經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)治療肝硬化門靜脈高壓癥脾切除斷流術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)臨床效果

陳斯良，　胡　朋，　林志鵬，　趙劍波

門靜脈高壓癥主要由各種原因所致肝硬化引起，常見癥狀有胃底食管靜脈曲張、腹水、脾功能亢進(jìn)等，以食管胃底曲張靜脈破裂上消化道出血最為兇險(xiǎn)。脾切除加賁門周圍血管離斷術(shù)是治療肝硬化門靜脈高壓癥較廣泛術(shù)式之一［1］，尤其針對(duì)食管胃底曲張靜脈破裂出血伴脾功能亢進(jìn)患者。但仍有部分患者術(shù)后出現(xiàn)反復(fù)上消化道出血。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）作為一種微創(chuàng)手段逐漸應(yīng)用于門靜脈高壓及其并發(fā)癥治療［2-3］，因此也應(yīng)用于部分肝硬化門靜脈高壓癥經(jīng)脾切除斷流術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)患者。本研究對(duì)TIPS治療肝硬化門靜脈高壓癥脾切除斷流術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，分析探討TIPS治療臨床效果。

1　材料與方法

1.1　臨床資料

回顧性分析2010年1月至2015年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院接受TIPS術(shù)治療的192例患者臨床資料。其中男147例，女45例；年齡18～79歲，平均（51.7±13.8）歲；術(shù)前主要癥狀為食管胃底靜脈曲張破裂出血（168例）及頑固性腹水（24例）；術(shù)前肝功能Child-Pugh評(píng)分為5～12分，平均（7.13±1.52）分，A 級(jí) 81例，B 級(jí) 93例，C 級(jí) 18例；既往行脾切除斷流術(shù)48例（A組）；既往未行脾切除斷流術(shù)144例（B組）?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①A組肝硬化門靜脈高壓癥脾切除斷流術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)，如食管胃底靜脈曲張破裂出血和/或頑固性腹水；②年齡≥18周歲；③無心、肺、腎功能重度不全；④無肝癌和其它惡性腫瘤性疾??；⑤無嚴(yán)重門靜脈血栓（門靜脈阻塞＞50%）和海綿樣變；⑥術(shù)前無明顯肝性腦病（HE）等。

1.2　術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝功能、腎功能、心功能及凝血功能等），影像學(xué)檢查明確肝硬化門靜脈高壓診斷。對(duì)曲張靜脈破裂出血患者，均給予質(zhì)子泵抑制劑、生長抑素等藥物抑酸、止血治療，門冬氨酸鳥氨酸預(yù)防HE，積極補(bǔ)液、輸血以糾正或預(yù)防休克。對(duì)頑固性腹水患者，補(bǔ)充人血白蛋白，使用利尿藥，若腹水量較多則腹腔穿刺引流。向患者及家屬交代病情和手術(shù)相關(guān)事宜，并簽署知情同意書。

1.3　手術(shù)過程

手術(shù)參照《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)臨床技術(shù)指南》［4］。主要步驟如下：消毒右頸部并穿刺右頸內(nèi)靜脈，引入導(dǎo)管測(cè)右心房壓力；將RUPS-100 TIPS穿刺系統(tǒng)（美國Cook公司）引入肝靜脈，透視導(dǎo)引下穿刺門靜脈，成功后作直接門靜脈造影并測(cè)壓；采用球囊導(dǎo)管（美國Cook公司）擴(kuò)張肝實(shí)質(zhì)穿刺道，透視下準(zhǔn)確釋放Fluency Plus覆膜支架和/或E-luminexx裸支架（美國Bard公司），球囊擴(kuò)張支架分流道；再次造影并復(fù)測(cè)右心房及門靜脈主干壓力，若造影顯示有明顯曲張靜脈，經(jīng)導(dǎo)管予以彈簧鋼圈（美國Cook公司）栓塞處理，對(duì)門靜脈血栓則經(jīng)導(dǎo)管抽栓，術(shù)后保留門靜脈導(dǎo)管予尿激酶溶栓，并可直接復(fù)查門靜脈造影明確療效。

