銀屑病合并腎臟損害的臨床病理研究進(jìn)展

周雪倩綜述，夏運(yùn)風(fēng)審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶40016）

銀屑病，俗稱(chēng)“牛皮癬”，是一種常見(jiàn)、易反復(fù)、以皮膚血管改變?yōu)樘卣鞯穆匝装Y性疾病，病程多較長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)以具有特征性覆蓋銀色鱗片的斑塊為主，其他不太常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括水皰、膿皰、紅皮病，全身皮膚均可累及，優(yōu)先定位于伸肌表面、頭皮和軀干。銀屑病病因較復(fù)雜，目前研究考慮與遺傳、免疫、感染、精神、飲食、代謝等因素相關(guān)[1]，病變多累及皮膚、關(guān)節(jié)。近年來(lái)，有不少研究提出銀屑病是肥胖、高血糖、高血壓、高脂血癥等代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，關(guān)于銀屑病腎病國(guó)內(nèi)外已有不少文獻(xiàn)報(bào)道，臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿、高血壓、腎功能不全及慢性腎功能衰竭。有研究表明，腎功能不全大多與銀屑病病程、皮損面積、病情嚴(yán)重程度有一定聯(lián)系，且隨皮損的好轉(zhuǎn)而得以改善，存在消長(zhǎng)一致性[3]。本文將從疾病的臨床表現(xiàn)、病理改變及轉(zhuǎn)歸方面探討銀屑病與腎臟疾病的相關(guān)聯(lián)系。

1 臨床表現(xiàn)

不同病理類(lèi)型的銀屑病腎病患者臨床表現(xiàn)不同，如病理類(lèi)型為免疫球蛋白A（IgA）腎病的患者多表現(xiàn)為鏡下血尿，伴或不伴有蛋白尿、高血壓，而膜性腎病患者臨床表現(xiàn)常以腎病綜合征為主。腎活檢病理改變的輕重不同，表現(xiàn)為從輕度系膜增生性病變、局灶節(jié)段性硬化至腎小球廣泛硬化，其中大量新月體形成、腎小管和間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度決定了臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度及患者的預(yù)后情況。有研究認(rèn)為，銀屑病患者腎病發(fā)病率升高，但是2種疾病之間的聯(lián)系仍然有爭(zhēng)議，目前尚不清楚腎病是否由銀屑病引起。在嚴(yán)重銀屑病患者的全身治療中，也常使用一些有腎毒性不良反應(yīng)的藥物，如環(huán)孢霉素可導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、小動(dòng)脈硬化、腎小球硬化。甲氨蝶呤也可以通過(guò)對(duì)腎小管的直接毒性作用或通過(guò)在腎小管沉積而產(chǎn)生腎損害。然而，國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)指出，在從未接觸過(guò)腎毒性藥物的銀屑病患者中有微量清蛋白尿的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，并提出微量清蛋白尿可作為尋常型銀屑病患者腎臟損害的亞臨床標(biāo)志物[4]。

微量清蛋白尿定義為尿清蛋白排泄（UAE）增加在20～200 μg/min 或（30～300 mg/d）。SZEPIETOWSKI[4]等將UAE作為腎小球功能的標(biāo)志，將β2-微球蛋白作為腎小管功能的標(biāo)記，在所有銀屑病患者同健康對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病組UAE較健康對(duì)照組升高，而β2-微球蛋白在2組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這表明銀屑病患者可能出現(xiàn)腎小球的功能障礙。鐘慧等[5]對(duì)銀屑病合并蛋白尿48例患者進(jìn)行分析，在嚴(yán)格排除了發(fā)熱、感染、藥物、合并糖尿病、高血壓、肝臟疾病、紫癜性腎炎等可能引起尿清蛋白升高的因素后，仍有較多的患者（12.09%）合并了不能解釋的蛋白尿。有關(guān)UAE在銀屑病患者中的研究目前仍有爭(zhēng)議。MADEDDU等[6]報(bào)道在彌漫性銀屑病患者中，微量清蛋白尿發(fā)生率高，但其研究中包括高血壓和糖尿病患者。同時(shí)他們也發(fā)現(xiàn)，即使在沒(méi)有合并糖尿病或高血壓的情況下，在銀屑病患者中也發(fā)現(xiàn)了大量的微量清蛋白尿。由此認(rèn)為，出現(xiàn)微量清蛋白尿?yàn)檫@些患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的進(jìn)一步危險(xiǎn)因素。CECCHI[7]等證實(shí)，在未患有可能導(dǎo)致微量清蛋白尿發(fā)生的疾病受試者中，銀屑病患者的UAE增加。SZEPIETOWS[8]等研究發(fā)現(xiàn)，在血壓正常的銀屑患者中，38%的患者存在微量清蛋白尿。然而，KAFTAN[9]等沒(méi)有發(fā)現(xiàn)UAE在銀屑病患者及正常對(duì)照組之間的任何差異。UAE率的亞臨床升高被認(rèn)為是糖尿病和動(dòng)脈高血壓患者腎功能損害早期指標(biāo)之一。糖尿病患者嚴(yán)格的代謝控制和長(zhǎng)期有效的高血壓治療可以降低清蛋白排出量，從而防止腎小球?yàn)V過(guò)率的惡化。反之，血漿蛋白的沉積超過(guò)了血管內(nèi)間隙的濾過(guò)速率，會(huì)導(dǎo)致腎小球屏障的性質(zhì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的變化，持續(xù)的微量清蛋白尿可能會(huì)導(dǎo)致腎功能衰竭。銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）常用來(lái)評(píng)估銀屑病的嚴(yán)重程度指標(biāo)。PASI評(píng)分是基于頭部、軀干、手臂和腳等身體表面積的銀屑病受累程度及嚴(yán)重程度，以及身體各個(gè)部位紅斑持續(xù)時(shí)間等。DERVISOGLU[10]等研究證明，病理性微量清蛋白尿的患病率與PASI相關(guān)。PASI值越高，病理性微量清蛋白尿的患病率越高，腎臟受累越重。

