不可逆電穿孔消融治療前列腺癌進(jìn)展

劉樹(shù)鵬，　秦子淋， 陳繼冰，　牛立志

前列腺癌是常見(jiàn)的男性腫瘤。隨著人均壽命的延長(zhǎng)和診斷技術(shù)的提高，比如廣泛的前列腺特異抗原（PSA）篩查、影像技術(shù)的進(jìn)步等，前列腺癌的發(fā)病率逐年上升［1］。前列腺癌主要的治療方法有手術(shù)根治性治療、放射治療、化學(xué)療法、內(nèi)分泌治療及局部冷/熱消融等微創(chuàng)治療。但是，目前前列腺癌的手術(shù)治療和放射治療等存在明顯的并發(fā)癥［2］，包括尿道損傷，直腸損傷及術(shù)后勃起功能障礙等。局部微創(chuàng)消融治療如冷/熱消融，高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）刀，不可逆電穿孔消融（IRE）等相對(duì)手術(shù)來(lái)講并發(fā)癥要少，特別是當(dāng)需要消融的腫瘤靠近尿道，直腸或者前列腺旁的神經(jīng)血管束等結(jié)構(gòu)時(shí)［3］。IRE是一種非冷/熱消融技術(shù)，應(yīng)用微小消融電極在腫瘤區(qū)域釋放一系列的高壓低頻的脈沖，在細(xì)胞膜上形成不可逆的穿孔，使得細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)自由流動(dòng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的消融方法［4］。根據(jù)目前的研究結(jié)果［5］，這種非冷/熱消融方法導(dǎo)致腫瘤壞死，并且對(duì)主要的血管，神經(jīng)血管束，尿道，直腸，神經(jīng)等都沒(méi)有損傷，不會(huì)限制消融的范圍，因此是一種可推廣的治療方法。本文對(duì)IRE的設(shè)備組成，參數(shù)設(shè)置及手術(shù)流程，IRE在前列腺癌臨床前研究，臨床應(yīng)用及治療效果等作一綜述。

1　IRE簡(jiǎn)介

1.1　設(shè)備組成

目前全球唯一商用的IRE設(shè)備是由Angiodynamics公司生產(chǎn)的NanoKnife系統(tǒng)，通過(guò)CE及FDA認(rèn)證應(yīng)用于組織的消融。NanoKnife系統(tǒng)平臺(tái)包含一個(gè)低能量的激發(fā)系統(tǒng)，一個(gè)電腦系統(tǒng)及治療軟件［6］。此系統(tǒng)最高可連接6個(gè)19 G消融電極，外包一個(gè)可伸縮的絕緣鞘套，通過(guò)調(diào)整鞘套而改變消融電極的長(zhǎng)度。

1.2　參數(shù)設(shè)置

通過(guò)IRE治療系統(tǒng)的軟件平臺(tái)可調(diào)整多個(gè)參數(shù)，包括電場(chǎng)強(qiáng)度，脈沖個(gè)數(shù)，脈沖寬度，電極的個(gè)數(shù)，電極的間距，有效電極暴露長(zhǎng)度等。當(dāng)參數(shù)輸入到控制平臺(tái)后，會(huì)顯示一個(gè)垂直于消融電極并顯示消融范圍的平面圖形。除非有明顯的要求，大多數(shù)腫瘤消融治療研究所設(shè)置的參數(shù)都是類(lèi)似的。目前NanoKnife系統(tǒng)平臺(tái)主要的參數(shù)設(shè)置為：電場(chǎng)強(qiáng)度1 500～3 000 V/cm，脈沖個(gè)數(shù)70～90個(gè)，脈沖寬度70～90 μs，電極間距 1.5～2 cm，電極暴露長(zhǎng)度1.5～2 cm［7-10］。