1.4　術(shù)后處理及隨訪

術(shù)后3、7 d常規(guī)作實(shí)驗(yàn)室檢查。A組患者重點(diǎn)防止支架分流道內(nèi)血栓形成，術(shù)后1周內(nèi)應(yīng)用低分子肝素，后續(xù)堅(jiān)持服用華法林6～9個(gè)月，將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）控制在1.5～2.5，對(duì)凝血功能較差患者可改為口服阿司匹林；B組患者術(shù)后不常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物，對(duì)術(shù)前血小板＞80×109/L患者行抗血小板治療（氯吡格雷75 mg/d，療程為6個(gè)月）。所有患者術(shù)后服用乳果糖（15 mL，2～3次/d）、控制蛋白質(zhì)攝入量以預(yù)防HE，同時(shí)進(jìn)行對(duì)癥保護(hù)肝功能治療。

術(shù)后第1、3、6、12個(gè)月隨訪，常規(guī)作實(shí)驗(yàn)室檢查及彩色超聲檢查，了解患者門靜脈高壓癥狀、肝腎功能及分流道通暢情況等；此后每年隨訪1次，獲取中遠(yuǎn)期療效情況；失訪患者以末次復(fù)查時(shí)間為隨訪終點(diǎn)。對(duì)出現(xiàn)支架分流道失功能患者進(jìn)行介入修正，包括球囊擴(kuò)張、局部溶栓、支架植入及平行TIPS；對(duì)出現(xiàn)HE患者予限制蛋白質(zhì)攝入量、酸化液灌腸及補(bǔ)充支鏈氨基酸等處理。分流道失功能定義：①門靜脈高壓癥狀復(fù)發(fā)；②彩色超聲提示支架內(nèi)血流速度＜50 cm/s或無血流信號(hào)；③胃鏡提示食管胃底靜脈曲張程度加重；④門靜脈造影提示支架內(nèi)徑較術(shù)前狹窄＞50%和/或門靜脈壓力梯度＞12 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。HE 診斷依據(jù)第11屆世界胃腸病大會(huì)最終報(bào)道之定義［5］。本研究中HE患者均有臨床癥狀（West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)≥1級(jí)）。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用配對(duì)及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以率和百分比表示；用Cox回歸模型分析影響TIPS術(shù)后療效及預(yù)后的相關(guān)因素，用Log-rank檢驗(yàn)及Kaplan-Meier生存曲線分析TIPS術(shù)前脾切除斷流術(shù)對(duì)TIPS術(shù)后分流道通暢率、HE發(fā)生率及生存率的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　TIPS術(shù)后患者情況

肝硬化門靜脈高壓癥脾切除斷流術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)患者基線資料見表1。TIPS術(shù)后192例均成功建立肝內(nèi)門體分流道，平均門靜脈壓力由術(shù)前為（28.0±4.1） mmHg改善為術(shù)后（14.8±3.6） mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝18.24，P＜0.01）。 3 例患者術(shù)后1周內(nèi)死亡，其中1例（B組）為急性肝衰竭，2例（A組1例，B組1例）為上消化道再出血；3例患者（A組1例，B組2例）上消化道再出血經(jīng)內(nèi)科治療（口服抑制胃酸和止血藥物）后停止；6例患者（A組2例，B組4例）術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)重度HE（Ⅲ～Ⅳ級(jí)），予限制蛋白質(zhì)攝入、服用乳果糖、清潔灌腸等處理后癥狀減輕或消失；2例患者（B組）術(shù)后腹水無減少，補(bǔ)充白蛋白及用利尿劑后腹水明顯減少。

