射頻消融聯(lián)合納米藥物治療腫瘤研究現(xiàn)狀

姜安娜，　楊　薇

射頻消融（RFA）是一種局部微創(chuàng)治療實(shí)體腫瘤的方法，但其消融熱場(chǎng)能量及溫度分布不均質(zhì)，隨著與電極針距離增大，熱量沉積減少，對(duì)較大腫瘤存在不完全消融問(wèn)題。這是RFA最主要的局限性。納米載藥系統(tǒng)是一種藥物與藥用輔材料構(gòu)成的分散相粒徑為1～1 000 nm的藥物輸送系統(tǒng)［1］，可使藥物以納米聚集態(tài)與分子態(tài)兩種形式被吸收，實(shí)現(xiàn)高吸收、靶向和緩釋等效應(yīng)［2］。其本身具有的粒徑優(yōu)勢(shì)及與其它材料結(jié)合帶來(lái)的生物效應(yīng)改進(jìn)，能克服多重生理病理屏障，在實(shí)現(xiàn)腫瘤安全高效治療中發(fā)揮很大作用［3］。RFA等熱消融可擴(kuò)張腫瘤消融區(qū)周邊組織血管，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，有助于靜脈注射納米載體抗腫瘤藥物在消融區(qū)周邊沉積及攝?。?-6］，為兩者聯(lián)合治療提供了有利條件。文獻(xiàn)報(bào)道中關(guān)于RFA與納米粒子聯(lián)合治療的研究開(kāi)展較早，且以納米載藥包裹抗腫瘤藥物為主；微波消融（MWA）與納米粒子聯(lián)合治療研究近年逐漸增多，以包載熱傳導(dǎo)物質(zhì)為主，如MWA聯(lián)合脂質(zhì)體氯化鈉，使其作為能量增敏劑，增強(qiáng)消融效果［7］。兩種聯(lián)合治療方法均適用于較大或難治性實(shí)體種瘤。

本文重點(diǎn)總結(jié)近年RFA與各種不同納米載藥系統(tǒng)聯(lián)合治療相關(guān)研究，探討未來(lái)改進(jìn)方向，進(jìn)一步提高腫瘤治療效果。

1　脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)

脂質(zhì)體（粒徑100～400 nm）是由脂質(zhì)雙分子層組成的內(nèi)部為水相的閉合囊泡，具有易于在生物體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性等特點(diǎn)［8］。1996年，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市［9-10］。 2002 年，Goldberg 等［4］首次報(bào)道RFA聯(lián)合長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體阿霉素治療肝腫瘤的小樣本臨床研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療與單純RFA治療相比消融體積增大24%～36%。之后相關(guān)研究相繼報(bào)道聯(lián)合治療可延長(zhǎng)生存期、提高瘤內(nèi)藥物濃度、減少藥物用量并降低RFA溫度，且在不同實(shí)體組織中均有效［11-14］。 Andriyanov 等［15］在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)聚乙二醇（PEG）修飾的脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合RFA，可消除單獨(dú)治療后4～5周小鼠與18周小鼠生存期和腫瘤生長(zhǎng)速率方面的差異。

為提高脂質(zhì)體穩(wěn)定性及靶向性，近年研制出各類新型脂質(zhì)體，如熱敏脂質(zhì)體、膜融合脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等［16］。熱敏脂質(zhì)體是常用的一種，當(dāng)局部溫度達(dá)到相變溫度時(shí)變?yōu)橐壕B(tài)，內(nèi)部包埋的藥物大量擴(kuò)散，形成較高藥物濃度［17］。這一受熱相變特性可與RFA聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮協(xié)同治療作用。王雪莉等［18］報(bào)道阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體與RFA聯(lián)合治療動(dòng)物研究，發(fā)現(xiàn)可使藥物在心臟分布明顯減少，且對(duì)腫瘤抑制率較高。 王凇等［19］、Wang 等［20］報(bào)道熱敏脂質(zhì)體長(zhǎng)春瑞濱與RFA聯(lián)合治療肝腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果，小鼠終點(diǎn)生存期顯著增加，且在中等大?。?0～12 mm）腫瘤中優(yōu)勢(shì)較為明顯，提示一定直徑腫瘤患者可從這種聯(lián)合治療中遠(yuǎn)期獲益，為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。

