慢性腎臟病患者高磷血癥研究進(jìn)展

姜安雅綜述，周祖蓮審校（重慶市黔江中心醫(yī)院腎內(nèi)科409000）

慢性腎臟病（CKD）在我國總患病率高達(dá)10.8%，而高磷血癥是CKD的特征之一。在CKD早期，機(jī)體便存在磷代謝紊亂，但由于殘存的腎單位代償性增加了磷濾過率及輕度升高的甲狀旁腺激素（PTH）和成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）抑制了近端腎小管對磷的重吸收，故基本上能使血磷維持在正常水平。但隨著腎功能進(jìn)行性減退，尤其是腎小球濾過率低于30 mL/（min·1.73 m2），即CKD 4期患者，殘存的小部分腎單位和升高的FGF23和PTH不能進(jìn)一步增加磷的排泄，血磷便逐漸上升。升高的血磷不斷刺激甲狀旁腺分泌PTH，而高PTH水平又反過來促使骨組織釋放大量的磷，加重高磷血癥，形成惡性循環(huán)。由于長期高磷刺激不僅可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）、CKD-礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD-MBD），還可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)鈣化、腎功能惡化等，降低了患者的生活質(zhì)量，增加了其病死率[1]，因此，早期發(fā)現(xiàn)高磷血癥并將其控制在達(dá)標(biāo)水平具有重要意義。

1 高磷血癥的危害

1.1 SHPT CKD早期SHPT就已出現(xiàn)，目前，高磷血癥引起SHPT的確切機(jī)制尚不清楚，可能為：（1）磷潴留抑制腎臟 1-α羥化酶的活性，血 1，25（OH）2D3水平降低，導(dǎo)致骨鈣釋放減少，血鈣水平降低，低血鈣刺激甲狀旁腺分泌PTH，而長期處于低血鈣，甲狀旁腺隨之增生發(fā)生SHPT。（2）高磷血癥直接誘導(dǎo)甲狀旁腺增生。有研究表明，在高血磷環(huán)境下，甲狀旁腺細(xì)胞中的環(huán)氧化酶2高表達(dá)，導(dǎo)致花生四烯酸增加，進(jìn)而激活下游前列腺素代謝通路，直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生，而阻斷此通路，能使甲狀旁腺增生停止，因此，具有明顯的治療作用。

1.2 腎性骨營養(yǎng)不良 現(xiàn)稱為CKD-MBD。CKD患者在早期就已發(fā)生MBD，其發(fā)生主要是由于鈣、磷及維生素D代謝障礙，SHPT、酸堿平衡紊亂等所致，表現(xiàn)為骨痛、骨骼畸形和病理性骨折等。CKD-MBD在病理生理學(xué)上可分為高轉(zhuǎn)化性腎性骨病、低轉(zhuǎn)化性骨病、混合性骨病3型。目前普遍認(rèn)為，CKD-MBD與SHPT的關(guān)系最為密切，增生的甲狀旁腺分泌大量PTH，使骨組織代謝呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，以致骨吸收大于骨形成，最終造成CKD-MBD。

1.3 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 高磷血癥最明顯的危害是引起異位組織鈣化，尤其是心血管系統(tǒng)，增加CKD患者心血管事件發(fā)生率和病死率。有研究表明，50%的CKD患者在進(jìn)入透析前即已出現(xiàn)血管鈣化，70%的透析患者發(fā)生左心室肥厚[2]。HE[3]則認(rèn)為，鈣、磷代謝異常是血管鈣化最重要的因素。血管鈣化是一個復(fù)雜、受多種因素調(diào)控、與骨礦化作用類似的主動調(diào)節(jié)過程，而鈣、磷代謝紊亂是觸發(fā)血管鈣化的主要因素。SEIFERT等[4]認(rèn)為，CKD-MBD是造成心血管疾病的部分原因，在CKD早期，MBD就已出現(xiàn)，血管逐漸僵硬，最終導(dǎo)致頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加和血管鈣化。

2 高磷血癥的防治

2.1 健康教育 CKD患者的高磷問題是近十幾年才引起人們注意的，故有關(guān)磷營養(yǎng)狀況評價和磷需要量的研究遠(yuǎn)少于鈣，而高磷血癥患者對高磷血癥的認(rèn)識更是幾乎為零，故對高磷血癥患者進(jìn)行反復(fù)定期的宣傳教育是必不可少的。

