IgA腎病治療研究進(jìn)展

趙芳紅綜述，鐘 清審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶400016）

IgA腎病（IgAN）是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的原發(fā)性腎小球疾病，在我國，IgAN占原發(fā)性腎小球腎炎的50.7%～58.2%[1]。由于IgAN病因及發(fā)病機(jī)制不清，臨床病理表現(xiàn)多樣，目前，尚缺乏循證最佳治療建議。對IgAN初期治療包括控制血壓、減少尿蛋白、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等，初期療效不佳者需進(jìn)一步使用糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒類藥物，但仍有部分患者發(fā)展為慢性腎衰竭，同時，這些藥物的不良反應(yīng)也限制了其臨床應(yīng)用。其局限性導(dǎo)致治療新方案不斷被提出、重視和研究，現(xiàn)將近年來IgAN治療進(jìn)展綜述如下。

1 傳統(tǒng)治療

目前，IgAN的治療原則包括可能引起腎臟負(fù)擔(dān)的生化代謝指標(biāo)控制（血糖、血脂等）及腎臟功能損失控制（尿蛋白、血肌酐）等。ACEI/ARB在IgAN治療中的降尿蛋白作用已得到肯定，但目前針對其能否聯(lián)用尚存在爭議，盡管有幾項小樣本研究表明，聯(lián)用有益，但考慮到潛在的風(fēng)險，通常不建議聯(lián)用[2]。

糖皮質(zhì)激素在IgAN中的使用最為普遍，其具有減少尿蛋白、延緩腎病進(jìn)展等作用，然而，鑒于糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，現(xiàn)有的激素治療方案尚需進(jìn)一步驗證。對糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的難治性IgAN患者可加用免疫抑制劑，其中，環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等應(yīng)用較為廣泛，然而風(fēng)險?益處分析顯示，免疫抑制劑引發(fā)的不良反應(yīng)可能造成更嚴(yán)重的后果，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療IgAN的療效目前各研究結(jié)論不一致[3?6]。

2 新型免疫抑制劑

2.1 咪唑立賓 咪唑立賓是從霉菌培養(yǎng)液中分離得到的咪唑核苷，作用機(jī)制與霉酚酸酯相似，通過競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，選擇性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶依賴性B、T淋巴細(xì)胞增殖。咪唑立賓在日本應(yīng)用較廣泛，起初用于治療腎移植術(shù)后的免疫排斥，其安全性及耐受性均得到肯定，后來逐漸用于治療IgAN。MASUTANI等[7]對40例伴中重度腎小球損傷的IgAN患者進(jìn)行了前瞻性研究，將受試者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組（咪唑立賓150 mg/d聯(lián)合激素治療）和激素治療組，隨訪24個月后發(fā)現(xiàn)，激素聯(lián)合咪唑立賓治療較單用激素治療無明顯獲益。HIRAI等[8]對42例經(jīng)腎活檢證實(shí)為IgAN且尿蛋白大于0.5 g/d的患者進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，將受試者隨機(jī)分為咪唑立賓組[咪唑立賓使用劑量為（144±22）mg/d]和對照組（僅給于對癥支持治療），隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，兩組患者血尿均下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；其中在隨訪至第 30、36個月時咪唑立賓組患者血尿消失率（分別為100.0%、88.9%）明顯高于對照組（分別為53.3%、46.7%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），考慮可能為咪唑立賓的作用。

