烏索酸防治腫瘤作用及機(jī)制

鄭佳露，閆 霞，沈克平，胡 兵

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2. 上海市中醫(yī)藥研究院，上海 200032)

烏索酸(ursolic acid)又名烏蘇酸、熊果酸，廣泛分布于藤梨根、白花蛇舌草、石見穿、夏枯草、女貞子等中藥；研究證明烏索酸具有廣泛的生物學(xué)活性，具有抗癌、保護(hù)臟器(肺、腎、肝和腦)、抗炎、抗菌、抗病毒(HIV和HCV)、抗原蟲(antiprotozoal)、抗骨質(zhì)疏松等藥理作用，并表現(xiàn)出低毒性[1-3]。UA防治腫瘤的作用及機(jī)制已成為研究熱點。

1 抑制腫瘤發(fā)生

正常細(xì)胞可由致癌因素誘發(fā)，突變轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤發(fā)生是提高腫瘤防治水平的重要措施。Liu等[4]研究發(fā)現(xiàn)烏索酸可以抑制香煙煙霧提取物對支氣管上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，其機(jī)制與恢復(fù)氧化還原平衡、減輕DNA損傷相關(guān)；烏索酸還可抑制A549肺癌發(fā)展。Kowalczyk等[5]研究表明烏索酸可抑制二甲基苯丙蒽(DMBA)和12-O-十四烷酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)誘發(fā)的上皮增生和腫瘤發(fā)生，其機(jī)制與抑制c-jun、p50、COX-2和 IL-6表達(dá)相關(guān)。Shanmugam等[6]研究證實，烏索酸可以前列腺癌發(fā)生、發(fā)展，其機(jī)制可能是通過下調(diào)各種促炎癥介質(zhì)(包括NF-κB，STAT3，AKT和IKKα/β)，降低TNF-α和IL-6，下調(diào)細(xì)胞周期素D1、COX-2，上調(diào)Caspase-3水平。

Furtado等[7]通過評估烏索酸對1,2-二甲基肼(DMH)誘導(dǎo)的雄性Wistar大鼠的結(jié)腸隱窩病灶(ACF)的影響，結(jié)果顯示烏索酸可以抑制ACF的形成，提示烏索酸對結(jié)腸癌的發(fā)生具有保護(hù)作用。胡晶等[8]亦發(fā)現(xiàn)烏索酸可抑制大腸癌的形成，其可能機(jī)制為抑制癌組織中COX-2的表達(dá)。毛文超等[9]研究發(fā)現(xiàn)烏索酸對二乙基亞硝胺誘發(fā)的小鼠肝癌前病變具有防護(hù)作用，并可保護(hù)肝功能，并證實烏索酸與枸杞聯(lián)合應(yīng)用效果更好。Gayathri等[10]在對二乙基亞硝胺誘發(fā)苯巴比妥米那促發(fā)的大鼠肝癌模型中發(fā)現(xiàn)，烏索酸可抑制細(xì)胞增生，降低氧化應(yīng)激介導(dǎo)的改變。

2 抑制細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)失控增殖，抑制增殖是控制腫瘤生長的重要方法。Xiang等[11]研究發(fā)現(xiàn)烏索酸可抑制BGC-823胃癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)BGC-823胃癌細(xì)胞凋亡，增加G1期細(xì)胞比例，并可抑制BGC-823胃癌細(xì)胞遷移，其機(jī)制可能與上調(diào)miR-133a相關(guān)。Yie等[12]研究表明烏索酸可抑制肝癌HepG2細(xì)胞生長，促HepG2細(xì)胞細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是促AMP活化蛋白激酶α(AMPKα)磷酸化，抑制DNA甲基1(DNMT1)和轉(zhuǎn)錄因子Sp1表達(dá)。Lin等[13]研究表明烏索酸可以抑制大腸癌的生長和細(xì)胞增殖，抑制Cyclin D1和CKD4表達(dá)，上調(diào)p21表達(dá)，阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期；抑制Bcl-2表達(dá)，上調(diào)BAX表達(dá)，促大腸癌細(xì)胞凋亡[14]。Wang等[15]研究表明，烏索酸可抑制STAT3磷酸化，降低結(jié)腸癌起始細(xì)胞(colon cancer-initiating cells)存活和干細(xì)胞球形成;烏索酸通過活化Caspase-3，-8和-9，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制BGC-803胃癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡，從而抑制其在體外和體內(nèi)的的生長。

