肝硬化晚期并發(fā)癥之危險(xiǎn)因素與抗凝治療進(jìn)展

宋 歡綜述，陳偉慶審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

血液中的有形成分在活體循環(huán)系統(tǒng)中凝固成塊的過(guò)程稱為血栓形成，若血栓發(fā)生于門(mén)靜脈主干、脾靜脈、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈等血管內(nèi)即稱為門(mén)靜脈血栓（PVT）形成，其是肝硬化晚期主要并發(fā)癥之一。近期有研究表明，PVT形成在肝硬化患者中的患病率為0.6%～26.0%[1-2]，且隨著肝硬化失代償程度加重呈上升趨勢(shì)。由于血栓形成的速度及范圍不同，其臨床表現(xiàn)也多種多樣。急性血栓形成可無(wú)癥狀，但若腸系膜上靜脈發(fā)生血栓導(dǎo)致腸缺血時(shí)患者可出現(xiàn)劇烈腹痛、惡心、嘔吐、便血，甚至休克等。血栓存在3～5周后出現(xiàn)“門(mén)靜脈海綿樣改變”，若發(fā)展為慢性血栓，加重門(mén)靜脈高壓，可出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)、頑固性腹水、上消化道大出血、肝性腦病等。現(xiàn)主要圍繞肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素及抗凝治療新進(jìn)展綜述如下。

1 危險(xiǎn)或預(yù)測(cè)因素

PVT形成會(huì)加重門(mén)靜脈高壓癥狀，使肝功能惡化，加速肝硬化患者疾病進(jìn)程，而隨著門(mén)靜脈高壓的進(jìn)展，形成PVT的風(fēng)險(xiǎn)越大，從而形成惡性循環(huán)。因此，尋找肝硬化PVT形成的危險(xiǎn)因素有助于早發(fā)現(xiàn)、早治療PVT，減慢患者疾病進(jìn)程，提高患者生活質(zhì)量及生存率。

1.1 D-二聚體（D-D） 纖溶過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生多種降解產(chǎn)物，其中D-D作為纖溶過(guò)程的特異性標(biāo)志物之一，當(dāng)其血漿水平升高時(shí)說(shuō)明存在繼發(fā)性纖溶過(guò)程。D-D對(duì)深靜脈血栓形成及肺栓塞具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值和靈敏度已成為共識(shí)[3]，當(dāng)D-D水平低于0.20 mg/L時(shí)可排除靜脈血栓形成[4]。張莉等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示，D-D、Child-Pugh評(píng)分、門(mén)靜脈主干直徑、門(mén)靜脈流速均為PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中D-D的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。另一項(xiàng)研究表明，當(dāng)D-D水平高于0.24 mg/L時(shí)診斷肝硬化患者PVT形成具有接近100%的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。表明D-D可能是PVT形成的危險(xiǎn)因素，由于其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值較高，故推測(cè)若肝硬化患者D-D水平越低，發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)越小，但具體分界值尚有待于進(jìn)一步明確。

