射頻消融治療60歲以上肝細(xì)胞癌患者總生存率的meta分析

劉　毅，　卓　琳，　朱　蓓，　何明喻，　許　陽(yáng)，　王彤彤，　葉靜陶，　胡　斌，　徐繼承

肝細(xì)胞癌（HCC）是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率位居惡性腫瘤的第3位［1-3］，全球每年大約有100萬(wàn)人死于HCC［4］。因?yàn)樵l(fā)性肝癌起病隱匿，早期缺乏典型臨床癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，能夠手術(shù)切除的病例不足20%［5］。射頻消融（RFA）具有微創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，是目前治療無(wú)法行肝切除術(shù)的HCC的有效方法，但對(duì)老年HCC患者的治療效果尚未得出一致結(jié)論。申權(quán)等［6］認(rèn)為老年HCC患者RFA治療可以獲得與非老年患者相當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)期生存。然而，另有學(xué)者認(rèn)為老年HCC患者接受RFA治療后生存率低于非老年患者［7-9］。本研究綜合國(guó)內(nèi)外2000年至今比較RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊(duì)列研究進(jìn)行meta分析，為老年HCC患者的治療提供理論依據(jù)。

1　方法

1.1　文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Web of Science、Pubmed、EMBASE、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），系統(tǒng)收集2000-2016年公開(kāi)發(fā)表研究RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊(duì)列研究以及未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。采用關(guān)鍵詞和主題詞結(jié)合的檢索方法，中文檢索詞為：“肝細(xì)胞癌”、“射頻消融”、“老年患者或高齡患者”；英文檢索詞為：“hepatocellular carcinoma or HCC”、“radiofrequency ablation or radiofrequency or ablation or RFA or PRFA”、“elderly patients or older patients or aged patients”，輔以手工檢索及文獻(xiàn)追溯。

1.2　文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①2000—2016年研究RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊(duì)列研究，語(yǔ)種為中、英文；②老年組患者例數(shù)大于10例；③確診的HCC患者，治療方式為RFA；④可直接或間接獲得HR值及95%CI；⑤老年組患者年齡大于60歲。

1.3　文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論性文章；②無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③未設(shè)立對(duì)照的文獻(xiàn)；④非原發(fā)性疾病，術(shù)前接受其他治療。

1.4　數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)、提取數(shù)據(jù)，并對(duì)差異討論達(dá)成一致，最終結(jié)果由更高級(jí)的研究人員確認(rèn)。采用NOS［10］量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體條目包括：研究對(duì)象的選擇（4分），包括暴露隊(duì)列的代表性、非暴露隊(duì)列的選擇、暴露的確定、研究開(kāi)始前有沒(méi)有研究對(duì)象發(fā)生結(jié)局事件；組間可比性（2分），即研究是否控制了重要的混雜因素；結(jié)局事件測(cè)量（3分），包括結(jié)局事件的評(píng)估、隨訪事件是否充分、隨訪的完整性。

1.5　統(tǒng)計(jì)分析

異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為0.1，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1、I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量HR及95%CI；若P＜0.1、I2＞50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算；敏感性分析采用不同模型分析同一資料和排除低質(zhì)量的研究；發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn)；使用HR EXCEL工作表［11］計(jì)算總生存率曲線中的HR值及95%CI，統(tǒng)計(jì)軟件使用Stata12.0。

2　結(jié)果

2.1　文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入文獻(xiàn)12篇［6-9，12-19］，其中英文11篇。共有老年患者1 589例，非老年患者3 336例，涵蓋3個(gè)國(guó)家。兩組腫瘤直徑、Child-Pugh A級(jí)比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［腫瘤直徑：WMD＝0.125，95%CI（-0.066，0.316），P＝0.199；Child-Pugh A：OR＝1.080，95%CI（0.817，1.426），P＝0.589］，見(jiàn)表1。

表1　納入研究的基本特征

2.2　文獻(xiàn)質(zhì)量

所有研究均為回顧性隊(duì)列研究，除申權(quán)2009［6］隨訪時(shí)間為3年外，其余研究隨訪時(shí)間均超過(guò)5年。對(duì)納入研究繪制漏斗圖，漏斗圖對(duì)稱性較好（圖1），Egger檢驗(yàn)顯示：P＝0.913，說(shuō)明納入研究不存在明顯發(fā)表偏倚。