3 激發(fā)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由基因控制的自主性細(xì)胞死亡，抗癌在藥物作用重要機(jī)制。Aguiriano-Moser等[16]研究發(fā)現(xiàn)烏索酸可抑制甲狀腺癌髓樣癌細(xì)胞增殖，激發(fā)凋亡。Li等[17]的研究結(jié)果表明，烏索酸可活化ROCK1和PTEN，促絲切蛋白1(cofilin-1)從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至線粒體，激活Caspase-3和caspase-9，促進(jìn)胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡。Son等[18]的研究證實，烏索酸通過激活A(yù)MPK，促GSK3β磷酸化，激發(fā)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡。Wang等[19]實驗結(jié)果表明，在結(jié)腸癌細(xì)胞中，烏索酸可抑制細(xì)胞增殖和移動，活化Caspase-3和9，激發(fā)細(xì)胞凋亡。Gai等[20]發(fā)現(xiàn)烏索酸通過抑制Akt1和IκBα，抑制NF-κB和Bcl-2表達(dá)，上調(diào)Caspase-3，激發(fā)人膀胱癌細(xì)胞的凋亡。張慧鋒等[21]研究證實熊果酸可以激發(fā)卵巢癌SKOV3細(xì)胞凋，其作用機(jī)制與增強(qiáng)Caspase-9和Caspase-3的活性相關(guān)。Meng等[22]研究顯示，烏索酸可抑制前列腺腫瘤的生長，抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，并可促前列腺癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路相關(guān)。

4 阻滯細(xì)胞周期

腫瘤細(xì)胞由于基因表達(dá)的改變，呈現(xiàn)失控的增殖周期，阻滯細(xì)胞周期是治療腫瘤的重要策略。Weng等[23]研究結(jié)果表明，烏索酸可抑制膽囊癌腫瘤生長和細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期于S期，并可活化Caspase-3和9，激發(fā)細(xì)胞凋亡。Harmand等[24]研究發(fā)現(xiàn)烏索酸可HaCaT永生化表皮細(xì)胞增殖，上調(diào)p21WAF1表達(dá)，阻滯HaCaT細(xì)胞周期于G1期；活化Caspase-3，促HaCaT細(xì)胞凋亡。Zhang等[25]研究表明烏索酸可抑制MDM2和TOPK，上調(diào)p53和p21，阻滯乳腺癌、結(jié)腸癌細(xì)胞周期于G1期，并可促細(xì)胞凋亡。

5 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬(autophagy)也稱II型程序性細(xì)胞死亡(type II programmed cell death)，是損壞的蛋白或細(xì)胞器被自噬小泡包裹后，進(jìn)入溶酶體降解，引發(fā)的細(xì)胞死亡，細(xì)胞自噬已成為腫瘤治療的靶標(biāo)。Shen等[26]研究表明烏索酸可通過活性氧介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87MG自噬。Leng等[27]研究發(fā)現(xiàn)烏索酸可促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞TC-1自噬，其機(jī)制與Atg5相關(guān)。Xavier等[28]研究證實烏索酸可促凋亡耐受大腸癌細(xì)胞自噬，抑制結(jié)腸癌腫瘤生長，其機(jī)制與活化JNK相關(guān)。

此外，細(xì)胞自噬作為細(xì)胞存活機(jī)制，在不同的情況下，可能起到促腫瘤細(xì)胞死亡或抑制腫瘤細(xì)胞死亡乃至參與化療耐藥的作用[29]。Shin等[30]研究顯示，烏索酸可以促前列腺癌PC3細(xì)胞凋亡和自噬，但3-methyladenine或RNA干擾抑制自噬可增強(qiáng)烏索酸對PC3細(xì)胞凋亡的作用。其他中藥制劑，如欖香烯注射液，作為細(xì)胞自噬誘導(dǎo)劑，可抑制apatinib或血清饑餓誘發(fā)的細(xì)胞凋亡[29]。這些研究提示，烏索酸對腫瘤細(xì)胞自噬作用對治療結(jié)局的影響需要更多的研究。

