肝硬化并發(fā)門靜脈血栓研究新進展

陳 麗綜述，陳偉慶審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

門靜脈血栓（PVT）是肝硬化晚期患者的常見并發(fā)癥，可進一步增加門靜脈高壓，導致食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥，進而降低了患者的生活質(zhì)量，并增加了患者死亡風險。因此，需要更加完善對PVT危險因素的預判、動態(tài)監(jiān)測及預防治療?，F(xiàn)將目前肝硬化合并PVT危險因素及預防治療研究現(xiàn)狀進行綜述，以期對未來研究方向具有一定的啟發(fā)作用。

1 PVT概要

PVT是指門靜脈主干及其分支、腸系膜上、下靜脈及脾靜脈內(nèi)血栓形成，根據(jù)血栓程度分為部分閉塞性血栓及完全閉塞性血栓，也可根據(jù)血栓形成快慢分為急性血栓、慢性血栓。在BavenoⅥ共識會議中專家小組又提出了新的分型方法[1]，具體涉及血栓形成位置、出現(xiàn)時間、潛在疾病及血栓閉塞程度，更加全面地從解剖結(jié)構(gòu)、功能方面將PVT細化分型，以輔助臨床治療。

PVT在普通人群中患病率為1.0%[2]，而在肝硬化患者中發(fā)病率可高達0.6%～26.0%，尤其在門靜脈高壓癥脾切除術(shù)后及重度肝硬化患者中發(fā)病率明顯增高[3]。據(jù)文獻報道，全世界因肝硬化死亡人數(shù)可達1 000萬例以上[4]，其中最多的死亡原因是門靜脈高壓所致食管胃底靜脈曲張出血，而PVT則會加重門靜脈高壓，因此，需極度重視并解決肝硬化患者中PVT形成問題。

2 PVT形成機制

PVT形成原因由全身遺傳因素及局部因素組成。遺傳因素包括骨髓增生異常、凝血酶原基因突變（G20210A）、天然抗凝蛋白缺陷癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等；局部因素包括敗血癥、術(shù)后感染所致門靜脈損傷和藥物（避孕藥、激素）等。從病理角度分析則主要包括門靜脈血流動力學變化、血液凝血狀態(tài)改變和血管內(nèi)皮細胞受損。

2.1 門靜脈血流動力學變化 肝硬化是由于各種原因?qū)е赂闻K纖維化，使得肝臟血管受壓形成高壓，進而加大了入肝血流的壓力，造成了門靜脈高壓。隨著時間推移，門靜脈逐漸增寬，血流量先增加、瘀滯，后減少、反向形成渦流，逐漸形成血栓。且伴隨慢性血栓形成，門靜脈側(cè)支循環(huán)大量開放。據(jù)文獻報道，門靜脈流速小于15 cm/s，脾靜脈大于9.5 mm[5]，門靜脈直徑大于15 mm[6]可作為預測PVT形成的指標。部分患者門靜脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)大量開放后，門靜脈直徑相對變小，一方面，雖可以緩解門靜脈高壓所致門靜脈增寬；但另一方面，若迅速減少門靜脈血流量，使門靜脈直徑變窄，血流速度相對增快，增加了對血管的沖刷作用，損傷了門靜脈血管內(nèi)膜，進一步增加了血栓形成風險。臨床中廣泛使用非選擇性β受體阻滯劑降低門靜脈血流量以降低其壓力，從而緩解食管胃底靜脈曲張出血，但其對PVT形成是否具有促進作用尚有待于進一步研究明確。

2.2 血液凝血狀態(tài)改變 過去研究表明，隨著肝硬化患者肝功能降低，肝臟合成凝血因子減少，同時，脾功能亢進導致血小板減少，雙重凝血功能障礙使患者處于低凝易出血狀態(tài)。然而，臨床表現(xiàn)卻恰恰相反，肝硬化患者多表現(xiàn)為門靜脈高壓導致食管胃底靜脈曲張出血，而少有皮下、牙齦及腸道等出血。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者凝血酶及凝血因子Ⅷ（FⅧ）減少的同時，抗凝物質(zhì)蛋白C及蛋白S也減少，且以抗凝物質(zhì)減少為主，使患者處于相對高凝狀態(tài)。有研究表明，F(xiàn)Ⅷ/蛋白C值可預測PVT形成，當肝硬化失代償期時，尤其在肝功能Child pugh C級時，F(xiàn)Ⅷ增多，血液處于相對高凝狀態(tài)，極易發(fā)生PVT[7]。TANG等[8]對151例肝硬化患者進行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示，蛋白C、S隨著肝功能惡化而減少，但與PVT形成并沒有直接關(guān)系。且由于該研究對照組例數(shù)差異稍大，故可能存在偏移，需更進一步研究明確抗凝物質(zhì)減少與PVT的相關(guān)性。