2.3　Meta分析結(jié)果

納入的12篇文獻(xiàn)均提供了總生存率曲線，采用HR EXCEL工作表計(jì)算兩組總生存率HR及95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性水平很低（χ2＝11.24，P＝0.423，I2＝2.1%）故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析，合并效應(yīng)量 HR＝0.850，95%CI（0.755，0.958），說(shuō)明老年患者總生存率低于非老年患者（Z＝2.66，P＝0.008），見(jiàn)圖 2。

圖1　Meta分析漏斗圖

2.4　敏感性分析

再應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量，顯示HR＝0.851，95%CI（0.753，0.961），兩種模型計(jì)算結(jié)果基本一致，提示合并結(jié)果可靠；排除NOS評(píng)分較低的研究，結(jié)果顯示 HR＝0.798，95%CI（0.689，0.925），兩者計(jì)算結(jié)果基本一致，提示合并結(jié)果可靠，見(jiàn)表2。

3　討論

圖2　Meta分析結(jié)果森林圖

表2　敏感性分析

隨著人口老齡化趨勢(shì)加快、人均期望壽命提高，老年 HCC 患者將呈增加趨勢(shì)［6，20］。 由于老年人機(jī)體免疫功能下降、對(duì)疾病應(yīng)激能力降低、合并多種基礎(chǔ)疾病等，適合肝切除術(shù)治療的老年HCC患者比例很低［12，21-22］。雖然有研究通過(guò)比較肝切除術(shù)、TACE與RFA治療年齡大于55歲的HCC患者的預(yù)后，表明在老年患者具有良好的肝儲(chǔ)備功能且手術(shù)可以達(dá)到R0切除的前提下，肝切除術(shù)是治療老年HCC患者的最佳治療方案［1］，老年患者極少具備手術(shù)切除的條件且手術(shù)效果不理想［23］。RFA借助熱效應(yīng)使癌灶發(fā)生凝固性壞死以達(dá)到清除腫瘤的目的，具有易于操作、創(chuàng)傷小、療效顯著的優(yōu)點(diǎn)，因此可以采用RFA治療不能手術(shù)切除的老年HCC患者。

研究表明年齡是多發(fā)性HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡與肝臟體積存在相關(guān)性［23］，另有研究表明反映肝功能水平的指標(biāo)，如轉(zhuǎn)氨酶水平、血清膽紅素水平、堿性磷酸酶水平不受年齡影響［24］。而Ishikawa［25］又提出年齡和患者的健康水平存在關(guān)聯(lián)性，間接影響HCC患者的預(yù)后，年齡是否是一個(gè)影響HCC患者預(yù)后的因素存在爭(zhēng)議。

本研究meta分析結(jié)果顯示：老年患者總生存率低于非老年患者，與Nishikawa等［14］人的研究結(jié)果一致。而Hiraoka等［12］一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)老年與非老年HCC患者接受RFA治療后總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因是文章選擇的老年與非老年患者在癌癥分期上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)嚴(yán)珊珊等［21］研究表明老年患者與非老年患者平均生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)槔夏昊颊邫C(jī)體代謝功能降低，癌細(xì)胞發(fā)展緩慢，預(yù)后與非老年患者相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本文存在一定的局限性：納入研究均為公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，缺乏未發(fā)表文獻(xiàn)的研究，因此可能存在發(fā)表偏倚；納入文獻(xiàn)均為回顧性對(duì)隊(duì)列研究，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能存在選擇偏倚；只納入中、英文文獻(xiàn)，排除其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)，可能產(chǎn)生語(yǔ)種偏倚。

隨著我國(guó)人均期望壽命的提高，高齡（年齡大于80歲）HCC患者逐漸增多，對(duì)高齡HCC患者實(shí)施肝切除術(shù)需要根據(jù)患者肝功能儲(chǔ)備以及心肺狀態(tài)嚴(yán)格篩選，制約了其臨床的應(yīng)用，因此選擇適用于高齡HCC患者的介入治療方法亟待研究。

總之，采用RFA治療的老年HCC患者總生存率低于非老年患者，年齡可能是采用RFA治療的HCC患者總生存率的危險(xiǎn)因素。

［參 考 文 獻(xiàn)］

［1］Xu XS，Chen W，Miao RC，et al.Survival analysis of hepatocellular carcinoma：a comparison between young patients and aged patients［J］.Chin Med J， 2015， 128： 1793-1800.

［2］紀(jì)文斌，肖年軍，羅英，等.甲胎蛋白與異常凝血酶原在鑒別診斷肝細(xì)胞癌中的價(jià)值［J］.中華肝膽外科雜志，2016，22：145-149.

