乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的現(xiàn)狀及診療進展

馮 帆，王鐵霖，李 凡綜述，任國勝審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌乳腺外科，重慶400016）

最常見的乳腺癌是浸潤性導管癌，占乳腺癌的80%，剩下的20%包括浸潤性小葉和單純或聯(lián)合類型如乳腺鱗狀細胞癌。乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌是乳腺癌中極其罕見的類型，僅占全部乳腺癌的0.1%[1]，以中老年婦女多見，發(fā)病年齡與其他的乳腺癌亞型相似[2]。妊娠期乳腺原發(fā)鱗狀細胞癌更為罕見，國內外僅偶見個案報道[3]。乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌是一種化生性乳腺癌，在臨床上常表現(xiàn)為囊實性或實性腫塊，腫塊直徑大，增長速度快，較少出現(xiàn)腋窩淋巴結轉移。乳腺超聲和鉬靶攝片等影像學檢查無特異性，容易延遲診斷甚至造成誤診、誤治。因乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌發(fā)病率極低，關于該腫瘤的分子生物學機制及治療方案選擇的文獻報道也很少，且以個例報道為主。而且由于該病臨床特征的特殊性，目前尚缺乏規(guī)范化的治療方案及預后的評估標準。本文對乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的現(xiàn)狀及診療進展進行綜述，希望能為臨床診斷和治療積累經(jīng)驗，提供新的診治策略，以期改善患者預后。

1 診 斷

乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌是一種特殊類型的浸潤型乳腺癌。因其發(fā)病率低，國內外研究多以病例報告形式給予報道。由于該病臨床特征的特殊性，且影像學檢查無特異性，因此多數(shù)文獻報道其明確診斷主要依賴于病理學檢查，臨床表現(xiàn)及輔助檢查在該類腫瘤的診斷中也發(fā)揮著一定的作用。

1.1 組織起源 臨床上浸潤性乳腺癌可伴有不同程度的鱗狀上皮化生，也可繼發(fā)于體內其他部位的鱗狀上皮來源的腫瘤。目前，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的組織學起源尚不完全清楚，多數(shù)學者認為，其來源于乳腺導管上皮在雌激素的刺激下化生為鱗狀上皮或細胞，最后癌變[4]。也有學者認為是內源性表皮元素或皮樣囊腫惡性增長[5]。也有報道證實，一些慢性炎癥損傷，如乳腺膿腫、慢性囊腫和慢性乳腺炎癥，也可發(fā)展成為乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌[6-7]。2003年世界衛(wèi)生組織制定的《乳腺癌組織學分類》將乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌歸入化生性癌。

1.2 臨床特點 乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的臨床表現(xiàn)不同于其他浸潤性乳腺癌，有文獻報道，其發(fā)病年齡在37～76歲，以中老年婦女多見，發(fā)病平均年齡在40歲以上[8]。還有文獻報道，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌發(fā)病年齡為29～90歲，中位年齡為52歲。作者總結分析國內既往報道的172例乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌患者發(fā)現(xiàn)，所有患者均為女性，發(fā)病年齡在29～85歲，平均51.3歲，其中 29～39歲患者占 16.9%（29例），40～85歲患者占83.1%（143例）。有學者報道，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的腫塊常位于外上象限，以囊實性或實性包塊為主要表現(xiàn)[6-7]。作者分析172例報道中有腫塊性質記錄的124例患者發(fā)現(xiàn)，囊實性腫物占49%（61例），實性腫物占51%（63例）。與其他類型的浸潤性乳腺癌相比，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的囊實性腫塊較多。多數(shù)文獻報道，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的腫塊直徑較大，多數(shù)直徑在4 cm以上[9-10]，作者分析172例報道中有腫塊大小記錄的120例患者，其中直徑4 cm以上（含4 cm）者占61%（73例），最大直徑達18 cm。腫塊生長迅速，120例中有超過10例病程中記錄了腫物快速生長史。國外文獻報道，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌可侵及皮膚，但是腋窩淋巴結轉移較少見[4-5]。有文獻報道，僅有不到1/3的患者存在腋窩淋巴結轉移，但是鱗癌惡性程度較高，在剩下約2/3的無腋窩淋巴結轉移的患者中，約有1/3的患者會發(fā)生遠處轉移，其中以肺轉移多見，也可見肝、肺、腦等轉移[11]。因此，總結乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的特有臨床表現(xiàn)為：中老年婦女多見，腫塊直徑大，生長迅速，以囊實性或實性包塊為主，腋窩淋巴結轉移少見。