2.2 限制磷的攝入 減少飲食中磷的攝入是防治高磷血癥的重要措施，可從源頭降低血磷水平。URIBARRI等[5]認(rèn)為，血磷水平變化具有日周期性，早晨最低，午夜最高，且飲食中磷對血磷水平具有時間性影響，飲食中磷每增加500 mg，血磷水平增加0.03 mg/dL。最新研究表明，磷不僅來自于富含蛋白質(zhì)的食物，也來自于使用廣泛的含磷添加劑。GUTIéRREZ[6]認(rèn)為，含磷添加劑是世界上使用最為廣泛的營養(yǎng)鹽之一，其既可防止食品腐敗、又可提高口味的特性，使其在食品處理加工過程中使用得尤為普遍。目前，美國在日推薦攝食量中推薦成人每天攝磷700 mg，美國學(xué)者進(jìn)行的一項研究表明，成年男性（＞20歲）平均每天攝磷1 550 mg，成年女性（＞20歲）平均每天攝磷1 120 mg，人們很容易在平時的食物中就獲得超過日推薦攝食的含磷量。食品添加劑中的無機(jī)磷與動物蛋白、植物蛋白中的有機(jī)磷比較，更易被人體吸收，故含大量磷添加劑的食物，如可樂、罐頭、火腿、烘烤食物等，CKD患者應(yīng)絕對避免食用。

2.3 藥物的使用

2.3.1 α酮酸 過分限制磷攝入會導(dǎo)致蛋白質(zhì)攝入量減少，影響患者營養(yǎng)狀況及預(yù)后，有學(xué)者認(rèn)為，α酮酸聯(lián)合低蛋白飲食[0.8～1.0 g/（kg·d）]在一定程度上可解決這個難題[7]。α酮酸在體內(nèi)與血中游離氨（NH4+）結(jié)合，通過轉(zhuǎn)氨基或氨基化作用，生成相應(yīng)的必需氨基酸，合成優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，有助于尿素氮的再利用，改善氮平衡，抑制細(xì)胞內(nèi)磷的釋放。CHAUVEAU等[8]將40例給予血液透析的難治性高磷血癥患者隨機(jī)分為對照組（攝入正常量蛋白質(zhì)）和研究組（攝入低量蛋白質(zhì)及給予α酮酸治療），8周后對40例患者進(jìn)行了營養(yǎng)評估和鈣、磷測定，結(jié)果顯示，研究組患者清蛋白、總蛋白、簡易營養(yǎng)評價法評分均高于對照組，且研究組患者血磷水平和鈣磷乘積明顯下降，表明α酮酸聯(lián)合低蛋白飲食不僅能使患者保持更好的營養(yǎng)狀態(tài)，同時，也能顯著降低血磷水平和鈣磷乘積，改善患者的長期預(yù)后，降低病死率。

2.3.2 磷結(jié)合劑 磷結(jié)合劑在治療高磷血癥中具有重要作用，其能減少磷在腸道的吸收，從而降低血磷水平。WEINMAN等[9]指出，單純限制磷的攝入會提高核孔蛋白-Ⅱb的表達(dá)，導(dǎo)致腸道對磷吸收增加，破壞低磷飲食的降磷效果，但若將低磷飲食和磷結(jié)合劑結(jié)合起來則能達(dá)到顯著降低血磷水平的效果。目前，磷結(jié)合劑的種類繁多，在比較各種磷結(jié)合劑時不僅要考慮其降磷效果，還要考慮下列4個方面：（1）胃腸道吸收的活躍基團(tuán)到底對身體是有害的還是有利的；（2）磷結(jié)合劑在胃腸道結(jié)合磷的同時，是否還會結(jié)合其他有利或有害物質(zhì)；（3）患者對磷結(jié)合劑的依從性；（4）磷結(jié)合劑對FGF23的作用。