RFA聯(lián)合脂質(zhì)體藥物治療的優(yōu)勢(shì)逐步得到研究認(rèn)可，認(rèn)為這種聯(lián)合可克服RFA在＞3 cm腫瘤中殘留復(fù)發(fā)問(wèn)題［21］。 Hong 等［22］研究 RFA 與熱敏脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療后影像學(xué)特征，治療4周后與治療后即刻相比16例患者中69%消融灶不變或增大，單純RFA治療患者消融灶則縮?。槐砻魉幬锍掷m(xù)的生物學(xué)效應(yīng)，為聯(lián)合治療提供了支持依據(jù)。本中心近期參與的一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（HEAT）研究對(duì)比單純RFA與ThermoDox?（熱敏脂質(zhì)體阿霉素）聯(lián)合RFA治療＞3 cm不可切除肝癌的有效性和安全性，5年隨訪顯示RFA時(shí)間≥45 min時(shí)RFA聯(lián)合ThermoDox組與單純RFA組總生存率差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.63，P＜0.001）。目前探索聯(lián)合治療最佳方案的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床Ⅲ期試驗(yàn)（OPTIMA）研究已展開(kāi)［23］，RFA聯(lián)合熱敏脂質(zhì)體治療模式有望逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用。

2　膠束載藥系統(tǒng)

納米膠束（粒徑20～50 nm）是近年興起的顆粒尺寸更小的載藥系統(tǒng)，已有膠束制劑如Genexol-PM、NC-6004、NK911等處于研究開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)階段［24-26］。納米膠束是由以疏水基團(tuán)為內(nèi)核，親水基團(tuán)為外殼的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米級(jí)核-殼型微粒［27］，具有載藥量高、穩(wěn)定性好、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)［28］。既往研究發(fā)現(xiàn)，膠束包載阿霉素比脂質(zhì)體有更優(yōu)越的瘤內(nèi)擴(kuò)散效果。Moussa等［29］在大鼠乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)膠束粒徑較小，滲透能力更強(qiáng)，可提前4 h在瘤內(nèi)檢測(cè)到藥物濃度，而RFA治療后24～72 h，脂質(zhì)體載藥在瘤內(nèi)藥物濃度更高，平均生存期延長(zhǎng)10 d；因此認(rèn)為，不同載藥系統(tǒng)各有優(yōu)勢(shì)及不足，聯(lián)合治療中可根據(jù)實(shí)際情況選擇。

3　微球載藥系統(tǒng)

20世紀(jì)末出現(xiàn)了一種可降低給藥頻率、穩(wěn)定血藥濃度的新藥物劑型，即注射緩釋微球［30］。微球指藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中制成的骨架型微小球狀實(shí)體［31］。納米微球（粒徑 10～1 000 nm）為固態(tài)膠體粒子，可有效地減少巨噬細(xì)胞吞噬，通過(guò)人體最小毛細(xì)血管及血腦屏障［32-33］。 紀(jì)莉等［34］采用兔VX2模型研究包裹液態(tài)氟碳的納米微球?qū)FA效果的影響，超聲造影顯示聯(lián)合治療可使消融面積自（41.46±2.70） mm2增大至（62.33±1.59） mm2，腫瘤生長(zhǎng)率由（160.61±16.06）%降至（57.04±9.88）%（P＜0.05）。這可能是由于液態(tài)氟碳微球在熱能作用下發(fā)生液氣相變，體積增大［35］而發(fā)生破裂，瞬間釋放的高能量破壞了其周?chē)M織細(xì)胞，具有聯(lián)合殺傷腫瘤作用；此外，溫度升高可能使微球體積膨脹阻塞血管，減少能量損失，增強(qiáng)消融作用。Lencioni等［36］報(bào)道采用介入微球聯(lián)合RFA進(jìn)行臨床試驗(yàn)，20例單發(fā)肝細(xì)胞肝癌患者接受RFA后動(dòng)脈注射阿霉素微球治療，可使病變壞死范圍增加（60.9±39.0）%。Yamakado等［37］采用絲裂霉素微球栓塞聯(lián)合RFA治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，同樣發(fā)現(xiàn)療效改善。