2.2 他克莫司 他克莫司是從鏈霉菌屬的發(fā)酵產(chǎn)物中分離得到的，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可通過阻止白細(xì)胞介素?2的釋放抑制T淋巴細(xì)胞的作用，還可通過抑制鈣調(diào)磷酸酶增強(qiáng)足細(xì)胞骨架穩(wěn)定性[9]。此外，他克莫司的抗氧化作用可保護(hù)腎臟等臟器免受缺氧損害[10]。ZHANG等[11]通過觀察發(fā)現(xiàn)，他克莫司可在沒有引起明顯不良反應(yīng)情況下快速減輕難治性IgAN患者的尿蛋白。KIM等[12]對40例伴輕中度蛋白尿的IgAN患者進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他克莫司能快速、有效地降低血壓正常IgAN患者的尿蛋白，但長期使用可能帶來腎毒性，因此，他克莫司可能更適用于不能耐受ACEI/ARB的IgAN患者。WAN等[13]進(jìn)行了一項回顧性研究，選取28例難治性IgAN患者給予他克莫司[0.05 mg/（kg·d），維持血藥濃度為 4～10 ng/mL]與低劑量激素[前2個月為0.5 mg/（kg·d），隨后每2周減量5 mg，直至停止]治療，受試期間所有患者均接受ACEI治療，隨訪發(fā)現(xiàn)，治療第3個月所有患者蛋白尿均得到明顯改善，治療第12個月所有患者腎功能均得到明顯改善。因此，他克莫司與低劑量皮質(zhì)激素聯(lián)合可能是治療難治性IgAN更有效的選擇。

2.3 布地奈德腸釋劑（TRF?budesonide） 有研究表明，黏膜感染與肉眼血尿密切相關(guān)，其機(jī)制可能為黏膜免疫系統(tǒng)激活后產(chǎn)生異常IgAN并沉積于腎臟所致，因此，推測可通過抑制局部黏膜炎癥治療IgAN[14]。TRF?budesonide作為一種特殊封裝的布地奈德制劑，可在回腸和升結(jié)腸處優(yōu)先釋放布地奈德，局部抑制腸道黏膜免疫。SMERUD等[15]對 16例 IgAN患者使用 TRF?budesonid治療后發(fā)現(xiàn)，患者尿蛋白明顯減少（較基線值下降23%），血肌酐也輕度下降（較基線值下降6%），且未見明顯激素不良反應(yīng)。歐洲已于2012年開展腸布地奈德療效與安全性的Ⅱb期臨床研究，該研究選取年齡大于或等于18歲且經(jīng)腎活檢證實(shí)為IgAN的患者149例，隨機(jī)分為三組，分別給予TRF?budesonide 16 mg/d、TRF?budesonide 8 mg/d和安慰劑，試驗期間受試者繼續(xù)給予腎素?血管緊張素阻滯劑治療。治療9個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，TRF?budesonide組（16、8 mg/d）患者尿蛋白肌酐比較基線值明顯下降，提示TRF?budesonide具有明顯的腎功能保護(hù)作用[16]；進(jìn)一步隨訪至12個月后發(fā)現(xiàn)，TRF?budesonid治療較系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可明顯減輕藥物不良反應(yīng)，且耐受性更好[17]。

3 生物制劑

3.1 單克隆抗體

3.1.1 利妥昔單抗 利交昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，可直接抑制CD20分子介導(dǎo)的B細(xì)胞增殖分化，引起B(yǎng)細(xì)胞耗竭，目前，已用于治療免疫相關(guān)性腎臟疾病，利妥昔單抗治療膜性腎病可能有效，而治療IgAN的療效仍存在爭議。LAFAYETTE等[18]進(jìn)行了一項前瞻性研究，選取尿蛋白大于1 g/d、腎小球濾過率估計值小于50 mL/（min·1.73 m2）的IgAN患者34例，隨機(jī)分為利妥昔單抗組和對照組，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，兩組患者尿蛋白、腎功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而日本一項關(guān)于利妥昔單抗治療3例腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)IgAN患者的研究表明，給予利妥昔單抗375 mg/1.73 m2，每月1次靜脈滴注，連續(xù)使用4次，治療6個月后隨訪患者平均尿蛋白明顯減少（治療前后分別為4.8、3.1 g/d），提示利妥昔單抗可降低尿蛋白水平；同期隨訪患者血清B細(xì)胞明顯減少，推斷其作用機(jī)制可能與B細(xì)胞被消耗有關(guān)[19]。LUNDBERG等[20]對4例IgAN/IgA血管炎合并腎炎患者使用利妥昔單抗或奧法木單抗（全人源化靶向抗CD20單克隆抗體）治療后有效，提示利妥昔單抗或奧法木單抗的B細(xì)胞消耗治療可能成為IgAN的一種有效治療方法，但其長期療效及安全性尚有待于進(jìn)一步觀察。美國正在進(jìn)行一項Ⅳ期的多中心臨床研究。