6 抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是上皮類細(xì)胞，包括上皮類腫瘤細(xì)胞，向成纖維細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)化的生物過程。EMT細(xì)胞呈現(xiàn)上皮標(biāo)志蛋白表達(dá)下調(diào)，如E-cadherin等；間質(zhì)標(biāo)志蛋白表達(dá)上調(diào)，如N-cadherin、波形蛋白(Vimentin)。EMT可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，并與化療耐藥密切相關(guān)。Zhang等[31]研究表明烏索酸通過抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，抑制卵巢癌干細(xì)胞的增殖，促細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)化療敏感性，從而抑制卵巢癌干細(xì)胞裸鼠移植腫瘤生長。Liu等[32]研究證實烏索酸能抑制人肺癌A549細(xì)胞粘附、移動和侵襲，并可抑制EMT，其機(jī)制與抑制NF-κB信號進(jìn)而抑制AEG-1表達(dá)相關(guān)。

7 抑制轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移涉及多個生物過程，如細(xì)胞黏附、移動、侵襲，失巢凋亡耐受以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤治療失敗的重要原因，中醫(yī)藥在腫瘤轉(zhuǎn)移防治方面顯示出一定優(yōu)勢。Kim等[33]實驗證實烏索酸可抑制Bcl-2表達(dá)，上調(diào)BAX和Caspase-3，誘導(dǎo)SNU-484胃癌細(xì)胞凋亡；降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2表達(dá)，抑制SNU-484細(xì)胞的轉(zhuǎn)移表型。Huang等[34]發(fā)現(xiàn)烏索酸可以降低VEGF和轉(zhuǎn)化生長因子β1水平，抑制細(xì)胞間黏附分子-1 (ICAM-1)、MMP-9和MMP-2表達(dá)，從而抑制肺癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。

Xiang等[35]研究顯示烏索酸可抑制肝癌、黑色素瘤細(xì)胞黏附、移動、侵襲，并可抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移，其機(jī)制與抑制FAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。Prasad等[36]研究表明烏索酸能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制與抑制NF-κB，下調(diào)Bcl-xL、Cyclin D1、MMP-9等表達(dá)相關(guān)；還可抑制VEGF表達(dá)和血管生成。米磊等[37]研究發(fā)現(xiàn)烏索酸可抑制人腺樣囊性癌ACC-83細(xì)胞的侵襲力、黏附力及運(yùn)動能力。于麗波等[38]研究表明烏索酸能抑制卵巢癌細(xì)胞HO-8910PM的侵襲和轉(zhuǎn)移，可能與抑制MMP-2和MMP-9相關(guān)。

8 作用于耐藥細(xì)胞

腫瘤的化療耐藥，特別是多藥耐藥，是影響化療療效和腫瘤根治的重要原因；逆轉(zhuǎn)耐藥可以提高腫瘤化療的治療作用。Li等[39]研究發(fā)現(xiàn)烏索酸抑制吉西他濱耐藥胰腺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路和活化JNK有關(guān)。Shan等[40]研究顯示烏索酸可多藥耐藥結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，其機(jī)制可能與下調(diào)Bcl-2、Bcl-xL和survivin表達(dá)相關(guān)。楊茗鈁等[41]研究表明烏索酸可抑制順鉑耐藥卵巢癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并可阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期。Yang等[42]研究顯示烏索酸可通過活化BAX，促半胱天冬酶非依賴性細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)核轉(zhuǎn)位，誘導(dǎo)多柔比星耐藥HepG2細(xì)胞凋亡。

9 增強(qiáng)化療作用

放化療是腫瘤治療的主要方法之一，中藥聯(lián)合放化療已成為我國腫瘤治療的一大特色。Prasad等[43]實驗表明烏索酸通過抑制炎癥微環(huán)境，抑制胰腺癌生長并增強(qiáng)吉西他濱的作用。Kim等[44]研究表明烏索酸抑制肺癌細(xì)胞VRK1催化活性，與DNA損傷化療藥協(xié)同抗癌。蔣潔敏等[45]發(fā)現(xiàn)烏索酸能增強(qiáng)紫杉醇對人胃癌BGC-823細(xì)胞的敏感性，可能與熊果酸抑制PI3K/Akt信號通路，降低P-gp的表達(dá)相關(guān)。