銀屑病患者UAE增加的原因尚不清楚。有研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化患者中，UAE與活化的內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的循環(huán)可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）相關(guān)[11]，在牛皮癬患者皮膚和血漿中也發(fā)現(xiàn)VCAM-1的表達(dá)增加[12]。這表明銀屑病患者UAE增加可能也與皮膚和血漿中VCAM-1的表達(dá)增加有一定相關(guān)性。在銀屑病患者中有也類(lèi)似于糖尿病的微血管病變，同時(shí)見(jiàn)于不受累及的正常皮膚區(qū)域。因此，不排除銀屑病的腎小球基底膜也會(huì)受到類(lèi)似的影響，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性及尿清蛋白的排泄增加。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)，在疾病復(fù)發(fā)期間銀屑病受試者血漿中具有有效通透活性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管通透性因子（VEGF/VPF）增加，CREAMER[13]等提出，銀屑病受試者中UAE的增加可能由來(lái)自損傷皮膚的VEGF/VPF介導(dǎo)，但還缺乏進(jìn)一步的相關(guān)研究證據(jù)。

銀屑病患者合并血壓升高的相關(guān)機(jī)制尚未明確，目前研究考慮與銀屑病患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活有關(guān)[14]，也有研究提出炎癥趨化因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（INF-α）在血壓升高中起一定作用[15]。但二者之間易混因素較多，血脂、血糖等代謝異常、銀屑病患者焦慮、吸煙、飲酒等均為高血壓的危險(xiǎn)因素，且治療銀屑病的藥物如環(huán)孢素、維A酸類(lèi)等也可能使血壓升高，故銀屑病與高血壓的相關(guān)聯(lián)系尚存在爭(zhēng)議[16]。

2 病理類(lèi)型

銀屑病腎損害的腎臟病理表現(xiàn)包括系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生、局灶節(jié)段性腎小球硬化、新月體形成、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化等，也可表現(xiàn)為膜性腎病，較少病例報(bào)道為腎淀粉樣變性[12]。腎小球系膜區(qū)常伴有免疫復(fù)合物 IgA 沉積，部分合并IgG、IgM、C3，而 C4、C1q則較少見(jiàn)[17]。根據(jù)已發(fā)表的病例報(bào)告顯示，IgA腎病是銀屑病患者中最常見(jiàn)的腎小球疾病。系膜區(qū)IgA沉積伴系膜增生性病變是一組具有相似的組織學(xué)及免疫病理改變、不同發(fā)病機(jī)制、不同臨床表現(xiàn)的腎小球疾病。除原發(fā)性IgA腎病外，引起繼發(fā)性IgA腎病的疾病包括其他免疫系統(tǒng)疾病如過(guò)敏性紫癜性、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性紅斑、干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等，感染性疾病、肝臟疾病、腫瘤、甲狀腺疾病，以及皮膚病如銀屑病等。陳惠萍[18]等回顧性分析，解放軍腎臟病研究所1 324例繼發(fā)性IgA腎病患者，發(fā)現(xiàn)銀屑?。?.9%）為除過(guò)敏性紫癜腎炎外引起繼發(fā)性IgA腎病的第二常見(jiàn)病因。