2.3 血管內(nèi)皮細胞受損 門靜脈血管內(nèi)皮細胞受損多數(shù)是由于細菌直接感染、腸道感染轉(zhuǎn)移、門靜脈高壓癥脾切除術(shù)、經(jīng)頸靜脈行肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）等所致。受損的內(nèi)皮細胞中的Ⅲ因子暴露是血栓形成的始動因素。且PVT可導致難治性腹水，并發(fā)急性感染性腹膜炎，炎癥介質(zhì)釋放入血，從而加重血管內(nèi)皮細胞損傷。

3 PVT形成的相關(guān)危險因素及預測指標

PVT形成主要危險因素為肝功能惡化、門靜脈高壓癥脾切除術(shù)、門靜脈血流速度減慢、門靜脈直徑增寬及脾臟厚度增加。BUREAU等[9]指出，腹部肥胖也可作為一個危險因素。而獨立危險因素預測指標主要為肝功能評分（Child pugh分級及meld評分）、D-二聚體、門靜脈速度、門靜脈寬度及脾臟厚度。

3.1 肝功能 肝功能惡化與PVT形成相互作用，肝硬化患者的肝臟合成功能降低，凝血功能處于動態(tài)失衡中，以抗凝物質(zhì)減少為主。NERY等[10]研究結(jié)果顯示，肝硬化患者中PVT形成率為10.0%～25.0%，其中以Child C級最多。另有研究隨訪了一批肝功能為Child A、B級患者1～5年，PVT患病率分別為4.6%、10.7%，由此可見，PVT形成好發(fā)于肝功能惡化患者[3]。

3.2 門靜脈高壓癥脾切除術(shù)后 由于晚期肝硬化患者門靜脈高壓形成，引起脾功能亢進，造成血小板明顯降低，極易誘發(fā)皮下、牙齦及食管胃底靜脈出血，故目前多采用脾切除術(shù)來降低出血風險。但術(shù)后血小板迅速增多、脾靜脈殘端渦流形成，易導致血小板集聚而形成血栓。

3.3 門靜脈直徑與流速 肝硬化患者肝臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變導致門靜脈高壓形成，使門靜脈直徑增寬及流速下降，從血流動力學方面增加了血栓形成風險。有研究提出了門靜脈直徑及流速對血栓形成的預測范圍[5-6]，但該觀點尚未達成普遍共識，需要更多研究予以支持。

3.4 血漿D-二聚體 D-二聚體為纖維蛋白原降解產(chǎn)物，臨床常將其作為血栓預測指標，靈敏度較高，但特異性較低。LIN等[11]指出，D-二聚體及門靜脈寬度可作為PVT獨立危險因素。也有研究表明，D-二聚體不能作為血栓預測指標，因D-二聚體源于繼發(fā)性纖溶，當D-二聚體升高時血栓已經(jīng)形成。但可以肯定的是，血漿D-二聚體對PVT形成具有較高的靈敏度，因此可以提示診斷無癥狀性PVT形成。

3.5 脾臟厚度 肝硬化患者門靜脈高壓形成，導致脾臟增大，而PVT使脾臟更進一步增大。OGREN等[2]指出，脾臟厚度可體現(xiàn)門靜脈高壓程度，可作為PVT形成獨立危險因素。COLLI等[12]提出，血小板計數(shù)與脾臟長度比值可作為食管胃底靜脈曲張程度分層的新指標，以評估血栓形成所致曲張靜脈破裂出血的風險，但其可靠性尚有待于進一步明確。

3.6 其他 GIROLAMI等[13]指出，由于凝血功能異常，F(xiàn)Ⅷ/蛋白C值也可預測PVT形成，尤其在肝功能Child C級時，F(xiàn)Ⅷ增多明顯，該指標可靠性更高。ZOCCO等[7]指出，門靜脈側(cè)支循環(huán)最大流速大于10 cm/s、流量大于400 mL/min時，PVT形成風險明顯增加，因此，側(cè)支循環(huán)流速及流量也可作為一個參考指標。