［3］李臻，張恒輝，韓新巍，等.肝細(xì)胞癌TACE術(shù)后殘留病灶的早期診斷現(xiàn)狀與進(jìn)展［J］.介入放射學(xué)雜志，2015，24：1016-1020.

［4］陳紹發(fā).CKS1和Cyclin D1在老年肝細(xì)胞癌中的表達(dá)［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33：4556-4557.

［5］含笑，呂維富.經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌遠(yuǎn)期療效的薈萃分析［J］.介入放射學(xué)雜志，2013，22：387-391.

［6］申權(quán)，薛煥洲，姜青峰，等.老年肝癌患者的射頻消融治療［J］.腫瘤防治研究， 2009， 36：431-442.

［7］Doi K， Beppu T， Ishiko T， et al.Endoscopic radiofrequency ablation in elderly patients with hepatocellular carcinoma ［J］.Anticancer Res， 2015， 35： 3033-3040.

［8］Fujiwara N，Tateishi R，Kondo M，et al.Cause-specific mortality associated with aging in patients with hepatocellular carcinoma undergoing percutaneous radiofrequency ablation［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol， 2014， 26： 189-196.

［9］Takahashi H，Mizuta T，Kawazoe S， et al.Efficacy and safety of radiofrequency ablation for elderly hepatocellular carcinoma patients［J］.Hepatol Res， 2010， 40： 997-1005.

［10］ Lichtenstein MJ，Mulrow CD，Elwood PC.Guidelines for reading case-control studies［J］.J Chronic Dis， 1987， 40： 893-903.

［11］ Tierney JF，Stewart LA，Ghersi D，et al.Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis［J］.Trials， 2007， 8： 16.

［12］ Hiraoka A， Michitaka K， Horiike N， et al.Radiofrequency ablation therapy for hepatocellular carcinoma in elderly patients［J］.J Gastroenterol Hepatol 2010， 25： 403-407.

［13］ Mirici-Cappa F， Gramenzi A， Santi V， et al.Treatments for hepatocellular carcinoma in elderly patients are as effective as in younger patients： a 20-year multicentre experience［J］.Gut，2010，59：387-396.

［14］ NishikawaH，OsakiY，IguchiE，etal.Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma：clinical outcome and safety in elderly patients［J］.J Gastrointestin Liver Dis， 2012， 21： 397-405.

［15］Kao WY， Chiou YY，Hung HH， et al.Younger hepatocellular carcinoma patients have better prognosis after percutaneous radiofrequency ablation therapy［J］.J Clin Gastroenterol， 2012，46：62-70.

［16］Takuma Y，Takabatake H，Morimoto Y，et al.Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma in elderly patients［J］.Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi， 2013， 110： 403-411.

［17］Liu PH， Hsu CY， Lee YH， et al.Uncompromised treatment efficacy in elderly patients with hepatocellular carcinoma：a propensity score analysis［J］.Medicine（Baltimore）， 2014， 93：e264.

［18］Yamazaki H，Tsuji K，Nagai K，et al.Efficacy and long-term outcomesofradiofrequencyablationintheelderlywith hepatocellular carcinoma［J］.Hepatol Res， 2014， 44： 721-734.

［19］ Zhang F， Wu G， Sun H， et al.Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma in elderly patients fitting the Milan criteria： a single centre with 13 years experience［J］.Int J Hyperthermia，2014，30：471-479.

［20］嚴(yán)昆，陳敏華，楊薇，等.肝細(xì)胞肝癌射頻消融治療遠(yuǎn)期療效分析［J］.中華消化雜志， 2006， 28： 556-558.

［21］尹珊珊，王艷濱，楊薇，等.高齡原發(fā)性肝癌射頻治療療效分析［J］.中華老年多器官疾病雜志，2005，4：191-195.

［22］姚雪松，閆東，曾輝英，等.TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術(shù)切除肝細(xì)胞癌介入治療間隔時(shí)間的分析［J］.介入放射學(xué)雜志，2014，23：769-771.

［23］陳璐，張倜，崔云龍，等.多發(fā)性肝細(xì)胞癌113例患者臨床治療的回顧性分析［J］.中華肝膽外科雜志，2014，20：15-19.

［24］ Taniai N，Yoshida H，Yoshioka M，et al.Surgical outcomes and prognostic factors in elderly patients （75 years or older） with hepatocellular carcinoma who underwent hepatectomy［J］.J Nippon Med Sch，2013，80：426-432.

［25］ Ishikawa T.Radiofrequency ablation is justified for elderly patients with hepatocellular carcinoma［J］.Hepatol Res， 2010，40：954-955.