10 增強(qiáng)放療作用

Yang等[46]研究表明烏索酸能有效增強(qiáng)胃癌BGC-823細(xì)胞對放療的敏感性，其機(jī)制與G2/M期細(xì)胞周期阻滯，增加活性氧生成，下調(diào)Ki-67表達(dá)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)。

11 抑制血管生成

血管生成是腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，抗血管生成已成為腫瘤治療的常規(guī)方法。Saraswati等[47]實驗發(fā)現(xiàn)烏索酸能抑制艾氏腹水瘤皮下移植瘤血管生成，可能與抑制VEGF等蛋白表達(dá)相關(guān)。Lin等[48]認(rèn)為烏索酸通過抑制VEGF-A、bFGF等，抑制大腸癌血管生成；還可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移動和管腔形成。沈晶等[49]研究證實烏索酸可以抑制雞胚尿囊膜血管生成。

綜上所述，烏索酸在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腺樣囊性癌、甲狀腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、膽囊癌、胰腺癌、大腸癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、黑色素瘤等惡性腫瘤中有明顯的抗癌作用；可以抑制腫瘤發(fā)生、抑制細(xì)胞增殖、激發(fā)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移、作用于耐藥細(xì)胞、增強(qiáng)放化療作用及抑制血管生成，烏索酸有希望開發(fā)為新型的腫瘤防治藥物。

[1] Kashyap D,Tuli HS,Sharma AK. Ursolic acid (UA): A metabolite with promising therapeutic potential[J]. Life Sci,2016,146:201-213

[2] Cargnin ST,Gnoatto SB. Ursolic acid from apple pomace and traditional plants: A valuable triterpenoid with functional properties[J]. Food Chem,2017,220:477-489

[4] Liu W,Tan X,Shu L,et al. Ursolic acid inhibits cigarette smoke extract-induced human bronchial epithelial cell injury and prevents development of lung cancer[J]. Molecules,2012,17(8):9104-9115

[5] Kowalczyk MC,Junco JJ,Kowalczyk P,et al. Effects of combined phytochemicals on skin tumorigenesis in SENCAR mice[J]. Int J Oncol,2013,43(3):911-918

[6] Shanmugam MK,Ong TH,Kumar AP,et al. Ursolic acid inhibits the initiation,progression of prostate cancer and prolongs the survival of TRAMP mice by modulating pro-inflammatory pathways[J]. PLoS One,2012,7(3):e32476

[7] Furtado RA,Rodrigues EP,Araújo FR,et al. Ursolic acid and oleanolic acid suppress preneoplastic lesions induced by 1,2-dimethylhydrazine in rat colon[J]. Toxicol Pathol,2008,36(4):576-580

[8] 胡晶，董興高，胡義，等. 熊果酸對大鼠實驗性大腸癌的化學(xué)預(yù)防作用[J]. 現(xiàn)代免疫學(xué)，2011,31(6)：478-481

[9] 毛文超，宋藝君，張健，等. 熊果酸對二乙基亞硝胺誘發(fā)小鼠肝癌前病變的防護(hù)作用[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2012,22(5)：287-289;292;325

[10] Gayathri R,Priya DK,Gunassekaran GR,et al. Ursolic acid attenuates oxidative stress-mediated hepatocellular carcinoma induction by diethylnitrosamine in male Wistar rats[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2009,10(5):933-938

[11] Xiang F,Pan C,Kong Q,et al. Ursolic acid inhibits the proliferation of gastric cancer cells by targeting miR-133a[J]. Oncol Res,2015,22(5):267-273

[12] Yie Y,Zhao S,Tang Q,et al. Ursolic acid inhibited growth of hepatocellular carcinoma HepG2 cells through AMPKα-mediated reduction of DNA methyltransferase 1[J]. Mol Cell Biochem,2015,402(1/2):63-74

[13] Lin J,Chen Y,Wei L,et al. Ursolic acid promotes colorectal cancer cell apoptosis and inhibits cell proliferation via modulation of multiple signaling pathways[J]. Int J Oncol,2013,43(4):1235-1243

