1例艾滋病合并新型隱球菌性腦膜炎患者抗真菌治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張 磊，曹明雪，張彩平，趙慶國

1空軍參謀部 門診部，北京 100843；2解放軍第302醫(yī)院 藥學(xué)部，北京 100039；3榆林中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科，陜西榆林 719000

隱球菌性腦膜炎是由隱球酵母屬包囊酵母菌引起的機(jī)會性真菌感染，是真菌性腦膜炎最常見的原因，在艾滋病患者中尤為常見。每年新感染病例高達(dá)100萬，全世界每年有181 100人因此病死亡，這使得隱球菌性腦膜炎成為全球嚴(yán)重傳染病[1]。本文報告1例艾滋病合并隱球菌性腦膜炎患者，在抗真菌治療過程中，藥師協(xié)助臨床醫(yī)師提供合理安全的用藥建議，提高治療效果的案例。

1 病例資料 患者男，44歲，因“發(fā)熱2周”于2017年8月20日入解放軍第302醫(yī)院。既往“美尼爾綜合征10年，肛周膿腫1個月”?；颊?周前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，伴有畏寒、寒戰(zhàn)，惡心、嘔吐，頭部脹痛。8月11日患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予輸液治療(具體不詳)，效果不佳。8月14日于北京宣武醫(yī)院就診，考慮病毒性腦膜炎，給予阿昔洛韋、甘露醇、醒腦靜治療后，惡心、嘔吐減輕。8月15日患者化驗結(jié)果回報：HIV抗體陽性。近1 d患者自覺頭部發(fā)脹明顯，為進(jìn)一步診治，急診以“HIV抗體陽性”收入院。入院查體：體溫38℃，脈搏84/min，呼吸18次/min，血壓116/73 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，頸部僵硬感，余正常。頭顱CT顯示腦實(shí)質(zhì)未見明確病變。

入院后在局麻下行腰椎穿刺術(shù)，化驗結(jié)果回報：腦脊液壓力＞330 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)。腦脊液常規(guī)：顏色無色、透明度清，細(xì)胞212×106/L，白細(xì)胞12×106/L，潘迪士試驗陽性。腦脊液生化：腦脊液蛋白249.4 mg/L，腦脊液糖1.79 mmol/L，氯109.6 mmol/L，CD8+T淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)544/μl，CD4+T淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)15/μl，G實(shí)驗47.3 pg/ml。血培養(yǎng)結(jié)果為新型隱球菌，對兩性霉素B、沃爾康唑、伊曲康唑、氟康唑敏感。艾滋病病毒載量2.1×104copies/ml。診斷為隱球菌性腦膜炎，獲得性免疫缺陷綜合征。給予兩性霉素B 6 mg/d逐漸增加至45 mg/d，聯(lián)合氟胞嘧啶1.5 g/6 h進(jìn)行抗真菌誘導(dǎo)治療，甘露醇250 ml/8 h脫水降低顱內(nèi)壓，復(fù)方磺胺甲惡唑片0.96/d預(yù)防PCP感染。誘導(dǎo)治療2周后患者腦脊液培養(yǎng)仍為陽性。臨床藥師建議延長誘導(dǎo)治療時間。臨床醫(yī)生采納藥師建議繼續(xù)使用目前治療方案。

治療4周后(2017年9月18日)腦脊液涂片仍可見隱球菌，患者無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等不適，繼續(xù)維持原方案治療。誘導(dǎo)治療8周后(2017年10月18日)，腦脊液培養(yǎng)仍為陽性，患者出現(xiàn)腎功能損害，血肌酐最高上升到232μmol/L，停用兩性霉素B，改為氟康唑400 mg/d繼續(xù)鞏固治療，并行拉替拉韋片和洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合抗病毒治療。治療12周后(2017年11月13日)，患者腦脊液培養(yǎng)仍為陽性，一般情況可，無發(fā)熱、頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐等不適，顱內(nèi)壓正常，予患者出院后繼續(xù)氟康唑片0.3 g/12 h治療，2周后復(fù)查。2017年12月6日，腦脊液涂片未見隱球菌，腦脊液常規(guī)陰性。

2 討論 該例患者隱球菌性腦膜炎診斷明確，根據(jù)中國艾滋病診療指南第3版[2]和2018年中國隱球菌感染診治專家共識[3]推薦的抗真菌治療方案首選兩性霉素B[0.5 ～ 0.7 mg/(kg·d)]聯(lián)合氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]誘導(dǎo)治療2周，繼用氟康唑(600 ～ 800 mg/d)±氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]至少6周鞏固期治療，然后氟康唑200 mg/d維持治療。本例患者使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶抗感染治療，因兩性霉素B的不良反應(yīng)較多，說明書中推薦采用逐漸加量(每日5 mg)治療，加至45 mg/d誘導(dǎo)治療2周，給予氟胞嘧啶片1.5 g/6 h，均符合說明書及指南的推薦。

