空。有研究結(jié)果顯示，PDS組存在MTL缺乏[26]，血漿MTL水平降低，胃排空時間延長，從而導(dǎo)致早飽感或者餐后飽脹不適，F(xiàn)D組胃黏膜MC計(jì)數(shù)顯著增多，進(jìn)食后FD組血漿MTL水平低于對照組，可能與FD胃動力障礙有關(guān)，由此推斷MC和MTL在FD的發(fā)病中可能起協(xié)同作用。

4 MC與胃腸高敏感

MC屬于機(jī)體的神經(jīng)免疫細(xì)胞，主要聚集于機(jī)體的胃腸黏膜的近肌層，通過電子顯微鏡觀察MC，可以看到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的MC密集度較高，MC表面的細(xì)長微絨毛與神經(jīng)突起接觸十分密切。UNDEM等[27]發(fā)現(xiàn)部分大鼠的空腸MC是和肽能P物質(zhì)及降鈣素基因相關(guān)肽的神經(jīng)纖維并列的，在人體內(nèi)胃腸道黏膜也有MC與神經(jīng)纖維并列。在電子顯微鏡下，MC與鄰近的神經(jīng)纖維大都是無髓的神經(jīng)纖維，而這種纖維能有效地傳導(dǎo)機(jī)體內(nèi)部器官的慢性疼痛。MC與胃腸神經(jīng)系統(tǒng)的這種解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系提示MC與神經(jīng)系統(tǒng)之間是有關(guān)聯(lián)的。王利華等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，腸易激綜合征的患者與對照組患者的腸黏膜內(nèi)絕大部分MC都與神經(jīng)細(xì)胞緊緊相連，而腸易激綜合征組患者腸道內(nèi)的MC數(shù)量增加較多，且周邊的神經(jīng)肽表達(dá)增強(qiáng)，P物質(zhì)可促進(jìn)MC脫顆粒；MC釋放各種介質(zhì)作用于胃腸神經(jīng)系統(tǒng)5?HT受體引起內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽釋放，內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽激活乙酰膽堿的神經(jīng)元分泌，從而調(diào)節(jié)胃動力；而5?HT是通過直接作用于內(nèi)臟的傳入纖維來控制機(jī)體的感受。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者胃腸機(jī)械感覺閾值下降，大約有54%的FD患者胃感受閾值明顯弱于健康人，研究顯示，確實(shí)有少部分FD患者存有胃過敏現(xiàn)象[29]。FD患者胃敏感性增高，一些在對照組人群中不引起癥狀的生理刺激，在FD中可引起腹痛、腹脹、早飽等癥狀。COELHO等[30]也發(fā)現(xiàn)，MC脫顆粒與胃感覺閾值有關(guān)，MC脫顆粒越多，胃感覺閾值越低，MC的脫粒能使得大鼠的感覺變遲鈍，這可能是因?yàn)镸C所分泌出的介質(zhì)主要作用于初級傳入神經(jīng)末梢。此外，對于MC的分泌胺、前列腺素、腦腸肽等均對機(jī)體具有一定的致痛性。肥大細(xì)胞釋放神經(jīng)因子，如神經(jīng)生長因子、血小板活化因子、IL?1等可調(diào)節(jié)外周傷害性感覺纖維的敏感性。感覺纖維致敏后在外周釋放介質(zhì)反作用于肥大細(xì)胞，形成正反饋調(diào)節(jié)，這樣感覺纖維的興奮性就可以持續(xù)存在。這些介質(zhì)都可能使肥大細(xì)胞在胃感覺過敏中發(fā)揮作用。

5 MC與精神心理因素

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D與精神心理因素密切相關(guān)。臨床調(diào)查表明，約有54%的FD患者都具有較大的心理壓力，都存有一定的焦慮與抑郁心理，這些患者的消化功能與其他器官的疾病都明顯高于健康人群[31]。研究結(jié)果表明，在FD患者的十二指腸壺腹部和降段黏膜，機(jī)體的MC總數(shù)及脫顆粒有MC數(shù)量開始出現(xiàn)明顯增加，F(xiàn)D患者的抑郁指數(shù)與機(jī)體的MC數(shù)量比率具有正相關(guān)性?；颊叩木o張心態(tài)更容易使機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)功能的混亂，抑郁心情使機(jī)體形成抑制迷走神經(jīng)的反應(yīng)，從而使患者的胃腸消化功能減弱[32]，機(jī)體的抑郁狀態(tài)還能進(jìn)一步增強(qiáng)患者對疾病的感知，使得患者對內(nèi)臟的疾病更加敏感[33]，臨床顯示機(jī)體的心理對機(jī)體的感覺功能具有一定的影響作用。