4 PVT形成的預防及治療措施

早期PVT形成患者可無明顯臨床癥狀，故相關(guān)檢查[門靜脈系統(tǒng)彩色多普勒超聲檢查或門靜脈系統(tǒng)CT血管造影（CTA）]及監(jiān)測尤其重要，可早期診斷。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，PVT部分可自行溶解，部分可進展，部分可保持穩(wěn)定。目前，治療措施主要包括抗凝治療、TIPS、溶栓和肝臟移植。日本學者進行的一項對過去10年539例肝硬化患者的調(diào)查問卷結(jié)果顯示[予以達那肝素、華法林、低分子肝素（LMWH）治療]，部分患者有局部左支或右支PVT形成，也有未進行抗凝治療血栓再通者，生存分析提示，未進行治療的PVT患者預后仍良好[14]。也有研究表明，抗凝治療可明顯增加PVT部分及完全再通率，降低血栓進展率，也不會明顯增加食管胃底靜脈曲張破裂出血風險[15-16]。CERINI等[17]發(fā)現(xiàn)，進行了脾切除術(shù)及TIPS患者具有較高的血栓形成風險，需長期預防性抗凝治療。有研究表明，抗凝治療可明顯降低PVT形成風險[18]。

4.1 抗凝治療

4.1.1 治療指征與時間 美國胸科協(xié)會第9版《關(guān)于抗血栓預防及治療指南》建議，肝硬化合并PVT患者有臨床癥狀者需予以抗凝治療，而無癥狀者可暫不處理，予以觀察[19]。對于急性PVT形成、PVT合并腸系膜靜脈血栓形成[3]、脾切除術(shù)及TIPS后，不管是否有癥狀均應(yīng)予以抗凝治療。為預防血栓延伸至腸系膜靜脈，通常建議予以急性PVT形成患者抗凝治療3個月以上，尤其對脾切除術(shù)及TIPS后患者，需長期抗凝治療。若抗凝治療中斷，即使PVT再通，仍有較高的再發(fā)PVT風險。且ZHANG等[20]指出，早期聯(lián)合抗凝治療更能降低門靜脈高壓術(shù)后血栓形成風險。

4.1.2 抗凝藥物類別

4.1.2.1 LMWH LMWH增加了抗凝血酶活性，主要為抗X因子，從而減少部分凝血因子，起到抗凝作用。但臨床中對X因子監(jiān)測較少，且肝硬化本身所致抗凝血酶（ATⅢ）減少，導致Ⅹ因子同時減少，故對Ⅹ因子監(jiān)測來評估抗凝效果具有一定偏差。ZHANG等[21]指出，預防性應(yīng)用LMWH抗凝治療可減少脾切除術(shù)后血栓形成，提高PVT形成后再通率，故LMWH的有效性是明確的，但需要更準確地評估抗凝療效的監(jiān)測指標，以便達到更好的抗凝效果，也可減少出血事件的發(fā)生。

4.1.2.2 維生素K拮抗劑 主要抑制維生素K依賴的相關(guān)凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ）而發(fā)揮抗凝效果，代表藥物為華法林。但口服華法林出血概率較高，需密切隨訪國際標準化比值（INR），而肝硬化本身所致INR明顯延長，故無法較準確評估華法林的抗凝效果，增加了出血風險。目前，臨床中有應(yīng)用血栓彈力圖監(jiān)測凝血因子的研究，但具體監(jiān)測效果需更多研究予以支持。

4.1.2.3 新型口服抗凝劑（DOAC） 代表藥物中有達比加群、利伐沙班、依度沙班等，較常用于心血管疾病，但在肝硬化患者中應(yīng)用相對較少。達比加群30 min起效，明顯快于華法林（36～72 h）[22]，可更快控制急性 PVT 形成的發(fā)展，但由于DOAC目前無明確拮抗劑。雖然出血風險較一般抗凝藥物低，但對于出血患者預后控制差，故臨床上對于DOAC的應(yīng)用謹慎。DE GOTTARDI等[23]提到一項多中心研究中應(yīng)用DOAC于肝功能Child A級患者中，考慮出血風險，而不建議用于失代償期肝硬化患者中。NAGAOKI等[24]研究了達那肝素抗凝治療2周后更換為依度沙班與華法林，兩組患者療效無明顯差異，故可將依度沙班作為抗凝有效藥物。目前，對DOAC進行的研究較少，無明確臨床藥物試驗，無法準確判定其療效及風險，需更多臨床對照研究予以明確。