[14] Wang W,Zhao C,Jou D,et al. Ursolic acid inhibits the growth of colon cancer-initiating cells by targeting STAT3[J]. Anticancer Res,2013,33(10):4279-4284

[15] Wang X,Zhang F,Yang L,et al. Ursolic acid inhibits proliferation and induces apoptosis of cancer cells in vitro and in vivo[J]. J Biomed Biotechnol,2011,2011:419343

[16] Aguiriano-Moser V,Svejda B,Li ZX,et al. Ursolic acid from Trailliaedoxa gracilis induces apoptosis in medullary thyroid carcinoma cells[J]. Mol Med Rep,2015,12(4):5003-5011

[17] Li R,Wang X,Zhang XH,et al. Ursolic acid promotes apoptosis of SGC-7901 gastric cancer cells through ROCK/PTEN mediated mitochondrial translocation of cofilin1[J]. Asian Pac J Cancer Pre,2014,15(22):9593-9597

[18] Son HS,Kwon HY,Sohn EJ,et al. Activation of AMP-activated protein kinase and phosphorylation of glycogen synthase kinase 3β mediate ursolic acid induced apoptosis in HepG2 liver cancer cells[J]. Phytother Res,2013,27(11):1714-1722

[19] Wang J,Liu L,Qiu H,et al. Ursolic acid simultaneously targets multiple signaling pathways to suppress proliferation and induce apoptosis in colon cancer cells[J]. PLoS One,2013,8(5):e63872

[20] Gai L,Cai N,Wang L,et al. Ursolic acid induces apoptosis via Akt/NF-κB signaling suppression in T24 human bladder cancer cells[J]. Mol Med Rep,2013,7(5):1673-1677

[21] 張慧鋒，郭淑英，申蕾，等. 熊果酸誘導(dǎo)SKOV3細(xì)胞凋亡與線粒體凋亡通路[J]. 中藥藥理與臨床，2015,31(2):140-142

[22] Meng Y,Lin ZM,Ge N,et al. Ursolic acid induces apoptosis of prostate cancer cells via the PI3K/Akt/mTOR pathway[J]. Am J Chin Med,2015,43(7):1471-1486

[23] Weng H,Tan ZJ,Hu YP,et al. Ursolic acid induces cell cycle arrest and apoptosis of gallbladder carcinoma cells[J]. Cancer Cell Int,2014,14(1):96

[24] Harmand PO,Duval R,Liagre B,et al. Ursolic acid induces apoptosis through caspase-3 activation and cell cycle arrest in HaCat cells[J]. Int J Oncol,2003,23(1):105-112

[25] Zhang X,Song X,Yin S,et al. p21 induction plays a dual role in anti-cancer activity of ursolic acid[J]. Exp Biol Med (Maywood),2016,241(5):501-508

[26] Shen S,Zhang Y,Zhang R,et al. Ursolic acid induces autophagy in U87MG cells via ROS-dependent endoplasmic reticulum stress[J]. Chem Biol Interact,2014,218:28-41

[27] Leng S,Hao Y,Du D,et al. Ursolic acid promotes cancer cell death by inducing Atg5-dependent autophagy[J]. Int J Cancer,2013,133(12):2781-2790

[28] Xavier CP,Lima CF,Pedro DF,et al. Ursolic acid induces cell death and modulates autophagy through JNK pathway in apoptosis-resistant colorectal cancer cells[J]. J Nutr Biochem,2013,24(4):706-712

[29] Hu B,An HM,Wang SS,et al. Preventive and therapeutic effects of Chinese herbal compounds against hepatocellular carcinoma[J]. Molecules,2016,21(2):142

[30] Shin SW,Kim SY,Park JW. Autophagy inhibition enhances ursolic acid-induced apoptosis in PC3 cells[J]. Biochim Biophys Acta,2012,1823(2):451-457

[31] Zhang J,Wang W,Qian L,et al. Ursolic acid inhibits the proliferation of human ovarian cancer stem-like cells through epithelial-mesenchymal transition[J]. Oncol Rep,2015,34(5):2375-2384