1.3　手術(shù)流程

為了避免高強(qiáng)度電脈沖引起的不良反應(yīng)，需要注意：①為預(yù)防嚴(yán)重的肌肉收縮，IRE治療需要?dú)夤懿骞苋椴⑼耆募∪馑沙?；②電脈沖會(huì)潛在地導(dǎo)致心律失常，嚴(yán)重程度是根據(jù)消融部位與心臟的距離而決定的。因此，脈沖的節(jié)律需與心電節(jié)律同步。NanoKnife系統(tǒng)平臺(tái)上有一個(gè)協(xié)同裝置可確保這種同步。

前列腺癌IRE在國(guó)外主要作為一個(gè)日間手術(shù)開(kāi)展［10］?；颊呷椴⒓∪馔耆沙诔晒?，首先取截石位消毒鋪巾，留置導(dǎo)尿管并排空尿液，注射50 mL無(wú)菌水（主要減少導(dǎo)電性）。通過(guò)經(jīng)會(huì)陰或直腸超聲引導(dǎo)置入19 G消融電極（Angiodynamics，Queensbury，NY，USA）。電極與前列腺鄰近主要結(jié)構(gòu)的距離必須大于5 mm，電極之間的距離必須在15～20 mm（預(yù)防消融不完全或者單針消融）。根據(jù)腫瘤大小決定電極針尖暴露范圍，大約15～20 mm。通過(guò)超聲明確電極位置后，設(shè)置電場(chǎng)強(qiáng)度，NanoKnife系統(tǒng)開(kāi)始根據(jù)置入的電極數(shù)量，間距和針尖暴露情況計(jì)算消融的電流情況。為達(dá)到腫瘤的完全消融并減少發(fā)熱損傷，理想的電流范圍是20～40A。術(shù)后根據(jù)情況留置導(dǎo)尿管約3～5 d時(shí)間。

2　臨床前研究

根據(jù)IRE的工作原理，其具有潛在的不損傷結(jié)締組織和鄰近重要的結(jié)構(gòu)，例如神經(jīng)血管束，血管，膽道等。因此，IRE相比其他的局部消融方法更適合前列腺腫瘤的消融治療［11-13］。 2007 年，Onik 等［13］在狗的前列腺腫瘤中做了研究，結(jié)果顯示消融區(qū)組織完全壞死，消融區(qū)與非消融區(qū)界限清晰。尿道，血管，直腸和神經(jīng)等雖然暴露于高電場(chǎng)中，但結(jié)構(gòu)沒(méi)有損傷。2013年，Kim等［14］應(yīng)用大鼠前列腺癌模型做IRE消融，后續(xù)再取活檢及MR掃描觀察。結(jié)果顯示消融組織出現(xiàn)中心區(qū)及外周區(qū)且界限明顯。中心區(qū)出現(xiàn)明顯調(diào)亡并且在消融后24 h達(dá)高峰，此后逐漸減低。減低原因可能是調(diào)亡細(xì)胞自然降解或被吞噬。MR 檢查結(jié)果與活檢結(jié)果相同。Tsivian等［11］評(píng)估了IRE在狗雙側(cè)前列腺模型中勃起功能，不良反應(yīng)及對(duì)周?chē)M織的損傷等的結(jié)果。病理結(jié)果分析顯示所有的12只狗均無(wú)勃起功能障礙，主要的動(dòng)靜脈及周?chē)M織都未見(jiàn)明顯的損傷。不僅如此，2周后的病理組織檢查提示另外6只狗也沒(méi)有損傷血管及導(dǎo)致血栓形成，消融區(qū)域主要是膠原組織形成。神經(jīng)血管束也沒(méi)有明顯的損傷。值得注意的是，IRE引起的熱效應(yīng)可以通過(guò)計(jì)算電脈沖量等控制，這是消融中獨(dú)特的［15］。而且，冷/熱消融等局部消融方案有熱吸除效應(yīng)。例如當(dāng)靠近主要大血管，尿道等位置消融時(shí)，熱吸除效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致難以精確控制腫瘤的消融范圍［7，16］。腫瘤多種消融后的病理組織分析提示在消融區(qū)和非消融區(qū)間有一個(gè)過(guò)渡區(qū)，而IRE治療后消融區(qū)和非消融區(qū)間的界限清楚，為目標(biāo)腫瘤的精確消融提供了可能。通過(guò)MR和或強(qiáng)化超聲可顯示如此與眾不同的界限。近期的一項(xiàng)研究顯示，通過(guò)MR和增強(qiáng)超聲計(jì)算出得結(jié)果和前列腺癌根治術(shù)后病理組織檢查得出的結(jié)果相近［17］。

