中藥對腸促胰島素影響的研究進展

王斌，王英月，吳深濤

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193

近年來，葡萄糖依賴性地促進胰島素分泌已成為糖尿病研究和治療領(lǐng)域的熱點。由于腸促胰島素能使葡萄糖依賴性地促進胰島素分泌，在臨床應(yīng)用證實安全有效，已成為當(dāng)下最有前途治療糖尿病的新手段。近年來，越來越多的中醫(yī)藥治療糖尿病的方法開始涌現(xiàn)出來，中藥通過調(diào)節(jié)腸促胰島素的水平進而治療糖尿病的研究也不斷深入，筆者就其相關(guān)研究進展綜述如下。

1 腸促胰島素

目前研究的腸促胰島素主要包含葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。GIP和GLP-1均為胰高血糖素肽超家族的成員。GIP認(rèn)為主要由十二指腸和空腸上段的腸內(nèi)分泌K細胞分泌。GLP-1源于胰高血糖素原前體，大多數(shù)GLP-1是由遠段腸道如結(jié)腸和回腸中的L細胞合成的。GIP調(diào)節(jié)血糖主要通過與胰腺上的GIP受體結(jié)合，通過作用于胰腺α細胞促進胰高血糖素的分泌，達到降糖作用[1]。GIP和GLP-1的信號傳導(dǎo)途徑是相同并且共用的，GIP可以呈劑量依賴性地促進GLP-1分泌，作用機制可能與蛋白激酶A相關(guān)[2]。GLP-1可以提高胰島β細胞數(shù)目，并且可改善細胞的生理狀態(tài)，可促進葡萄糖依賴性胰島素的合成與分泌[3]，GLP-1還可作用于胰島δ細胞，參與抑制胰高血糖素的分泌[4]。GLP-1通過保護β細胞而控制血糖，在不會導(dǎo)致顯著低血糖的同時降低血糖[5]。由此可見，GIP、GLP-1水平的變化對調(diào)節(jié)血糖具有重要作用。

2 中藥對腸促胰島素的影響

目前，大量研究表明中藥能通過調(diào)節(jié)腸促胰島素水平而達到降糖的目的，而這些研究中，對GLP-1的研究比較廣泛，而對GIP的研究還有待進一步提高，部分研究僅表明中藥具有降糖效果，對腸促胰島素的影響具體機制尚不明確。臨床一些研究成果如下。

2.1 單味中藥研究

2.1.1 水蛭、密蒙花 苗雷[6]從傳統(tǒng)中藥中篩選DPP-IV抑制劑發(fā)現(xiàn)，密蒙花、水蛭確能降低餐后血糖水平，提高小鼠的耐糖能力。根據(jù)胰島素峰值在GLP-1峰值之后，推測水蛭、密蒙花可刺激腸道L細胞分泌GLP-1，并且能夠延長GLP-1半衰期，達到降糖效果。

2.1.2 三丫苦 胡向陽等[7]觀察三丫苦對高脂飲食胰島素抵抗大鼠GLP-1mRNA的影響，發(fā)現(xiàn)三丫苦組大鼠GLP-1水平與GLP-1mRNA表達均明顯升高，但其調(diào)控機制及起效的有效組分有待進一步研究。

2.2 中藥有效成分

2.2.1 黃連素 大量研究證實黃連素(小檗堿)可促進胰島素釋放，但具體機制尚待研究。呂秋菊等[8]將糖尿病大鼠分組后，由門靜脈導(dǎo)管灌服相應(yīng)藥物，測定不同時間段血清GLP-1水平。根據(jù)結(jié)果推測黃連素可能通過誘導(dǎo)GLP-1釋放來間接促進胰島素分泌，且30 mg黃連素作用最明顯，但刺激GLP-1合成分泌的機制有待深入研究。劉文科[9]通過實驗發(fā)現(xiàn)，黃連素能夠促進IEC-6細胞分泌GLP-1，并能夠上調(diào)GPR119mRNA表達；分別從分子、基因水平印證了黃連素可以促進腸道L細胞分泌GLP-1。

2.2.2 刺五加葉皂苷 (Ass) 李艷君等[10]通過實驗發(fā)現(xiàn)，Ass可刺激T2DM大鼠空腹及餐后GLP-1分泌，而對正常大鼠無明顯影響，其機制可能與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)及調(diào)節(jié)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)分泌有關(guān)。楊揚等[11]的動物試驗進一步證實Ass可增強葡萄糖刺激的GLP-1分泌，并探討其機制可能為一方面可能是Ass通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)來影響GLP-1的分泌過程，另一方面通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，增強機體對高血糖刺激的GLP-1分泌能力。

2.2.3 黃芪甲甙 (Asl) 江清林等[12]給Wistar大鼠注射黃芪甲甙溶液發(fā)現(xiàn)，不同濃度Asl均可刺激GLP-1的分泌，且存在量效關(guān)系；并推測Asl可能是通過提高血漿中cAMP水平，達到促進GLP-1分泌的作用。