[32] Liu K,Guo L,Miao L,et al. Ursolic acid inhibits epithelial-mesenchymal transition by suppressing the expression of astrocyte-elevated gene-1 in human nonsmall cell lung cancer A549 cells[J]. Anticancer Drugs,2013,24(5):494-503

[33] Kim ES,Moon A. Ursolic acid inhibits the invasive phenotype of SNU-484 human gastric cancer cells[J]. Oncol Lett,2015,9(2):897-902

[34] Huang CY,Lin CY,Tsai CW,et al. Inhibition of cell proliferation,invasion and migration by ursolic acid in human lung cancer cell lines[J]. Toxicol In Vitro,2011,25(7):1274-1280

[35] Xiang L,Chi T,Tang Q,et al. A pentacyclic triterpene natural product,ursolic acid and its prodrug US597 inhibit targets within cell adhesion pathway and prevent cancer metastasis[J]. Oncotarget,2015,6(11):9295-9312

[36] Prasad S1,Yadav VR,Sung B et al. Ursolic acid inhibits growth and metastasis of human colorectal cancer in an orthotopic nude mouse model by targeting multiple cell signaling pathways: chemosensitization with capecitabine[J]. Clin Cancer Res,2012,18(18):4942-4953

[37] 米磊，劉懷勤. 熊果酸人腺樣囊性癌對ACC-83侵襲與轉(zhuǎn)移的影響[J]. 中國醫(yī)學(xué)工程，2013,21(2)：20-21;23

[38] 于麗波，王晶，馬寶璋,等. 熊果酸對卵巢癌細(xì)胞HO-8910PM侵襲轉(zhuǎn)移的影響[J]. 四川大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2010,41(6):986-988;1038

[39] Li J,Liang X,Yang X. Ursolic acid inhibits growth and induces apoptosis in gemcitabine-resistant human pancreatic cancer via the JNK and PI3K/Akt/NF-κB pathways[J]. Oncol Rep,2012,28(2):501-510

[40] Shan JZ,Xuan YY,Ruan SQ,et al. Proliferation-inhibiting and apoptosis-inducing effects of ursolic acid and oleanolic acid on multi-drug resistance cancer cells in vitro[J]. Chin J Integr Med,2011,17(8):607-611

[41] 楊茗鈁，劉絲蓀. 熊果酸對順鉑耐藥人卵巢癌SKOV3/DDP細(xì)胞增殖與凋亡的影響[J]. 南昌大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2011,52(5):15-18

[42] Yang L,Liu X,Lu Z,et al. Ursolic acid induces doxorubicin-resistant HepG2 cell death via the release of apoptosis-inducing factor[J]. Cancer Lett,2010,298(1):128-138

[43] Prasad S,Yadav VR,Sung B,et al. Ursolic acid inhibits the growth of human pancreatic cancer and enhances the antitumor potential of gemcitabine in an orthotopic mouse model through suppression of the inflammatory microenvironment[J]. Oncotarget,2016,7(11):13182-13196

[44] Kim SH,Ryu HG,Lee J,et al. Ursolic acid exerts anti-cancer activity by suppressing vaccinia-related kinase 1-mediated damage repair in lung cancer cells[J]. Sci Rep,2015,5:14570

[45]蔣潔敏，相芬芬，詹月萍,等.熊果酸增強(qiáng)

人胃癌BGC-823細(xì)胞對紫杉醇敏感性的研究[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016,11(2):185-189

[46] Yang Y,Jiang M,Hu J,et al. Enhancement of radiation effects by ursolic acid in BGC-823 human adenocarcinoma gastric cancer cell Line[J]. PLoS One,2015,10(7):e0133169

[47] Saraswati S,Agrawal SS,Alhaider AA. Ursolic acid inhibits tumor angiogenesis and induces apoptosis through mitochondrial-dependent pathway in Ehrlich ascites carcinoma tumor[J]. Chem Biol Interact,2013,206(2):153-165

[48] Lin J,Chen Y,Wei L,et al. Ursolic acid inhibits colorectal cancer angiogenesis through suppression of multiple signaling pathways[J]. Int J Oncol,2013,43(5):1666-1674

[49] 沈晶，張婷，高麗,等. 烏索酸體內(nèi)外抑制血管生成作用研究[J]. 藥物生物技術(shù)，2010，17(5):421-424