4　碳納米管載藥系統(tǒng)

碳納米管（管徑0.5～100 nm）是一種新型碳材料，具備優(yōu)于上述材料的電導(dǎo)性和溫度傳導(dǎo)等性能［38］。它是由石墨烯層片繞中心軸按一定螺旋角卷曲而成的直徑為納米級(jí)的無(wú)縫中空管狀物［39］，具有較高的藥物負(fù)載率、穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)柔性［40］。Gannon等［41］在兔VX2腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，直接瘤內(nèi)注射單壁碳納米管藥物并暴露于RFA場(chǎng)48 h后腫瘤完全壞死，而單純注射藥物或單純RFA組腫瘤依然有活性，提示了碳納米管載藥系統(tǒng)與RFA聯(lián)合應(yīng)用前景［42］。

5　納米金顆粒載藥系統(tǒng)

納米載藥體系主要用作藥物載體，而納米金本身就具生物活性。納米金顆粒（粒徑0.5～250 nm）是由化學(xué)和物理技術(shù)合成的納米級(jí)微小金顆粒，處于共振激發(fā)狀態(tài)時(shí)可表現(xiàn)出獨(dú)特的光學(xué)現(xiàn)象［43］。作為藥物載體，它具有提高制劑穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)［44］，還可作為放射增敏劑，將能量聚集在腫瘤組織周?chē)?5］，并可對(duì)光進(jìn)行強(qiáng)吸收，使光能高效地轉(zhuǎn)換為熱能，產(chǎn)生局部熱效應(yīng)［46］。CYT-6091是一種以納米金為載體的抗腫瘤藥物，目前處于臨床研究階段［47］。熊青等［48］采用離體豬肝檢測(cè)載VEGF siRNA環(huán)五肽RGD偶聯(lián)納米金顆粒復(fù)合物對(duì)RFA效果的影響，結(jié)果顯示復(fù)合物組RFA壞死直徑明顯增大，由（1.71±0.14） cm 增至（2.19±0.24） cm（P＜0.05）。

6　問(wèn)題與展望

納米載藥系統(tǒng)聯(lián)合RFA在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出一定優(yōu)越性，但目前仍存在一些問(wèn)題。一是納米粒子的細(xì)胞毒性，有研究發(fā)現(xiàn)納米顆粒具有心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞毒性作用［49］，且能導(dǎo)致多種心血管細(xì)胞中炎性反應(yīng)標(biāo)志物或產(chǎn)物含量增加［50］；二是體內(nèi)可降解性，目前所研究的納米顆粒中存在很多非生物降解材料，如金、碳納米管等，進(jìn)入人體后可能會(huì)長(zhǎng)期滯留，帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)［51］；三是藥物靶向問(wèn)題，目前多數(shù)研究為靜脈注射，藥物進(jìn)入體內(nèi)能否順利穿過(guò)多重屏障到達(dá)病灶并發(fā)揮作用，尚無(wú)明確結(jié)論；四是納米藥物相對(duì)制備更繁瑣，價(jià)格更高，長(zhǎng)期穩(wěn)定性不佳需要改進(jìn)。納米載藥系統(tǒng)與RFA聯(lián)合治療的現(xiàn)有研究成果已表明有良好的臨床應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步探索。相信經(jīng)過(guò)后續(xù)研究，可通過(guò)納米藥物系統(tǒng)的作用使RFA治療腫瘤效果更佳。

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