2.2.4 大黃素 大黃素是從中藥大黃、虎杖中提取的活性成分。周麗嫦等[13]利用高糖培養(yǎng)基培養(yǎng)小鼠腸道腫瘤內(nèi)分泌細胞株(STC-1)的體外實驗顯示，大黃素可促進STC-1分泌GLP-1，且呈劑量依賴性；而體內(nèi)實驗也證實大黃素可促進小鼠GLP-1的分泌。

2.2.5 人參皂苷Re 人參皂苷Re是人參的有效成分，具有抑制腸道葡萄糖與脂肪吸收、促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗等作用。高鈞等[14]給予實驗大鼠灌服相應(yīng)藥物4周后發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Re治療組大鼠GLP-1水平顯著升高。

2.2.6 地黃多糖 蔡春沉等[15]研究表明，不同劑量的地黃多糖均能提高大鼠血清中GLP-1、GIP的水平，認(rèn)為地黃多糖是通過某種途徑增加了GLP-1、GIP的分泌，使其接近正常水平，恢復(fù)能量代謝，提高胰島素水平，從而對肥胖型糖尿病起到治療作用。

2.2.7 京尼平苷 京尼平苷又名梔子苷。郭莉霞等[16]研究，發(fā)現(xiàn)京尼平苷可直接促進INS-1細胞分泌胰島素，并發(fā)現(xiàn)京尼平苷可通過激活GLP-1受體，直接在中低濃度葡萄糖存在的條件下促進胰島素釋放，從而達到降糖效果。

2.2.8 異槲皮苷 張蕾[17]通過實驗研究篩選出異槲皮苷，并從實驗中發(fā)現(xiàn)給藥組小鼠體內(nèi)的GLP-1分泌量明顯增高，可達到峰值；異槲皮苷高劑量組和磷酸西格列汀組的小鼠體內(nèi)胰島素分泌量明顯增多。

2.2.9 金釵石斛總生物堿 (DNLA) DNLA被認(rèn)為是金釵石斛主要活性成分之一。蔡春容[18]研究顯示，DNLA能促進糖尿病模型大鼠胰島素分泌，減輕胰腺損傷并保護胰島β細胞功能，可能與其促進GLP-1的分泌和抗炎作用有關(guān)，相關(guān)機制尚待進一步深入研究。

2.2.10 葫蘆巴、石榴皮、鷹嘴豆的水提取物 楊珍珍等[19]通過實驗間接證明了新疆產(chǎn)該葫蘆巴、石榴皮、鷹嘴豆的提取物可通過抑制DPP-IV活性從而減少GLP-1和GIP等的降解，并可促進胰島素的分泌，達到有效降低血糖。

2.3 中藥復(fù)方

2.3.1 傳統(tǒng)方劑研究

2.3.1.1 黃連解毒湯 劉曉東等[20]將鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠隨機分組，予以黃連解毒湯2 g/(kg·d)和4 g/(kg·d)灌胃5周，與模型組相比發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯組回腸末端和門靜脈血漿的GLP-1水平明顯提升。由此分析，黃連解毒湯具有調(diào)控血糖、增加胰島素分泌、改善胰島β細胞功能等作用，起效機制可能源于其促進了GLP-1的合成和分泌。

2.3.1.2 四磨湯 藺曉源等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，四磨湯有效成分組(橙皮苷、烏藥醚內(nèi)酯、檳榔堿、木香烴內(nèi)酯)胃竇中Obestatin、GLP-1水平和血清中肥胖抑制素(Obestatin)、GLP-1水平的陽性表達均降低，與模型組對比有統(tǒng)計學(xué)意義；而與四磨湯組比較，無統(tǒng)計學(xué)意義；該研究結(jié)果表明四磨湯調(diào)控胃腸功能的作用可能與GLP-1的水平有關(guān)。

2.3.1.3 七味白術(shù)散 何雪薇等[22]通過臨床觀察，證明以七味白術(shù)散為代表的健脾益氣化濕類中藥能提高患者餐后GLP-1水平，從而降低血糖，并且能夠改善患者癥狀、體征。王昕等[23]通過實驗也證明健脾、清熱、化濕類中藥均可以提高2型糖尿病患者GLP-1水平。

2.3.1.4 葛根芩連湯 武志黔[24]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可增加回腸內(nèi)GLP-1水平，降低回腸內(nèi)GIP濃度，因此治療2型糖尿病可能與GLP-1、GIP的相關(guān)機制、改善胰島功能或胰島素敏感性作用有關(guān)。

2.3.2 現(xiàn)代方劑研究

2.3.2.1 化濁解毒方 根據(jù)化濁解毒方主要通過整體調(diào)節(jié)胃腸功能，改善糖脂代謝角度考慮，其降糖機制可能與“胃-腸-胰島軸”不謀而合，王斌等[25]研究化濁解毒方對糖尿病模型的大鼠血清GLP-1濃度的影響，發(fā)現(xiàn)化濁解毒方可能通過升高空腹及餐后GLP-1水平、胰島素濃度而降糖。