表1　兩組患者基線資料比較

2.2　術(shù)后血小板、肝功能變化

患者TIPS術(shù)前、術(shù)后1～2周、1～3個(gè)月、6～12個(gè)月、2～3年血小板計(jì)數(shù)及Child-Pugh評(píng)分顯示，術(shù)前與術(shù)后遠(yuǎn)期（2～3年）血小板計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A組與B組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；術(shù)前與術(shù)后近期Child-Pugh評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后評(píng)分較高；術(shù)前與術(shù)后遠(yuǎn)期（2～3年）肝功能評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），A組與B組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝1.922，P＝0.035），A 組均優(yōu)于 B 組（表 2）。

2.3　術(shù)后支架分流道通暢情況

TIPS術(shù)后隨訪期間患者累積支架分流道狹窄率為 23.4%（45/192），其中 A 組為 27.1%（13/48），B組為22.2%（32/144）（表2）。壽命表法分析顯示，術(shù)后1～5年分流道累積通暢率分別為93%、78%、63%、50%、44%。Kaplan-Meier曲線分析顯示，術(shù)后A組與B組間累積分流道通暢率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.985，P＝0.317）（圖 1）。 45 例支架分流道狹窄發(fā)生于術(shù)后 4～62個(gè)月，平均（24.3±13.5）個(gè)月，原因?yàn)橹Ъ艽蝰蕹山?、血栓形成、假性?nèi)膜增生；臨床表現(xiàn)為門靜脈高壓癥狀復(fù)發(fā)（嘔血25例，黑便11例，腹水3例），彩色超聲提示支架內(nèi)無血流信號(hào)（6例）；予以TIPS術(shù)原位復(fù)通27例，平行TIPS術(shù)4例，內(nèi)科治療4例，癥狀緩解或消除；10例搶救無效死亡。27例復(fù)通患者中1例出現(xiàn)再次狹窄，次級(jí)分流道通暢率為96.3%。

2.4　術(shù)后HE發(fā)生情況

TIPS術(shù)后隨訪期間患者累積HE發(fā)生率為32.3%（62/192），其中 A 組為 25.0%（12/48），B 組為 34.7%（50/144）（表 2）；輕度 HE（Ⅰ、Ⅱ期）53 例，重度（Ⅲ、Ⅳ期）9例。壽命表法分析顯示術(shù)后1～5年累積HE發(fā)生率分別為 21%、30%、36%、43%、52%，Kaplan-Meier分析顯示A組術(shù)后累積HE發(fā)生率顯著低于B 組（χ2＝2.898，P＝0.041）（圖 2）。 輕度 HE 經(jīng)內(nèi)科治療后均明顯緩解，但癥狀仍反復(fù)出現(xiàn)，需不定期內(nèi)科處理；重度HE經(jīng)內(nèi)科處理后部分患者癥狀緩解，有2例治療無效死亡。

表2　TIPS術(shù)后相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

圖1　TIPS術(shù)后分流道通暢率

2.5　術(shù)后患者生存狀況

TIPS術(shù)后隨訪期間累積門靜脈高壓及手術(shù)相關(guān)病死率為21.4%（41/192），其中A組為18.8%（9/48），B 組為 22.2%（32/144）（表 2）；29 例（A 組 4 例，B組25例）死于終末期肝病伴多臟器衰竭，10例（A組5例，B組5例）死于上消化道再出血，2例（B組）死于重度HE；未納入病死率中3例死于心腦血管疾病。壽命表法分析顯示TIPS術(shù)后1～5年累積生存率分別為 87%、81%、78%、78%、74%。Kaplan-Meier分析顯示術(shù)后A組與B組間總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.245，P＝0.621）（圖 3）。

圖2　TIPS術(shù)后HE發(fā)生率

圖3　TIPS術(shù)后總體生存率

2.6　影響術(shù)后療效及預(yù)后的因素

可能影響TIPS術(shù)后患者療效和預(yù)后的因素見表3。Cox回歸模型分析顯示，門靜脈分流道位置及肝內(nèi)支架分流道長度是與TIPS術(shù)后分流道通暢情況顯著相關(guān)因素，術(shù)前Child-Pugh評(píng)分、HE史及脾切除是術(shù)后HE獨(dú)立影響因素，術(shù)前Child-Pugh評(píng)分及血清總膽紅素是與術(shù)后生存率顯著相關(guān)因素（表 4）。