總結(jié)以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，可以看出IRE消融具有如下特點(diǎn)：①高組織選擇性，治療區(qū)內(nèi)的重要結(jié)構(gòu)損傷??；②消融區(qū)與未消融區(qū)之間界限清晰；③無(wú)熱吸處效應(yīng)，無(wú)熱損傷；④治療時(shí)間短；⑤實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療變化。

3　臨床應(yīng)用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功為臨床應(yīng)用開(kāi)辟路徑，特別是IRE對(duì)周?chē)?，神?jīng)的損傷極小。這對(duì)需要控制腫瘤且保留勃起功能的前列腺癌患者更為適應(yīng)。

3.1　適應(yīng)證及禁忌證

做好術(shù)前評(píng)估對(duì)于腫瘤的治療意義重大，并且是能完全消融腫瘤的基礎(chǔ)。 適應(yīng)證［10，18-20］：①病理確認(rèn)的前列腺癌；②前列腺區(qū)域外沒(méi)有其他轉(zhuǎn)移；③病理分期T1～T3aNOMO；④血清PSA≤15 ng/mL；⑤期望壽命大于 10 年。禁忌證［10，18-20］：①?lài)?yán)重心肺功能障礙或心律失常；②凝血功能障礙；③不適合于麻醉的患者；④安裝有起搏器；⑤尿道有金屬支架。

3.2　療效評(píng)價(jià)

患者療效評(píng)價(jià)一般通過(guò)術(shù)后的隨訪及復(fù)查。主要評(píng)估指標(biāo)包括術(shù)后并發(fā)癥，血清PSA水平，多參數(shù)MR及術(shù)后前列腺活檢等［10］。并發(fā)癥：應(yīng)用Clavien-Dindo 分級(jí)系統(tǒng)［21］，主要包括血尿，排尿困難，尿道狹窄，尿潴留，尿失禁，尿道感染等。血清PSA水平：術(shù)后第1年每3個(gè)月行1次PSA檢查，包括總PSA及游離PSA。 多參數(shù)MRI（mpMRI）：術(shù)后一周行增強(qiáng)MR檢查明日腫瘤消融范圍及壞死情況，術(shù)后6個(gè)月行mpMRI檢查（包含動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，彌散加權(quán)影像）。術(shù)后前列腺活檢：包括經(jīng)會(huì)陰模板引導(dǎo)活檢（TTMB），經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)活檢等，用來(lái)評(píng)估組織病理上的效果。

4　臨床療效總結(jié)

4.1　并發(fā)癥

目前IRE治療引起的并發(fā)癥較少（見(jiàn)表1），且大多數(shù)經(jīng)短暫治療后可恢復(fù)，集中表現(xiàn)在短暫的血尿，排尿困難，尿潴留，尿失禁，術(shù)后感染等。Valerio等［22］研究顯示術(shù)后并發(fā)癥包括中度的血尿14.7%，排尿困難17.6%，拔除尿管困難5.8%和尿道感染14.7%。術(shù)后隨訪6個(gè)月也沒(méi)有明顯并發(fā)癥。van den Bos等［20］報(bào)道在中短期的隨訪中只有少數(shù)暫時(shí)性的不良反應(yīng)并且在1個(gè)月內(nèi)痊愈。Ting等［10］報(bào)道術(shù)后6個(gè)月內(nèi)隨訪的18例患者中，100%無(wú)并發(fā)癥。Murray 等［8］報(bào)道的 30 例中，急性尿潴留 10%，附睪炎和尿道狹窄6%，全部病例沒(méi)有直腸損傷。Tomihama等［23］報(bào)道了3%患者有短暫的排尿困難，13%有短暫的尿潴留，11%有短暫的尿失禁，3%術(shù)后感染。IRE治療的近期并發(fā)癥少，相對(duì)于手術(shù)治療，減少患者住院時(shí)間及花費(fèi)，患者術(shù)后生活質(zhì)量、治療滿意度也明顯提高。