2.3.2.1 金屬磷結(jié)合劑 （1）含鋁、鎂的磷結(jié)合劑：含鋁的磷結(jié)合劑是第1代磷結(jié)合劑，曾被廣泛使用，由于其長期使用會致使鋁在機(jī)體中蓄積，導(dǎo)致中樞神經(jīng)和骨骼肌中毒、難治性小細(xì)胞性貧血、鋁骨病等，故其僅用于短期治療和其他治療方法無效的患者。許多研究證明，使用含鎂的磷結(jié)合劑是有利的，因為鎂能抗心律失常和抑制血管鈣化，具有保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用，可降低心血管疾病發(fā)病率。但值得注意的是，含鎂的磷結(jié)合劑可能會引起嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，如腹瀉[10]。（2）含鈣的磷結(jié)合劑：含鈣的磷結(jié)合劑價格便宜，降磷效果尚可，但患者若長期使用含鈣的磷結(jié)合劑則易導(dǎo)致鈣負(fù)荷增加，造成高鈣血癥，引起低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病及血管鈣化。目前，最常使用的含鈣的磷結(jié)合劑是碳酸鈣和醋酸鈣。WANG等[11]通過對625例患者進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn)，醋酸鈣降磷效果優(yōu)于碳酸鈣，醋酸鈣組患者高鈣血癥發(fā)生率為9.2%，碳酸鈣組患者高鈣血癥發(fā)生率為11.2%，發(fā)生這種微小差異的原因在于醋酸鈣不僅能溶于酸性環(huán)境，還能溶于堿性環(huán)境，又由于許多CKD患者缺乏胃酸，故醋酸鈣較碳酸鈣具有更強(qiáng)的磷酸鹽結(jié)合能力，減少對鈣的吸收。（3）含鑭的磷結(jié)合劑（碳酸鑭）：SHIGEMATSU等[12]給予碳酸鑭、鹽酸司維拉姆、碳酸鈣、枸櫞酸鐵、比沙洛姆5種磷結(jié)合劑治療終末期腎病高磷血癥患者，通過比較后發(fā)現(xiàn)，給予碳酸鑭治療的療效最好，其不僅能降低血磷水平，還能降低FGF23水平，降低心血管事件發(fā)生率。許多學(xué)者擔(dān)心長期使用碳酸鑭后鑭元素會在血液、骨和肝臟中沉積，損害身體，但已有實驗和臨床研究表明，即使長期使用含鑭的磷結(jié)合劑，鑭在血液、骨和肝臟中的沉積也非常少[13]。含鑭的磷結(jié)合劑與磷結(jié)合后形成不被消化道吸收的復(fù)合物，不影響維生素的吸收，具有無明顯不良反應(yīng)、依從性好等特性。（4）含鐵的磷結(jié)合劑：檸檬酸鐵（JTT-751）和水合氧化蔗糖鐵（PA21）是2種經(jīng)大量研究證實的安全、有效的含鐵的磷結(jié)合劑。NEGRI等[14]闡述了檸檬酸鐵和水合氧化蔗糖鐵的應(yīng)用范圍及含鐵的磷結(jié)合劑的總體優(yōu)勢，其推薦檸檬酸鐵用于需要補(bǔ)充鐵且血鋁水平不高的CKD高磷血癥患者，而水合氧化蔗糖鐵則適于不需要補(bǔ)充鐵的CKD高磷血癥患者，含鐵的磷結(jié)合劑的總體優(yōu)勢則表現(xiàn)在其療效較一般磷結(jié)合劑好，可與司維拉姆療效相媲美，但其用藥劑量更小，患者依從性更好。