3.1.2 抗C5抗體 IgAN患者腎小球系膜區(qū)常可見補(bǔ)體C3、攻膜復(fù)合體等沉積，提示IgAN患者補(bǔ)體通路可能被激活，其發(fā)病機(jī)制可能與補(bǔ)體旁路途徑有關(guān)[21]。依庫珠單抗是一種由鼠骨髓瘤細(xì)胞制備而來的重組人抗補(bǔ)體C5單克隆抗體，可與補(bǔ)體C5特異性結(jié)合、抑制其裂解，從而阻斷補(bǔ)體終末產(chǎn)物形成及細(xì)胞溶解。ROSENBLAD等[22]報道了1例首次應(yīng)用依庫珠單抗治療進(jìn)展型IgAN的病例，每周給予依庫珠單抗900 mg，連續(xù)使用4周后改為每2周給予1 200 mg，經(jīng)治療后患者血肌酐較前明顯下降（血肌酐基線值為369 μmol/L，治療6 d后降至300 μmol/L，治療1個月后降至239 μmol/L），提示依庫珠單抗可改善患者腎功能水平。TROELS等[23]曾對1例新月體型IgAN患者給予依庫珠單抗治療，隨訪發(fā)現(xiàn)，患者腎功能明顯改善，但重復(fù)腎活檢提示，腎臟病理表現(xiàn)仍呈慢性進(jìn)展，提示腎病慢性發(fā)展可能與補(bǔ)體無關(guān)，尚需更多的補(bǔ)充研究評估這些可能性。

3.2 B細(xì)胞清除/抑制劑 B細(xì)胞激活因子（BAFF）是來源于B、T細(xì)胞等多種細(xì)胞的跨膜蛋白，是介導(dǎo)B細(xì)胞增殖成熟、產(chǎn)生抗體及免疫應(yīng)答所需的重要共刺激因子[24]。MCCARTHY等[25]在動物實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)BAFF的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)B細(xì)胞快速增長，同期升高的還有血清及組織固有層IgA含量及腎小球系膜區(qū)IgAN沉積量。廣東汕頭大學(xué)的一項研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者血清BAFF水平升高，且BAFF水平與腎臟病理損害嚴(yán)重程度及血肌酐水平相關(guān)[26]。

3.2.1 blisibimod blisibimod是一種由BAFF結(jié)合結(jié)構(gòu)域和人免疫球蛋白IgG1的Fc片段組成的融合蛋白，能選擇性結(jié)合并抑制BAFF，進(jìn)而調(diào)控B、T細(xì)胞過度活化，有效抑制自身免疫反應(yīng)。已有研究證實(shí)，其在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中有效[24]，因此，可類推將其用于治療其他自身免疫性疾病。最近一項關(guān)于blisibimod用于治療IgAN的研究（BRIGHT?SC研究）正在進(jìn)行中。

3.2.2 阿塞西普 作為一種融合蛋白，阿塞西普可與BAFF或增殖誘導(dǎo)配體同源三聚體或BAFF/增殖誘導(dǎo)配體異源三聚體結(jié)合，進(jìn)而阻止B細(xì)胞活化成熟，抑制免疫應(yīng)答[24]。一項治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Ⅱ期臨床試驗研究表明，阿塞西普可明顯降低免疫球蛋白水平[27]。阿塞西普的免疫抑制作用使之治療IgAN成為可能。目前，阿塞西普處于臨床試驗階段，其安全性、耐受性及生物活性已得到證實(shí)[24]。