1.2 門(mén)靜脈直徑與流速 門(mén)靜脈主要由腸系膜上靜脈與脾靜脈在胰頸后方匯合而成，安靜狀態(tài)下門(mén)靜脈主干直徑為0.6～1.0 cm，深呼吸時(shí)小于1.6 cm，彩色多普勒超聲檢查其直徑大于或等于1.4 cm時(shí)需考慮門(mén)靜脈高壓。門(mén)靜脈高壓時(shí)門(mén)靜脈系統(tǒng)向肝內(nèi)血流受阻，血管內(nèi)徑變寬。朱為群等[7]研究發(fā)現(xiàn)，門(mén)靜脈內(nèi)徑與門(mén)靜脈壓力呈良好正相關(guān)，提示門(mén)靜脈內(nèi)徑是評(píng)估門(mén)靜脈高壓的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬后門(mén)靜脈血流緩慢、瘀滯、渦流形成，易形成血栓，PVT形成又加重了門(mén)靜脈高壓，從而增寬了門(mén)靜脈直徑，形成惡性循環(huán)。肝臟3/4血液由門(mén)靜脈系統(tǒng)提供，肝硬化時(shí)廣泛纖維組織增生及假小葉形成，正常肝臟結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致門(mén)靜脈入肝血流受阻，血流速度減慢，也容易形成血栓。正常門(mén)靜脈流速為 15.0～20.0 cm/s，ZOCCO 等[8]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)門(mén)靜脈流速小于15.0 cm/s時(shí)可預(yù)測(cè)PVT形成，其特異性為78.0%，靈敏度為85.7%，表明門(mén)靜脈血流速度減慢是PVT形成的重要危險(xiǎn)因素。門(mén)靜脈系統(tǒng)是一個(gè)沒(méi)有瓣膜的靜脈系統(tǒng)，隨著門(mén)靜脈高壓加重，血液流速呈減慢、瘀滯、雙向及逆向過(guò)程，且門(mén)靜脈系統(tǒng)與腔靜脈之間有較多交通支，側(cè)支循環(huán)的形成進(jìn)一步降低了門(mén)靜脈流速，MARUYAMA等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)門(mén)靜脈側(cè)支循環(huán)血流速度加快、血流量增加時(shí)肝硬化患者形成PVT的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，其臨界值分別為門(mén)靜脈最大側(cè)支循環(huán)血流量大于400 mL/min及血流速度大于10.0 cm/s。以上血流動(dòng)力學(xué)改變使門(mén)靜脈內(nèi)膜受損，膠原暴露，啟動(dòng)凝血機(jī)制，促進(jìn)血栓形成，門(mén)靜脈直徑越寬，門(mén)靜脈血流速度越慢，發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.3 蛋白S和蛋白C 蛋白S和蛋白C均是維生素K依賴性酶原，主要由肝臟合成，存在于血小板α-顆粒和血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，可協(xié)同活化蛋白C消除凝血因子Ⅹa對(duì)凝血因子Ⅴa、Ⅸa、Ⅶa的保護(hù)作用，達(dá)到抗凝功能。有研究表明，蛋白S減少會(huì)導(dǎo)致靜脈血栓形成，肝硬化時(shí)蛋白S明顯減少，因此，推測(cè)蛋白S減少與PVT形成有關(guān)。ZHANG等[6]研究表明，當(dāng)?shù)鞍譙水平大于25.73 mg/L時(shí)診斷PVT形成具有100%的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，但其特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值較低。肝臟也是合成凝血因子的主要臟器，肝功能損傷時(shí)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅺ合成減少，直接表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高，過(guò)去認(rèn)為，肝硬化患者血液呈低凝狀態(tài)，有自發(fā)性出血傾向。但近期研究表明，肝硬化患者不僅有上述凝血因子的減少，蛋白S和蛋白C等抗凝因子也顯著減少，凝血因子Ⅷ及血管性血友病因子反而增加，其凝血與抗凝血系統(tǒng)呈低水平的再平衡狀態(tài)，易被感染等各種因素打破，使血液呈高凝狀態(tài)，易形成血栓[10]?？傊鞍譙與蛋白C減少也可能是PVT形成的危險(xiǎn)因素，由于蛋白S的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值較高，故推測(cè)蛋白S水平升高患者血栓形成可能性低。但目前臨床未重視對(duì)蛋白S、蛋白C的檢查，有研究表明，通過(guò)比較凝血因子Ⅷ與蛋白C的比值大小可預(yù)測(cè)該患者血液是否呈高凝狀態(tài)，從而判斷其是否容易形成血栓[11]。