2.3.2.2 非金屬磷結(jié)合劑 （1）司維拉姆：司維拉姆是一種高相對分子質(zhì)量的陽離子型水凝膠聚合物，不含金屬，與磷在腸道結(jié)合，限制腸道吸收磷。意大利學(xué)者進(jìn)行的一項研究表明，司維拉姆與碳酸鈣比較，具有多向性效應(yīng)，其不僅能顯著降低血磷水平，還能降低血漿膽固醇、低密度脂蛋白等，顯著延緩血管鈣化的發(fā)生，降低患者住院率，提高其生存率，延長患者的生命年限。MENG等[15]指出，司維拉姆的益處遠(yuǎn)不止這些，與其他磷結(jié)合劑比較，司維拉姆還能改善患者微炎狀態(tài)，顯著降低終段血甲狀旁腺素（iPTH）、FGF23等，對SHPT、CKD-MBD患者具有明顯的改善作用，同時，其也指出，司維拉姆的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高，且價格昂貴，尤其在中國，尚未被納入醫(yī)療保險報銷的藥品范圍內(nèi)，限制了其在人群中的使用。（2）比沙洛姆：比沙洛姆是胺磷酸鹽結(jié)合劑，通過降低胃腸道和血清無機(jī)磷水平，從而抑制磷酸鹽的吸收。日本學(xué)者將比沙洛姆和鹽酸司維拉姆進(jìn)行了較多的臨床比較，其大致結(jié)論是比沙洛姆與鹽酸司維拉姆比較，具有更好的降磷效果，引起的胃腸道不良反應(yīng)更少，并能改善酸中毒[16]。比沙洛姆不溶于水，不被機(jī)體吸收，具有較小的黏性和較高的流動性，且在胃腸道的膨脹度小，故其引起的胃腸道不良反應(yīng)較少[16]。但比沙洛姆與碳酸鑭比較，降低同等程度的血磷水平時前者用藥劑量是后者的3倍，且比沙洛姆呈劑量依賴性降磷[17]。我國對比沙洛姆的研究較少，其對國人身體的潛在風(fēng)險和益處尚不明確，尚有待于大樣本和長時間的隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步證實。（3）考來替蘭：考來替蘭為一種非吸收的陰離子交換樹脂，不含鈣鹽，通過胃腸道吸附磷和膽汁酸，然后全部經(jīng)由糞便排出體外，用于治療高磷血癥和高膽固醇血癥。意大利學(xué)者進(jìn)行的一項涉及887例透析患者的多中心、隨機(jī)、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，考來替蘭是一種安全、有效的降磷藥物，其長期療效與司維拉姆媲美，能顯著降低血清磷、鈣磷乘積、低密度脂蛋白和三酰甘油，且不改變血清鈣水平，明顯降低CKD患者心血管事件發(fā)生率[18]。考來替蘭的不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)，其大多數(shù)不良反應(yīng)均發(fā)生在用藥之初，而長期用藥后其發(fā)生率并未增加[19]。

2.3.3 煙酸和煙酰胺 煙酸又名尼克酸，是一種水溶性維生素，屬維生素B族，其在體內(nèi)可衍生為煙酰胺。已有研究證實，其可通過抑制腸道上皮細(xì)胞刷狀緣磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)子磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低胃腸道對磷的吸收，改善CKD患者高磷血癥。煙酸易引起皮膚發(fā)紅、瘙癢、頭痛等，可能與前列腺素釋放引起皮膚血管擴(kuò)張有關(guān)，而煙酰胺則很少引起上述不良反應(yīng)，具有較高的安全性和耐受性。煙酸和煙酰胺均具有成本效益高、用藥劑量少、依從性好等優(yōu)點，使其有望成為治療高磷血癥伴高脂血癥的有效藥物[20]。

2.3.4 Tenapanor Tenapanor是一種腸道鈉/質(zhì)子交換器亞型3的系統(tǒng)性抑制劑，2014年在美國費城舉辦的美國腎臟病學(xué)會周上有研究表明，Tenapanor可幫助CKD患者減少機(jī)體磷吸收。后來CIANCIARUSO等[21]通過對Tenapanor系統(tǒng)性研究后發(fā)現(xiàn)，其不僅能抑制腸道吸收磷，同時，還具有如下優(yōu)點：（1）減少鈉在腸道的吸收；（2）改善容量超負(fù)荷，如高血壓和蛋白尿；（3）降低透析間期體重增長幅度和透析間期低血壓發(fā)生率；（4）降低血肌酐和FGF23水平；（5）減少異位鈣化，保護(hù)心血管系統(tǒng)[22]。目前，涉及Tenapanor降磷效果、不良反應(yīng)等的研究尚不成熟，但Tenapanor至少為治療高磷血癥提供了一種新的機(jī)制。

2.3.5 其他 治療高磷血癥的藥物越來越多，如西那卡塞、殼聚糖、活性炭等。西那卡塞是一種鈣敏感受體激動劑，通過降低PTH的分泌，從而降低血磷水平。殼聚糖能結(jié)合唾液中的磷，可避免與胃腸道藥物相互作用，發(fā)生不良反應(yīng)?；钚蕴慷嘤米餮汗嗔鞯奈絼?，其口服形式能結(jié)合胃腸道中的磷，從而降低血磷水平。