腦腸軸是以神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)為連接，對接人體的情感與胃腸道的神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)分泌控制網(wǎng)絡(luò)的[34]。機(jī)體的腦神經(jīng)與胃腸道能夠在機(jī)體內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)對機(jī)體進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，一方面能把機(jī)體的心理與高級神經(jīng)中樞相連，影響機(jī)體的內(nèi)臟感覺與內(nèi)分泌系統(tǒng)的運(yùn)行；另一方面，又能反作用于機(jī)體的中樞系統(tǒng)，影響機(jī)體的情感、行為、痛感等。機(jī)體胃腸道內(nèi)的MC實(shí)際上是腦腸軸的終端反應(yīng)器，在腦腸軸被激活后，MC就繼而釋放大量的神經(jīng)遞質(zhì)與炎性細(xì)胞因子，影響機(jī)體的消化功能。臨床觀察顯示，機(jī)體的抑郁與焦慮均與MC具有一定的相關(guān)性，這主要是因?yàn)槎邔儆诓涣夹睦淼拇碳?，因而引起MC活化趨勢也是一致的。但是MC中的何種介質(zhì)導(dǎo)致了這一結(jié)果的形成及神經(jīng)調(diào)節(jié)的具體通路還需要進(jìn)一步研究。人們已經(jīng)開始發(fā)現(xiàn)FD患者的神經(jīng)纖維及活化的MC是緊緊相連的[35]，而機(jī)體是否是由不良情緒而傳導(dǎo)至神經(jīng)纖維，最終將信號傳至MC而形成脫顆粒形成的FD癥狀，這些假設(shè)都能有效地解釋FD與不良心理的聯(lián)系[36]，但仍然需要更多的臨床實(shí)踐來驗(yàn)證。

6 小 結(jié)

隨著對FD的深入觀察，研究人員發(fā)現(xiàn)，MC在FD患者機(jī)體內(nèi)的腸黏膜中數(shù)量出現(xiàn)較為顯著的異?，F(xiàn)狀，這給FD疾病的發(fā)病帶來了新的研究方向。然而MC中含有的生物介質(zhì)種類眾多，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)也不盡相同，MC在FD疾病的具體的生理機(jī)制及臨床意義還需要大量的臨床研究來進(jìn)行證實(shí)。

[1] TACK J，TALLEY NJ.Functional dyspepsia?symptoms，definitions and validity of the Rome III criteria[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10（3）：134?141.

[2] EL?SERAG HB，TALLEY NJ.Systemic review：the prevalence and clin?ical course of functional dyspepsia[J].Aliment Pharmacol Ther，2004，19（6）：643?654.

[3] DA SILVA EZ，JAMUR MC，OLIVER C.Mast cell function：a new vi?sion of an old cell[J].J Histochem Cytochem，2014，62（10）：698?738.

[4]VANHEEL H，VICARIO M，VANUYTSEL T，et al.Impaired duodenal mucosal integrity and low?grade inflammation in functional dyspepsia[J].Gut，2015，64（2）：357?358.

[5]WALKER MM，SALEHIAN SS，MURRAY CE，et al.Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy?an association with allergy and functional dyspepsia[J].Aliment Pharmacol Ther，2010，31（11）：1229?1236.

[6] 朱良如，李啟祥，侯曉華.功能性消化不良患者胃粘膜肥大細(xì)胞的增加[J]. 胃腸病學(xué)，2002，7（1）：27?29.

[7]LAGUNES?SERVIN H，TORRES J，MALDONADO?BERNAL C，et al.Toll?like receptors and cytokines are upregulated during Helicobacter pylori infection in children[J].Heli，2013，18（6）：423?432.

[8]RAHIMI HR，RASOULI M，JAMSHIDZADEH A，et al.New immuno?logical investigations on helicobacter pylori?induced gastric ulcer in pa?tients[J].Microbiol Immunol，2013，57（6）：455?462.

[9]ROMERO?ADRIAN TB，LEAL?MONTIEL J，MONSALVE?CASTILLO F，et al.Helicobacter pylori：bacterial factors and the role of cytokines in the immune response[J].Curr Microbiol，2010，60（2）：143?155.

[10]PORTER CK，F(xiàn)AIX DJ，SHIAU D，et al.Post infectious gastrointestinal disorders following norovirus outbreaks[J].Clin Infect Dis，2012，55（7）：915?922.

[11]PORTER CK，GORMLEY R，TRIBBLE DR，et al.The incidence and gastrointestinal infectious risk of functional gastrointestinal disorders in ahealthyUSadultpopulation[J].AmJGastroenterol，2011，106（1）：130?138.

[12]FUTAGAMI S，SHINDO T，KAWAGOE T，et al.Migration of eosino?phils and CCR2?/CD68?double positive cells into the duodenal mucosa of patients with postinfectious dyspepsia[J].Am J Gastroenterol，2010，105（8）：1835?1842.

[13]LI X，CHEN H，LU H，et al.The study on the role of inflammatory cells and mediators in post?infectious functional dyspepsia[J].Scand J Gastro?enterol，2010，45（5）：573?581.