誘導(dǎo)期治療第8周，患者腦脊液培養(yǎng)結(jié)果仍為陽性，分析原因：1)病原菌對目前抗感染治療方案耐藥；2)腦脊液中病原菌濃度較高，無法殺滅病原菌；3)患者免疫功能低下。同時患者出現(xiàn)腎功能損害，藥師認(rèn)為腎功能損傷與兩性霉素B劑量相關(guān)，故建議停用兩性霉素B，改為氟康唑400 mg/d繼續(xù)鞏固治療(根據(jù)肌酐清除率氟康唑劑量減半)，并行拉替拉韋片和洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合抗病毒治療。鞏固治療6周后患者腦脊液轉(zhuǎn)陰。本例患者腦脊液轉(zhuǎn)陰經(jīng)歷誘導(dǎo)期8周和鞏固期6周，共14周的時間。因此，對于誘導(dǎo)期使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶抗感染治療，腦脊液持續(xù)陽性的患者，可適當(dāng)延長誘導(dǎo)期治療，并結(jié)合患者情況開展抗病毒治療。

兩性霉素B為多烯類具有殺菌作用的抗真菌藥物，在隱球菌性腦膜炎的誘導(dǎo)治療期需大量使用。在使用過程中極易出現(xiàn)不良反應(yīng)，且毒性隨使用劑量的增大而增加。有文獻(xiàn)報道，兩性霉素治療HIV相關(guān)性隱球菌性腦膜炎期間，急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是常見的并發(fā)癥，與高死亡率相關(guān)，尿液生物標(biāo)記物檢測可能反映早期亞臨床兩性霉素相關(guān)的AKI[5]。兩性霉素誘導(dǎo)腎毒性的機(jī)制尚未完全了解。有人提出腎小管損傷和腎血管收縮均起重要作用[6]。兩性霉素B插入到腎小管細(xì)胞膜中，從而產(chǎn)生濾過裂孔，使細(xì)胞膜通透性增加。除了該直接作用外，體外研究表明，兩性霉素B導(dǎo)致的腎小管毒性約有1/2可能是由脫氧膽酸鹽介導(dǎo)的，脫氧膽酸鹽是一種去垢劑，常作為兩性霉素B的增溶劑，可引起腎血管收縮，并且可使腎小球濾過率(GFR)降低50%以上[6-7]。故在治療期間盡量避免合用其他對腎有毒性的藥物，如磺胺類、氨基糖苷類以及萬古霉素等。一旦發(fā)生腎小管酸中毒，兩性霉素B的減量或停藥在短期內(nèi)難以迅速恢復(fù)[8]。兩性霉素B相關(guān)的腎毒性在停止治療后通常可逆，然而若再用藥可再出現(xiàn)腎功能障礙[9]。

隱球菌腦膜炎治療的一個重要組成部分是使用強(qiáng)效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物進(jìn)行免疫重建。然而，啟動抗病毒治療也可以導(dǎo)致并發(fā)癥，如免疫重建綜合征?？紤]本例患者腎功能不全，給予拉替拉韋片和洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合抗病毒治療，治療過程中醫(yī)師與藥師一起共同監(jiān)測：1)患者T淋巴細(xì)胞計數(shù)；2)觀察患者的體質(zhì)量、體溫、艾滋病相關(guān)癥狀及藥物中毒征象(如疲倦、胃腸道反應(yīng))。治療過程中患者未出現(xiàn)上述癥狀。

綜上，隱球菌性腦膜炎是一種全球性的侵襲性真菌病，有很高的發(fā)病率及死亡率。目前，根據(jù)艾滋病診療指南，隱球菌性腦膜炎的治療主要分為誘導(dǎo)、鞏固和維持3個階段。兩性霉素B和氟胞嘧啶是誘導(dǎo)治療的主要藥物，在本例患者治療過程中，臨床藥師主要監(jiān)護(hù)了兩性霉素B的用法用量和使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及抗艾滋病病毒治療藥物的有效性和安全性。文獻(xiàn)中對于無法耐受兩性霉素B的患者，給予氟康唑800 mg/d加氟胞嘧啶(每日100 mg/kg，分4次口服)[5]。本例患者在兩性霉素B不能耐受情況下，給予氟康唑400 mg/d鞏固治療，患者腦脊液轉(zhuǎn)陰。經(jīng)歷誘導(dǎo)期8周和鞏固期6周，共14周的時間。通過此次治療，臨床藥師參與到藥物治療中，協(xié)助醫(yī)生制訂藥物治療方案，達(dá)到了較好的治療效果。