1.3 輔助檢查 乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌在影像學上并沒有特異性的表現(xiàn)。乳腺鉬鈀檢查常報告為實性占位，偶可見伴有鈣化灶，一些腫瘤被報告形狀不規(guī)則，邊緣模糊，也有其他腫塊報告有清楚的界限，這與其他類型的浸潤性乳腺癌相似。乳腺彩色多普勒超聲常表現(xiàn)為囊實性或實性的占位，可報告為無回聲或低回聲，一些腫塊報告為邊界不清，也有邊界清晰的報告[12]。以囊性占位為主要表現(xiàn)的乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌極易與乳腺囊腫或膿腫混淆，從而造成誤診或漏診。以實性占位為主要表現(xiàn)的腫塊可初步考慮診斷為乳腺惡性腫瘤，根據(jù)術前或術后病理可明確診斷。乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌少有腋窩淋巴結轉移，因此，當影像學有報告腋窩淋巴結腫大時，應當引起重視。由于沒有特異性表現(xiàn)，因此，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的診斷不能完全依靠輔助檢查。

1.4 病理特點 乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的病理結果可為高、中、低分化鱗狀細胞癌，光學顯微鏡下可見上皮成分由化生性鱗狀細胞構成，同時可見細胞間橋和角化型鱗狀細胞癌的癌細胞，細胞質呈豐富嗜酸或略透明，易于識別，癌巢中央可見角化珠，電子顯微鏡下可見橋粒和張力絲[13]。文獻報道的乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的免疫組織化學染色結果顯示，激素受體常呈陰性表達，偶有激素陽性的個例報道，但是也多呈現(xiàn)低表達[14]。研究顯示僅有不到10%的患者人表皮生長因子受體-2（HER-2）呈陽性表達，因此，有學者認為乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌可能與乳腺癌分子亞型中的基底膜型有關聯(lián)，且比三陰性乳腺癌更具有侵略性[15]。最近有學者報道發(fā)現(xiàn)，超過50%的乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌患者存在CK14、CK5/6a、CK34βE12、Ki67 和 P63 高表達[16]，這些基因的表達可能與腫瘤的預后相關。乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌患者的腋窩淋巴結轉移率低，一般為25%～33%[17]，低于普通乳腺浸潤性導管癌（63%）[15]。

1.5 診斷及鑒別診斷 因乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的臨床表現(xiàn)和影像學與其他浸潤性乳腺癌相比無特異性，因此，其診斷最終仍需組織學病理和免疫組織化學來確診。目前，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的病理診斷采用2012年WHO乳腺腫瘤組織分類標準：（1）90%以上的腫瘤成分為鱗狀細胞癌，且沒有混雜其他特殊的腫瘤成分；（2）腫瘤必須與表皮無任何關系，需排除來源于乳腺區(qū)皮膚（包括乳暈、乳頭）的可能；（3）排除其他臟器或組織鱗狀細胞癌轉移的可能[18]。乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌需重點與導管癌伴鱗狀分化或其他部位來源的鱗狀細胞癌相鑒別，術前盡可能完善其他部位的檢查來排除他處轉移以明確診斷。對于以囊實性為主要表現(xiàn)的乳腺囊腫或膿腫應高度引起重視，以避免造成誤診或漏診，尤其是妊娠期乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌易誤診為乳汁淤積性囊腫，延誤病情。

2 治 療

因乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌發(fā)病率低，尚無標準的診療規(guī)范及治療指南，治療按個案進行。腫瘤大小和腋窩淋巴結轉移是影響乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌預后的主要因素，因此，目前多數(shù)學者認為應根據(jù)腫瘤TNM分期決定治療方案，與浸潤性導管癌相似，首選手術治療，輔以化療和放療等綜合治療[19]。

2.1 手術治療 乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的手術方式以乳腺癌改良根治術常見，若腫瘤侵及胸肌則一并切除受侵的胸肌。因多數(shù)患者腫瘤直徑較大，常表現(xiàn)為局部晚期，而且有研究表明保乳術后患者的局部復發(fā)率及原位侵襲的發(fā)生率較全乳房切除術更高[20]，因此乳腺保乳術較少實施。目前，對于乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的患者是否行腋窩淋巴結清掃術仍存在較大爭議，因乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌較少有腋窩淋巴結轉移，多數(shù)患者臨床上未能捫及腫大腋窩淋巴結，并且腋窩淋巴結轉移狀態(tài)作為評估后續(xù)治療和預后的一個重要因素，多數(shù)學者仍建議行患側腋窩淋巴結清掃術。然而，有學者認為，應對腋窩觸診陰性的鱗癌患者行前哨淋巴結活檢術，若前哨陽性則清掃腋窩，若前哨陰性則保留腋窩。對于有乳房外觀要求的患者，可以推薦行乳房重建術，如假體植入、脂肪填充、肌皮瓣重建術等。