4.1.2.4 普通肝素 普通肝素可用于深靜脈血栓抗凝治療中，控制活化部分凝血活酶時間在正常范圍的1.5～2.5倍。但肝硬化患者在未抗凝狀態(tài)下活化部分凝血活酶時間常明顯延長，故此指標監(jiān)測抗凝效果不準確；且普通肝素易誘發(fā)血小板減少，使肝硬化患者血小板進一步降低，故在肝硬化患者中應(yīng)用較少。

4.1.2.5 ATⅢ ATⅢ的活性在脾切除術(shù)后PVT形成中具有重要作用，由于脾切除術(shù)后ATⅢ活性降低，患者處于高凝狀態(tài)，容易導致血栓形成。CARNEVALE等[25]提出，腸源性內(nèi)毒素會刺激腸道內(nèi)皮細胞產(chǎn)生FⅧ，使血液處于高凝狀態(tài)，故需避免術(shù)后腸道感染。GONG等[26]指出，ATⅢ的應(yīng)用不僅不會增加脾切除術(shù)后出血風險，還可調(diào)節(jié)患者凝血與促凝血的動態(tài)平衡狀態(tài)，可作為最好的脾切除術(shù)后預防血栓形成方案[27]。

4.2 TIPS TIPS常用于控制門靜脈高壓并發(fā)癥的治療，而不是針對PVT本身。但TIPS由于支架植入，支架內(nèi)血栓形成風險較高，需予以長期抗凝治療。TIPS可為晚期肝硬化患者肝臟移植預留更加充足的時間，因此是臨床中控制PVT相關(guān)并發(fā)癥的有效手段。

4.3 溶栓 通常為經(jīng)皮、經(jīng)肝、經(jīng)脾靜脈或經(jīng)頸靜脈到達門靜脈途徑的導管介導的溶栓（CDT）[28]，用于PVT形成進展、口服抗凝藥物后仍然有明顯門靜脈高壓癥狀或血栓導致腸缺血患者中。常規(guī)予以尿激酶或rt-PA溶栓治療，當門靜脈合并腸系膜靜脈血栓時，單純予以CDT治療，再通率降低。故需予以尿激酶或rt-PA溶栓，同時聯(lián)合普通肝素抗凝治療，操作完畢后再繼續(xù)口服抗凝藥物治療，并隨訪門靜脈系統(tǒng)彩色超聲或門靜脈CTA監(jiān)測血栓溶解情況。

4.4 肝臟移植 該法常用于肝硬化晚期對于藥物及TIPS效果較差患者。但由于肝臟來源較少及花費較高的局限性，其并不作為廣泛應(yīng)用手段。且肝臟移植術(shù)后仍有再發(fā)血栓風險及免疫排斥等相關(guān)問題。有研究結(jié)果顯示，等待肝臟移植患者中自免肝所致肝硬化PVT風險增高，故術(shù)前需評估肝臟移植后血栓復發(fā)率，以提高肝臟移植成功率[29]。

5 小結(jié)與展望

現(xiàn)階段有越來越多PVT的相關(guān)研究，但對于PVT形成預測指標中如門靜脈寬度、門靜脈流速、側(cè)支循環(huán)靜脈直徑及流速的準確預測范圍尚未達成共識，需更多的多中心研究予以支持。同時，抗凝治療中各類抗凝物質(zhì)的療效及風險評估沒有一套成熟、完整的監(jiān)測指標，如血栓彈力圖等相關(guān)檢查需更進一步研究、了解其有效性及可靠性。雖然，DOAC在PVT形成中的抗凝應(yīng)用逐漸增多，但臨床療效各異，需更多的臨床應(yīng)用支持，但目前沒有明確的DOAC拮抗劑，故對于出血后的治療仍是一個棘手的問題，可對DOAC進行更多的藥物研究以輔助臨床工作。

綜上所述，PVT的出現(xiàn)明顯降低了肝硬化晚期患者生活質(zhì)量，因此，應(yīng)加強對PVT檢測、預防及治療的意識，期待更多多中心、大樣本的臨床研究為臨床工作提供有效指導。

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