2.3.2.2 石斛合劑 劉赟等[26]通過石斛合劑調(diào)控老年糖尿病大鼠GLP-1的研究，發(fā)現(xiàn)低劑量石斛合劑可能是通過在一定時間內(nèi)，抑制雌性SD大鼠體內(nèi)GLP-1降解而達到降血糖的作用；高劑量石斛合劑則可能是通過增加GLP-1水平而達到降血糖的目的。

2.3.2.3 健胰方 陶楓等[27]將60例T2DM患者隨機分為2組，分別為降糖西藥組和加服健胰方(黃芪、黃精、葛根等)實驗組；治療8周后發(fā)現(xiàn)，實驗組患者空腹血清GLP-1濃度顯著提高，空腹及餐后30 min胰高血糖素的濃度降低；根據(jù)試驗結(jié)果，推測健胰方是通過提高血清GLP-1的濃度來抑制胰高血糖素的水平，從而降低血糖。

2.3.2.4 健脾清化方 健脾清化方化裁于《脾胃論》古方補脾胃瀉陰火升陽湯，體現(xiàn)了“從脾論治糖尿病”的中醫(yī)治法。陶楓等[28]給予DM大鼠灌服健脾清化方，治療1月后發(fā)現(xiàn)，治療組較之對照組更能提高糖尿病模型大鼠空腹?fàn)顟B(tài)下血清GLP-1的濃度，因此考慮健脾清化方的降糖機制可能與之相關(guān)，但仍需深入研究。

2.3.2.5 益氣化濁湯、養(yǎng)陰清熱湯 此兩首方劑為國家名老中醫(yī)王暉主任的臨床經(jīng)驗方。龔文波等[29]以雄性GK大鼠為研究對象，灌胃4周后發(fā)現(xiàn)，兩中藥組血清GLP-1水平明顯增高，益氣化濁組第一時相胰島素分泌亦顯著改善，由此證實，益氣化濁湯、養(yǎng)陰清熱湯治療糖耐量減低(IGT)是多途徑的，與升高GLP-1有關(guān)，其分子水平機制有待研究。

2.3.2.6 運脾活血方 張彤等[30]研究運脾活血方對脾虛濕阻型肥胖型2型糖尿病胃腸激素的調(diào)節(jié)發(fā)現(xiàn)，運脾活血方可升高2型糖尿病患者血清GIP和GLP-1水平，考慮該方可能具有促進胰島細胞增生，延緩胰島細胞功能衰竭的作用。

2.3.2.7 清熱降濁方 此方是仝小林教授針對肥胖2型糖尿病的胃腸實熱證，以大黃黃連瀉心湯為基礎(chǔ)方加味創(chuàng)制的方劑，全方由黃連、苦瓜、大黃、桃仁、苦參、酸棗仁、知母、紅曲、陳皮、炮姜組成，具有通腑泄熱、降濁消膏功用。劉文科[9]研究證實，清熱降濁方對腸道上皮L細胞系IEC-6細胞有促進增殖、抑制凋亡作用，提示腸道上皮內(nèi)分泌細胞可能是清熱降濁方的作用靶點之一；清熱降濁方還能夠促進腸道上皮L細胞釋放GLP-1。從不同水平印證了清熱降濁方促進L細胞分泌GLP-1的機制與其促進L細胞表GPR119表達有關(guān)。

2.3.2.8 糖胰生2號方 丁美娜[31]通過實驗發(fā)現(xiàn)，糖胰生2號方(五子衍宗丸為核心藥物)能升高糖尿病大鼠的空腹胰島素水平以及GLP-1的水平，可改善臨床癥狀且較對照組療效顯著。

2.3.2.9 消渴湯 李艷君等[32]研究消渴湯發(fā)現(xiàn)，其能明顯提高糖尿病大鼠GLP-1含量，降低血糖水平，而對正常大鼠無影響?？紤]消渴湯可能是通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)作用、人參等藥的適應(yīng)原樣作用、免疫調(diào)節(jié)作用共同改善了機體的糖代謝紊亂狀態(tài)，并可能通過非營養(yǎng)因素調(diào)節(jié)，提高了GLP-1水平，但具體作用機制，仍需進一步實驗研究。

3 結(jié)語

通過查閱最近幾年中醫(yī)藥對GLP-1、GIP水平影響的研究文獻，筆者發(fā)現(xiàn)中藥單藥研究停滯不前，鮮有突破。從目前臨床研究來看，中藥單藥、中藥有效成分、中藥復(fù)方均能發(fā)揮降糖作用，中藥擁有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點、多方面的作用優(yōu)勢，特別適于糖尿病的治療。研究證實GLP-1、GIP即腸促胰島素在中藥降糖中發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用，但中藥方面對GIP水平影響的研究仍然較少，中藥促進GLP-1、GIP分泌的具體分子機制尚不十分明確，更多的單味降糖中藥機制也需進一步去挖掘。因此，科研工作者可以更多地對這方面進行研究，以便篩選出療效更好的防治糖尿病中藥。

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