2.2 化療 乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌目前無統(tǒng)一而明確的化療方式，化療方案的選擇也各不相同。有學者選擇基于蒽環(huán)霉素/紫杉烷的化療方案對鱗狀細胞癌患者進行新輔助化療時，患者無顯著獲益，其對照組中行輔助化療患者的預后與未行化療的患者相比也無顯著差異[21]。TSUNG[22]報道的1例原發(fā)性乳腺鱗癌患者在術前接受環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶（CAF）方案化療后，發(fā)現(xiàn)腫瘤無任何反應，隨即行乳房切除術，并進行腋窩淋巴結清掃，術后3周復查發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復發(fā)，予以紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療4個月后，復發(fā)灶完全消失。目前，多數(shù)學者認同乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌首選以鉑類為主的化療方案。

2.3 放療 目前，對于乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌是否需要接受放療仍存在較大爭議。ROSTOCK等[23]認為，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌對放療敏感。而APARICIO等[24]則認為，雖然鱗狀細胞癌對放療敏感，但其卻具有相對抗放射性。有研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合化療（以鉑類為主）可使患者無病生存期長達10年[25]。目前，大多數(shù)專家認為仍應根據(jù)原發(fā)腫瘤大小和腋窩淋巴結情況決定是否接受放療，關于乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌術后是否需要進行放療仍處在研究探索階段。

2.4 其他治療 乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌激素受體、HER2多數(shù)呈陰性表達，因此，對內分泌治療和靶向治療不敏感，對于少數(shù)激素受體陽性表達的患者可以進行內分泌治療，對于HER2擴增的患者可以進行靶向治療。

3 復發(fā)及隨訪

腫瘤大小和腋窩淋巴結轉移是影響乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌患者預后的獨立因素[26]。目前，國內外關于乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的預后報道差別較大，大多數(shù)學者認為乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌預后相較其他浸潤性乳腺癌更差，APARICIO等[24]研究發(fā)現(xiàn)，11例乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的5年生存率為36%，SATO等[21]研究顯示，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌患者的中位無病生存期僅為20個月，5年無病生存率為26%，中位總生存期為37個月，5年總生存率僅達40%。另外一項納入11例乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌患者，治療并隨訪30年的研究報道，5 年生存率為 67%[27]。GRABOWSKI等[28]統(tǒng)計分析了177例乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌，發(fā)現(xiàn)該病5年生存率為68.1%，低于其他類型浸潤性乳腺癌（83.9%），10年生存率為60.2%，低于其他類型浸潤性乳腺癌（77.1%）。僅有局部病灶的患者10年生存率為81.0%，但仍低于其他類型浸潤性乳腺癌（91.4%），而有區(qū)域淋巴結轉移和血性轉移的患者10年生存率為46.9%，低于其他類型浸潤性乳腺癌（55.4%）。上述研究表明，相較其他乳腺癌病理亞型，乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌總體的預后更差。但是也有相反的研究結果報道，日本一項納入10例乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，中位生存期達90個月，5年生存率達85.7%[29]。預后報道的差異可能與病例數(shù)較少、個體接受治療的時間和程度差異有關。目前仍缺乏大樣本及多中心研究的臨床報道。

4 結 語

乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌是乳腺罕見的惡性腫瘤，以中老年婦女多見，常表現(xiàn)為囊實性或實性的占位，腫塊直徑大，生長迅速，腋窩淋巴結轉移少見。免疫組織化學中雌激素受體、孕激素受體和HER2常呈陰性表達，淋巴結轉移率低，全身轉移頻繁，預后差。治療方式首選手術治療，輔以化療和放療等綜合治療。隨著乳腺穿刺活檢術的開展，該病術前診斷并不困難，需排除繼發(fā)性鱗癌。由于乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌發(fā)病率極低，目前仍缺乏統(tǒng)一而明確的治療策略及預后評估，未來的研究應致力于建立乳腺原發(fā)性鱗狀細胞癌的治療指南。

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