[14]CHANG L，WONG T，OHBAYASHI M，et al.Increased mast cell num?bers in the conjunctiva of glaucoma patients：a possible indicator of pre?operative glaucoma surgery inflammation[J].Eye（Lond），2009，23（9）：1859?1865.

[15]SHIOTA N，NISHIKORI Y，KAKIZOE E，et al.Pathophysiological role of skin mast cells in wound healing after scald injury：study with mast cell?deficient W/W（V）mice[J].Int Arch Allergy Immunol，2010，151（1）：80?88.

[16]ZAREIE M，F(xiàn)ABBRINI P，HEKKING LH，et al.Novel role for mast cells in omental tissue remodeling and cell recruitment in experimental peritoneal dialysis[J].J Am Soc Nephrol，2006，17（12）：3447?3457.

[17]ADDOLORATO G，GASBARRINI G，MARSIGLI L，et al.Irritable bowel syndrome and food allergy：an association via anxiety?depression?[J].Gastroenterology，1996，111（3）：833?834.

[18]梁美嫦，彭?xiàng)?兒童食物過敏與消化系統(tǒng)疾病的相關(guān)性[J].臨床合理用藥雜志，2013，6（12A）：100?101.

[19]黃民松，雷志英.食物過敏和十二指腸肥大細(xì)胞在功能性消化不良發(fā)病中的相關(guān)性[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（1）：99?100.

[20]奚慶華，曾威，吳至久.腸黏膜肥大細(xì)胞與腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制作用的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2017，33（11）：1656?1658.

[21]CHURCH MK，CLOUGH GF.Human skin mast cells：in vitro and invi?vo studies[J].Ann Allergy Asthma Immunol，1999，83（5）：471?475.

[22]SARNALLI G，CAENEPEEL P，GEYPENS B，et al.Symptoms associated with impaired gastric emptying of solids and liquids in functional dys?pepsia[J].Am Gastroenterol，2003，98（4）：783?788.

[23]SüTó G，KIRáLY A，TACHé Y.Interleukin 1 beta inhibits gastric emptying in rats：mediation through prostaglandin and corticotropin?re?leasing factor[J].Gastroent，1994，106（6）：1568?1575.

[24]EMCH GS，HERMANN GE，ROGERS RC.TNF?alpha activates solitary nucleus neurons responsive to gastric distension[J].AM J Physiol Gas?trl，2000，279（3）：582?586.

[25]YUAN HP，LI Z，ZHANG Y，et al.Anxiety and depression are associat?ed with increased counts and degranulation of duodenal mast cells in functional dyspepsia[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（5）：8010?8014.

[26]陳海山，龔錦容.功能性消化不良與胃黏膜肥大細(xì)胞、血漿胃動素的關(guān)系[J].胃腸病學(xué)，2015，20（9）：533?537.

[27]UNDEM BJ，TAYLOR?CLARK T.Mechanisms underlying the neuronal?based symptoms of allergy[J].J Allergy Clin Immunol，2014，133（6）：1521?1534.

[28]王利華，方秀才，潘國宗.腸易激綜合征患者腸黏膜肥大細(xì)胞與神經(jīng)纖維的關(guān)聯(lián)[J].中華消化雜志，2003，23（6）：332?335.

[29]SALET GA，SAMSOM M，ROELOFS JM，et al.Responses to gastric dis?tension in functional dyspepsia[J].Gut，1998，42（6）：823?829.

[30]COELHO AM，F(xiàn)IORAMONTI J，BUENO L.Mast cell degranulation in?duces delayed rectal allodynia in rats：role of histamine and 5?HT[J].Dig Dis Sci，1998，43（4）：727?737.

[31]雒芳，劉純倫.功能性消化不良發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2014，30（11）：1662?1664.

[32]WALKER MM，TALLEY NJ，PRABHAKAR M，et al.Duodenal mastocy tosis，eosinophilia and intraepithelial lymphocytosis as possible disease markers in the irritable bowel syndrome and functional dyspepsia[J].Ali?ment Pharmacol Ther，2009，29（7）：765?773.

[33]WALKER MM，SALEHIAN SS，MURRAY CE，et al.Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy?an association with allergy and functional dyspepsia[J].Aliment Pharmacol Ther，2010，31（11）：1229?1236.

[34]康安，鄭嘯，文紅梅，等.炎癥信號在腦?腸軸中的傳遞及藥物干預(yù)機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（12）：1407?1412.

[35]BENNETT EJ，EVANS P，SCOTT AM，et al.Psychologicaland sex fea?tures of delayed gut transit in functional gastrointestinal disorders[J].Gut，2000，46（1）：83?87.

[36]BARBARA G，CREMON C，DE GIORGIO R，et al.Mechanisms under?lying visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome[J].Curr Gas?troenterol Rep，2011，13（4）：308?315.