表1　目前已發(fā)表臨床研究結(jié)果及手術(shù)放療對(duì)勃起功能的影響的結(jié)果

4.2　勃起功能評(píng)

對(duì)于多數(shù)中青年男性患者，保留勃起功能仍相當(dāng)重要。術(shù)后隨訪勃起功能通過(guò)性功能調(diào)查問(wèn)卷（Impotence Questionaire，IIEF-5）［24］來(lái)評(píng)估，結(jié)果是令人驚喜的。Valerio等［22］的治療結(jié)果顯示 95%（19/20）患者沒(méi)有勃起功能障礙。 Ting 等［10］報(bào)道了治療前，治療后3周，治療后6周及治療后6個(gè)月，患者的勃起功能率分別為44%，38%，47%和56%。Murray等［8］報(bào)道了所有患者勃起功能與術(shù)前相同。Tomihama 等［23］則報(bào)道了 5 例（4%）勃起功能障礙。

4.3　臨床療效分析

國(guó)外多個(gè)中心研究結(jié)果顯示IRE消融腫瘤效果良好，消融區(qū)域的腫瘤完全消融，未消融區(qū)及鄰近消融區(qū)可能存在殘留。Ting等［10］研究了21例患者術(shù)后7個(gè)月的經(jīng)會(huì)陰活檢結(jié)果，所有患者消融區(qū)都未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，76.1%患者未消融區(qū)無(wú)明顯腫瘤存在，19%在鄰近消融區(qū)域有腫瘤殘余。Neal等［18］研究結(jié)果顯示，術(shù)后病理前列腺腫瘤內(nèi)沒(méi)有前列腺癌組織殘留，僅有消融電極周?chē)M織壞死和炎性浸潤(rùn)以及相鄰的間質(zhì)纖維化反應(yīng)，以及新生的前列腺導(dǎo)管表皮。Onik等［19］報(bào)道術(shù)后3周的活檢病理，93.7%患者消融區(qū)域未見(jiàn)腫瘤組織殘余或活性殘留。1例患者在消融區(qū)域外發(fā)現(xiàn)一個(gè)微小的病灶。van den Bos等［20］報(bào)道病理結(jié)果顯示消融區(qū)纖維化形成，不伴未消融的正常前列腺組織壞死。在消融區(qū)沒(méi)有觀察到跳躍的病灶，不管距離電極范圍近或遠(yuǎn)，腫瘤的壞死程度都相同?？傊?，局限性前列腺癌近中期臨床治療效果顯著，但是未消融區(qū)或者鄰近組織存在殘留，提示需擴(kuò)大腫瘤消融范圍。

5　展望

IRE消融治療作為一種新的局部消融方法，在前列腺癌治療上有廣闊的前景。特別是針對(duì)主要的血管、神經(jīng)血管束、尿道、直腸、神經(jīng)等都沒(méi)有損傷，不會(huì)限制消融的范圍。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究提示中短期效果明顯，近期并發(fā)癥少，對(duì)前列腺周?chē)M織損傷少，保存男性勃起功能等特征。但目前缺乏大型臨床對(duì)比實(shí)驗(yàn)，限制其臨床推廣。進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究更能進(jìn)一步證實(shí)IRE消融治療的療效。因此，歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)臨床研究協(xié)作組（the Clinical Research Office of the Endourological Society，CROES）正在全世界范圍內(nèi)召集10個(gè)臨床研究中心進(jìn)行前列腺癌IRE消融治療的第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（證據(jù)等級(jí)2b）（NCT01835977）。該研究將征集200個(gè)患者，隨機(jī)分配到IRE消融治療組和其他方式的消融組。我們期待進(jìn)一步結(jié)果的公布。

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