表3　可能影響TIPS術(shù)后患者療效和預(yù)后的因素

表4　Cox回歸模型分析結(jié)果

3　討論

TIPS術(shù)可有效控制門靜脈高壓及其并發(fā)癥，隨著自膨脹聚四氟乙烯（ePTFE）覆膜支架應(yīng)用，術(shù)后分流道通暢率提高。脾切除斷流術(shù)通過減少門靜脈血流降低門靜脈壓力，但隨著肝硬化進(jìn)展，門靜脈壓力升高，相關(guān)癥狀易復(fù)發(fā)，加上脾切除術(shù)后血小板數(shù)量增加及門靜脈血流緩慢，易形成門靜脈系統(tǒng)血栓［6］，從而增加門靜脈高壓癥狀復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是上消化道大出血。TIPS術(shù)治療脾切除斷流術(shù)后門靜脈高壓癥狀復(fù)發(fā)，可降低患者尤其是門靜脈血栓形成患者門靜脈壓力，理論上可取得較好療效。本研究顯示TIPS術(shù)后30 d內(nèi)，A組2例再次出現(xiàn)曲張靜脈破裂出血，其中1例經(jīng)內(nèi)科治療后出血停止，1例搶救無效死亡（術(shù)前門靜脈主干已有部分血栓形成，出血原因考慮為支架內(nèi)血栓阻塞所致）；頑固性腹水患者癥狀獲不同程度緩解。遠(yuǎn)期隨訪中A組患者門靜脈高壓癥狀在分流道支架通暢情況下基本無復(fù)發(fā)。因此，TIPS術(shù)對(duì)肝硬化門靜脈高壓癥脾切除斷流術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)患者，尤其是曲張靜脈破裂出血患者療效良好［7］。

TIPS術(shù)可有效降低門靜脈壓力，但術(shù)后門靜脈血分流及術(shù)中機(jī)械性損傷可使患者肝功能受損，甚至誘發(fā)肝衰竭。與內(nèi)科治療相比，TIPS術(shù)后再出血率顯著下降，但遠(yuǎn)期生存率并未得到改善［8］。本研究隨訪分析顯示TIPS術(shù)后短期內(nèi)肝功能受損，但隨著時(shí)間延長肝功能逐漸改善，相關(guān)指標(biāo)與術(shù)前無明顯差異，但遠(yuǎn)期肝功能變化仍需更多隨訪數(shù)據(jù)。本研究A組TIPS術(shù)前已脾切除斷流術(shù)患者術(shù)后遠(yuǎn)期肝功能優(yōu)于未予脾切除斷流術(shù)患者，分析原因：①Luca等［9］研究分析216例MELD評(píng)分＜12分、接受TIPS術(shù)治療患者，發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)為術(shù)后早期發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立影響因素之一。Bureau等［10］研究發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)為頑固性腹水患者生存率的獨(dú)立影響因素。因此，血小板計(jì)數(shù)與TIPS術(shù)后肝功能及生存率相關(guān)，血小板計(jì)數(shù)較高對(duì)肝功能有利。本研究A組TIPS術(shù)前、術(shù)后血小板計(jì)數(shù)均高于B組。②有研究表明脾臟可合成轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1及血小板源性生長因子（PDGF）［11］，兩者能活化肝星狀細(xì)胞增殖，刺激膠原纖維生成，促進(jìn)肝纖維化［12］。脾切除術(shù)后TGF-β1、PDGF合成減少，可能減輕肝纖維化。但門靜脈高壓患者TIPS治療時(shí)能否考慮通過同期部分脾栓塞改善術(shù)后肝功能，尚需前瞻性對(duì)照研究證實(shí)。