2.4 充分有效的透析 血磷是中分子物質(zhì)，無論是血液透析還是腹膜透析均能被有效清除。由于透析后血磷水平降低，細(xì)胞內(nèi)貯存的磷釋放入血漿中，導(dǎo)致血磷水平再次升高，故選擇合適的透析頻數(shù)、透析時間、透析方式及透析膜的通透量等非常關(guān)鍵。透析患者每天推薦攝入900 mg磷（每周6 300 mg），但在實際生活中患者攝磷每天高達(dá)1 500 mg（每周10 500 mg），而透析至少每周可清除5 000 mg磷，實際上每周3次，每次4.0 h的常規(guī)血液透析，每次只能清除600～1 200 mg的磷，每周只能清除1 800～3 600 mg的磷，采用夜間模式透析每周能清除3 000～8 400 mg的磷，腹膜透析每周能清除2 100～2 520 mg的磷[23]。常規(guī)血液透析清除的磷有限，因此，有學(xué)者提出了增加透析次數(shù)的假設(shè)。PALMER等[24]對245例患者進(jìn)行了每周3次透析和每周6次透析的比較，結(jié)果顯示，每周6次透析患者與每周3次透析患者比較，平均血磷水平下降了0.46 mg/dL。目前，有許多學(xué)者贊成使用低鈣透析液，因為其具有減少鈣、磷代謝平衡紊亂的特性，但已有研究明確指出，低鈣透析會增加心臟驟停發(fā)生率[25]。一項隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，家庭血液透析（每次6.0～8.0 h、每周3次）與醫(yī)院血液透析（每次3.5～4.5 h、每周3次）比較，能減少24.0 h血壓波動，并能有效改善尿毒癥患者各項癥狀（包括降磷），但該研究也指出，家庭血液透析增加了感染發(fā)生率，干擾了患者的日?；顒覽26]。NISTOR等[27]認(rèn)為，透析患者前3年應(yīng)選擇腹膜透析，因為這樣既有利于維持磷穩(wěn)態(tài)平衡和減少瓣膜鈣化，又有利于延緩殘余腎功能惡化。越來越多的學(xué)者認(rèn)同血液透析濾過，因為其與血液透析比較，能更加有效地降低血磷水平，較低心血管疾病發(fā)生率。同時，還有許多學(xué)者采用血液透析聯(lián)合樹脂血液灌流器（HA130）治療尿毒癥，通過樹脂吸附作用可有效清除PTH，同時，糾正鈣、磷代謝紊亂，從而緩解皮膚瘙癢癥狀，提高患者體液免疫功能，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量[28]。這種通過彌散聯(lián)合吸附的組合治療模式，有利用優(yōu)勢互補(bǔ)，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢，值得在臨床推廣應(yīng)用?？傊鶕?jù)患者個體情況調(diào)整透析方案，能達(dá)到事半功倍的效果。

3 小 結(jié)

CKD患者的主要死因為心、腦血管事件，高磷血癥也是心、腦血管事件的獨立危險因素，故有效控制血磷是提高CKD患者生存率的重要措施。目前，治療CKD患者高磷血癥仍是一大難題，主要原因：（1）CKD患者，尤其是需血液凈化患者蛋白質(zhì)消耗過多，若此時仍嚴(yán)格限制磷攝入量，可能會導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良；（2）延長透析時間、改良透析方式等可增加磷的排除，但這些方法在實際應(yīng)用中存在諸多不便，難以實施；（3）昂貴的價格和未知的不良反應(yīng)使許多新型磷結(jié)合劑難以用于臨床；（4）晚期CKD患者一味追求降低血磷水平易加重其他并發(fā)癥（SHPT、腎性骨病等），高磷血癥的治療應(yīng)同時兼顧血鈣、PTH、1，25（OH）2D3、FGF23、克洛索基因等的控制。

有效控制CKD高磷血癥患者血磷水平的任務(wù)仍任重道遠(yuǎn)，應(yīng)以循證醫(yī)學(xué)導(dǎo)向為基礎(chǔ)，對患者進(jìn)行個體化觀察和治療，同時，也應(yīng)對疾病發(fā)生機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，尋找新的治療藥物，改進(jìn)血液凈化方式，降低各種并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量。

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