1.4 脾臟厚度 脾臟是人體的一個(gè)重要器官，有貯存血液、造血及免疫功能，正常脾臟厚度為3.0～4.0 cm。脾大是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者的一個(gè)主要表現(xiàn)，脾大時(shí)血小板通過(guò)其細(xì)胞間隙受阻，血小板滅活增加、數(shù)目減少，理論上講，血液應(yīng)呈低凝狀態(tài)，不易形成血栓。但有研究表明，肝硬化患者血小板計(jì)數(shù)為50×109～60×109L-1，凝血功能與健康者無(wú)明顯差異[12]。相反，脾大與門(mén)靜脈高壓相關(guān)，脾臟越厚，門(mén)靜脈高壓越嚴(yán)重，門(mén)靜脈、脾靜脈直徑越寬，血流速度越慢，越易形成血栓。近期有多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，脾臟厚度是PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-16]。

2 治 療

目前，對(duì)肝硬化PVT形成的治療尚沒(méi)有特別的指南或共識(shí)推薦，臨床常用的治療方法有抗凝、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)和溶栓等，其中抗凝治療常作為首選，抗凝失敗后可考慮給予經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)治療，溶栓治療較少見(jiàn)。下面主要闡述PVT的抗凝治療新進(jìn)展。

2.1 抗凝治療的適應(yīng)證 臨床上并不是所有PVT患者均適合給予抗凝治療，最近在門(mén)靜脈高壓相關(guān)共識(shí)中提出，肝硬化患者若門(mén)靜脈主干發(fā)生血栓或PVT有進(jìn)展時(shí)可考慮給予抗凝治療。另外有學(xué)者建議，對(duì)急性PVT形成、等待肝移植患者發(fā)生PVT形成、血栓發(fā)展至腸系膜上靜脈或同時(shí)合并其他促進(jìn)血栓形成的疾病時(shí)應(yīng)給予抗凝治療，但需排除血小板計(jì)數(shù)小于50×109L-1的患者[17-18]。胃鏡檢查是抗凝前的常規(guī)檢查，所有肝硬化PVT形成患者均應(yīng)進(jìn)行，若該患者既往有出血史或內(nèi)鏡檢查提示食管胃底靜脈重度曲張，則需給予預(yù)防性套扎或口服β受體阻滯劑。

2.2 抗凝治療的有效性及安全性 抗凝治療作為PVT的一線治療方案可使患者獲得良好的血管再通率，阻止血栓進(jìn)展，降低頑固性腹水、消化道大出血等發(fā)生率。低分子肝素和維生素K拮抗劑（華法林）均為臨床常用抗凝藥物，前者使用方法為皮下注射，根據(jù)低分子肝素的不同種類及患者體重使用標(biāo)準(zhǔn)治療劑量，無(wú)須監(jiān)測(cè)凝血象；后者主要為口服，一般起始劑量為1.0～3.0 mg/d，3～5 d監(jiān)測(cè) 1次 INR 值，維持 INR 為 2～3。SENZOLO等[19]對(duì)38例PVT患者使用低分子肝素抗凝，其門(mén)靜脈再通率為50.0%，只有1例發(fā)生了輕度消化道出血。AMITRANO等[20]對(duì)39例PVT患者使用依諾肝素抗凝后的完全再通率達(dá)75.0%，未出現(xiàn)嚴(yán)重出血情況。另有多項(xiàng)研究表明，無(wú)論急性或慢性PVT患者使用低分子肝素或華法林抗凝后60.0%以上可獲得血栓再通或阻止其進(jìn)展，且不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重出血，尤其不會(huì)增加食管靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，而發(fā)生出血的患者均使用的是華法林，可能提示低分子肝素較華法林更安全[21-25]。