本研究顯示TIPS術(shù)前脾切除與否，對(duì)術(shù)后分流道通暢率無明顯影響。脾切除斷流術(shù)不能從根本上解除門靜脈高壓，且由于術(shù)后血小板減少及門靜脈血流緩慢，部分患者門靜脈易形成血栓或伴海綿樣變。TIPS術(shù)增加門靜脈血流速度，可起到?jīng)_刷作用，術(shù)中可經(jīng)導(dǎo)管抽栓，術(shù)后還可保留門靜脈導(dǎo)管作溶栓，予抗血小板或抗凝藥物降低門靜脈和分流道支架形成血栓風(fēng)險(xiǎn)，提高術(shù)后分流道支架通暢率。但本研究A組支架分流道通暢率稍低于B組，且隨時(shí)間延長A組通暢率下降趨勢(shì)比B組明顯；隨訪發(fā)現(xiàn)部分TIPS術(shù)前有門靜脈血栓形成的A組患者，即使術(shù)后接受抗血小板或抗凝治療仍有新發(fā)血栓形成，從而影響支架分流道遠(yuǎn)期通暢率。

HE是TIPS術(shù)后主要并發(fā)癥之一，由于分流道使部分含氨量高、未經(jīng)肝臟代謝的門靜脈血直接進(jìn)入體循環(huán)，患者術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)、精神等相關(guān)癥狀。TIPS術(shù)后HE發(fā)生率較高，據(jù)相關(guān)報(bào)道為15%～45%［13］，還有部分患者處于亞臨床HE狀態(tài)。本研究中A組患者術(shù)后HE發(fā)生率低于B組，分析原因：①脾切除術(shù)后門靜脈血流減少，TIPS術(shù)后經(jīng)分流道分流的門靜脈血也相對(duì)減少，因此進(jìn)入體循環(huán)的含氨類毒素相對(duì)較少；②A組TIPS術(shù)后肝功能優(yōu)于B組，A組對(duì)進(jìn)入肝臟部分的門靜脈血的代謝處理能力明顯占優(yōu)；③脾切除術(shù)后TGF-β1、PDGF合成減少，可減緩肝纖維化進(jìn)程［11］，入肝血流則相對(duì)增多。

TIPS術(shù)后死亡原因主要為肝衰竭、曲張靜脈破裂出血、HE，以前兩者為著。本研究顯示TIPS術(shù)前是否接受脾切除斷流術(shù)對(duì)術(shù)后生存率無顯著影響；術(shù)后A組肝功能優(yōu)于B組，A組出現(xiàn)肝衰竭概率低，但分流道遠(yuǎn)期通暢率下降趨勢(shì)比B組明顯，相應(yīng)術(shù)后曲張靜脈破裂出血風(fēng)險(xiǎn)更高；A、B組肝衰竭死亡率分別為 44.4%（4/9）、78.1%（25/32）， 曲張靜脈破裂出血死亡率分別為 55.6%（5/9）、15.6%（5/32），符合兩組上述肝功能及支架分流道通暢率實(shí)際情況，同時(shí)一定程度上也予解釋兩組術(shù)后生存率無顯著差異，但不能排除受隨訪時(shí)間不足的影響。

本研究不足之處：①門靜脈高壓患者TIPS術(shù)后分流道通暢率、HE發(fā)生率及生存率受多種因素影響；②脾切除斷流術(shù)后患者數(shù)相對(duì)較少；③患者基線數(shù)據(jù)較少；④TIPS術(shù)后部分隨訪數(shù)據(jù)缺失；⑤隨訪時(shí)間相對(duì)較短。有待進(jìn)一步開展更長隨訪時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。

綜上所述，TIPS術(shù)治療肝硬化門靜脈高壓癥脾切除斷流術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)患者臨床效果良好。TIPS術(shù)前是否接受脾切除斷流術(shù)對(duì)術(shù)后支架分流道通暢率及生存率無顯著影響，但隨著時(shí)間延長，分流道通暢率下降趨勢(shì)較明顯。TIPS術(shù)前已行脾切除斷流術(shù)患者術(shù)后HE發(fā)生率較低，且有可能獲得較好的遠(yuǎn)期肝功能。

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