3.3 脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑 B細(xì)胞的成熟不僅依賴于BAFF，還與B細(xì)胞受體有關(guān)。B細(xì)胞通過B細(xì)胞受體信號傳導(dǎo)途徑產(chǎn)生抗體，在這個過程中Syk軸是最關(guān)鍵的信號傳導(dǎo)通路，通過向B細(xì)胞傳遞活化信號，引起自身免疫抗體產(chǎn)生和功能紊亂[16]。RYAN等[28]研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者Syk活化腎小球細(xì)胞數(shù)量與蛋白尿及腎功能明顯相關(guān)，進(jìn)一步推測Syk活化參與了IgAN的發(fā)病。MCADOO等[29]在自身免疫性腎小球腎炎模型研究中發(fā)現(xiàn)，Syk抑制劑可減少自身免疫性抗體及促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制抗原特異性B細(xì)胞的生成和活性，逆轉(zhuǎn)腎損傷。因此，Syk可作為治療IgAN的一個重要靶點(diǎn)。fostamatinib作為一種選擇性Syk抑制劑，在體內(nèi)模型中的效果已得到肯定，目前，一項使用fostamatinib治療IgAN的臨床研究（SIGN研究）正在進(jìn)行中。

4 其 他

4.1 促腎上腺皮質(zhì)激素 作為腦垂體前葉分泌的一種多肽類激素，有研究將其用于治療慢性腎病患者以緩解蛋白尿。其腎臟保護(hù)機(jī)制除刺激腎上腺產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素外，還可能與抑制足突融合、上調(diào)足細(xì)胞腫瘤蛋白?1表達(dá)等因素有關(guān)[30]。ARVIND等[31]進(jìn)行了一項多中心回顧性研究，包括6個臨床中心的44例腎病綜合征患者（其中5例為IgAN患者），給予促腎上腺皮質(zhì)激素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿蛋白較基線減少30%者占81.1%，較基線減少50.0%者占62.2%。因此，對一線治療存在抵抗、不耐受、病情進(jìn)展至晚期的腎病綜合征患者給予促腎上腺皮質(zhì)激素治療可能有效。

4.2 骨化三醇 作為一種活性維生素D，在調(diào)節(jié)骨代謝方面具有重要作用，近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，其可通過調(diào)節(jié)鈣代謝和血管功能而促進(jìn)腎臟保護(hù)，還可通過下調(diào)核因子?κB/Toll樣受體4信號通路調(diào)節(jié)免疫，增強(qiáng)其他免疫抑制劑的作用[10]。LIU等[32]對經(jīng)腎素?血管緊張素阻滯劑治療至少3個月后尿蛋白仍大于0.8 g/d的50例IgAN患者進(jìn)行了臨床研究，將受試者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組給予骨化三醇（每次0.5 μg、每周2次）治療，隨訪48周后發(fā)現(xiàn)，治療組患者尿蛋白明顯減少（治療前后分別為1.6、1.3 g/d），而對照組患者尿蛋白反而增加（治療前后分別為1.29、1.58g/d），提示骨化三醇可在一定程度上降低IgAN患者尿蛋白。DENG等[33]對包括310例中國IgAN患者在內(nèi)的7項隨機(jī)對照試驗研究進(jìn)行的薈萃分析表明，骨化三醇可在不引起明顯不良反應(yīng)情況下緩解IgAN患者尿蛋白。因此，骨化三醇可能成為一種很有前途的治療方法。

5 小 結(jié)

在傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上，新的藥物不斷被發(fā)現(xiàn)并逐漸用于臨床，為IgAN治療開辟了新途徑。但由于目前大多數(shù)研究存在樣本量少、隨訪時間短、非隨機(jī)對照等不足，其在治療IgAN中的確切作用尚有待于進(jìn)一步探索。

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