2.3 抗凝開(kāi)始、持續(xù)時(shí)間 當(dāng)肝硬化患者發(fā)生PVT時(shí)是否立即開(kāi)始抗凝及抗凝的療程目前仍存在爭(zhēng)議。DELGADO等[23]認(rèn)為，確診PVT后14 d內(nèi)進(jìn)行抗凝是與再通率相關(guān)的唯一顯著因素。而SENZOLO等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，抗凝治療開(kāi)始于確診PVT后的6個(gè)月內(nèi)與完全或部分再通率有關(guān)，間隔時(shí)間超過(guò)10個(gè)月再開(kāi)始抗凝治療的患者無(wú)一例發(fā)生血栓再通。由此推測(cè)，肝硬化患者發(fā)生PVT后越早開(kāi)始抗凝治療越好，抗凝治療前需滿足“2.1”項(xiàng)的適應(yīng)證，排除禁忌證。關(guān)于抗凝治療的療程，大多數(shù)學(xué)者推薦持續(xù)至少6個(gè)月，合并腸系膜上靜脈血栓、等待肝移植的患者建議給予長(zhǎng)期抗凝治療[26]。

2.4 新型口服抗凝藥物（NOACs） NOACs主要包括Ⅹa因子和Ⅱa因子直接抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群等，其常用于非瓣膜性房顫、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者預(yù)防及治療深靜脈血栓形成。與傳統(tǒng)抗凝藥物（低分子肝素、華法林）比較，NOACs具有以下特點(diǎn)：（1）NOACs均為口服片劑，使用時(shí)攜帶方便，患者依從性較好；（2）NOACs起效時(shí)間快，不需與肝素進(jìn)行重疊，也不需根據(jù)INR調(diào)整劑量；（3）其抗凝效果受食物、藥物影響較小，其安全性及出血風(fēng)險(xiǎn)與傳統(tǒng)抗凝藥物無(wú)差異，但目前尚沒(méi)有針對(duì)NOACs的特異拮抗劑。國(guó)外已有3篇關(guān)于利伐沙班治療肝硬化PVT形成的個(gè)案報(bào)道[27-29]，3例患者均為急性PVT形成、Child-Pugh分級(jí)A級(jí)，其中口服利伐沙班20 mg/d獲得完全再通2例，給予10 mg/d也獲得了良好再通1例，且3例患者均未出現(xiàn)出血并發(fā)癥。DE GOTTARDI等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究對(duì)比了NOACs治療肝硬化與非肝硬化患者內(nèi)臟血栓形成的安全性及有效性，肝硬化患者Child-Pugh評(píng)分5～8分，使用了利伐沙班、達(dá)比加群、阿哌沙班3種NOACs，結(jié)果顯示，肝硬化內(nèi)臟血栓形成患者使用NOAC抗凝治療是安全、有效的。但由于利伐沙班主要經(jīng)肝臟代謝，其說(shuō)明書(shū)中提到肝功能Child-Pugh分級(jí)B級(jí)以上患者禁用利伐沙班，因此，新型口服抗凝藥用于肝硬化PVT形成患者仍需謹(jǐn)慎。

3 小結(jié)與展望

D-D、門(mén)靜脈直徑與流速、蛋白S與蛋白C、脾臟厚度均可用于預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)，D-D水平越高、門(mén)靜脈直徑越寬、門(mén)靜脈流速越慢、蛋白S與蛋白C水平越低、脾臟厚度越厚發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)越大。對(duì)PVT發(fā)生于門(mén)靜脈主干、腸系膜上靜脈或有進(jìn)展、急性血栓、等待肝移植、伴其他易栓塞疾病的肝硬化患者建議給予抗凝治療，抗凝前需排除相關(guān)禁忌證。使用華法林、低分子肝素、利伐沙班等進(jìn)行抗凝治療均是安全、有效的，利伐沙班禁用于Child-Pugh分級(jí)B級(jí)以上患者，確診PVT后越早開(kāi)始抗凝治療越好，療程至少6個(gè)月；合并腸系膜上靜脈血栓、等待肝移植患者建議給予長(zhǎng)期抗凝治療。

總之，對(duì)D-D、蛋白S和蛋白C預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生PVT風(fēng)險(xiǎn)的臨界值、抗凝過(guò)程中如何監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)及調(diào)整藥物劑量、血栓再通后抗凝持續(xù)時(shí)間、新型口服抗凝藥用于治療PVT等尚需進(jìn)一步研究。

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