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病[1]，其特征為角質(zhì)細(xì)胞增生、血管增生和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。有研究認(rèn)為，其發(fā)病與免疫功能調(diào)節(jié)失衡有關(guān)，特別是Th細(xì)胞亞群Th1/Th2平衡失調(diào)，導(dǎo)致許多炎性細(xì)胞因子如IL-8、IL-6、IL-2、干擾素-γ（IFN-γ）、INF-α的異常表達(dá)，誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌產(chǎn)生了過(guò)量的IgA。有研究發(fā)現(xiàn)，免疫復(fù)合物的沉積可能是銀屑病腎病的發(fā)病機(jī)制之一。HALL[19]等用Raji細(xì)胞放射免疫測(cè)定法分析了35例患有銀屑病關(guān)節(jié)炎血清含循環(huán)免疫復(fù)合物IgA的水平。其使用Raji IgG放射免疫測(cè)定和125I-Clq結(jié)合測(cè)定法來(lái)測(cè)量含循環(huán)免疫復(fù)合物IgG或IgM的水平，發(fā)現(xiàn)有28例（80%）患有含有循環(huán)免疫復(fù)合物IgA，13例（37%）含有循環(huán)免疫復(fù)合物IgG，并且33例中有10例（33%）包含免疫復(fù)合物IgG或IgM。該研究表明，循環(huán)免疫復(fù)合物IgA水平與銀屑病關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性，在患有更嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎的患者中，這些復(fù)合物的水平更高。故由此推測(cè)免疫復(fù)合物IgA在銀屑病患者系膜區(qū)沉積，激活了炎性介質(zhì)，導(dǎo)致IgA腎病的發(fā)生。在原發(fā)性IgA腎病患者血清中，升高的IgA主要為骨髓產(chǎn)生的IgA1，IgA1存在O-糖基化異常，所含半乳糖基減少，易于自身聚集形成多聚IgA1（pIgA1），通常帶負(fù)電荷，不易透過(guò)濾過(guò)屏障而沉積于系膜區(qū)[20]。研究已證實(shí)，原發(fā)性IgA腎病系膜區(qū)沉積的IgA即為糖基化異常的pIgA1。其在單核細(xì)胞趨化蛋白 1（MCP-1）、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥因子的刺激下系膜細(xì)胞IgA1Fc受體的表達(dá)增加，使其易于沉積[21]。而銀屑病所繼發(fā)的IgA腎病其系膜區(qū)沉積的IgA的理化性質(zhì)如何，目前仍有待進(jìn)一步研究。此外，IgA腎病與銀屑病均考慮與遺傳因素有一定關(guān)系，國(guó)內(nèi)外有研究表明，IgA 腎病與 HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DQ、HLA-B1有一定聯(lián)系[22-24]，而銀屑病發(fā)病目前考慮與HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ 相關(guān)聯(lián)[25]，故二者之間是否具有相同的遺傳缺陷，還需分子遺傳學(xué)進(jìn)一步研究。

3 治療及轉(zhuǎn)歸

因某些治療銀屑病的藥物具有一定腎毒性，如環(huán)孢霉素、甲氨蝶呤等，故銀屑病腎病患者的治療需避免使用此類(lèi)藥物。使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類(lèi)藥物可降低患者的尿蛋白，銀屑病患者尿蛋白逐漸減少的同時(shí)，皮損也可逐漸消退，而在使用激素及免疫抑制劑而未予以外用維A酸等藥物治療的情況下，患者皮損可逐漸消退，腎功能可逐漸恢復(fù)，尿蛋白下降，存在消長(zhǎng)一致性[26]，而這進(jìn)一步證實(shí)，腎臟病與銀屑病之間可能存在某種相似的免疫發(fā)病機(jī)制。

4 小 結(jié)

銀屑病引起腎損害的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，但從其疾病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療轉(zhuǎn)歸等方面，均提示了二者存在一定聯(lián)系。ABIDULLAHKHA等[27]研究表明，普通銀屑病患者的腎臟疾病發(fā)病率高于健康人群。蛋白尿在普通銀屑病患者中的患病率顯著高于健康對(duì)照。國(guó)內(nèi)外不少研究證實(shí)，慢性腎臟病在中重度銀屑病患者中比在輕度疾病患者中更為普遍。因此，每位患有銀屑病的患者都應(yīng)該篩查潛在的腎臟損害，必要時(shí)需行腎臟病理活檢，以早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。