阿扎胞苷治療MDS的研究進(jìn)展

胡玉梅，蔣 艷 綜述，冀林華 審校

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，西寧 810000)

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組起源于造血干祖細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血，高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特征的難治性血細(xì)胞質(zhì)量異常的異質(zhì)性疾病。目前普遍認(rèn)為DNA的過度甲基化是MDS的發(fā)病機(jī)制之一。阿扎胞苷于2004年5月被美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療MDS。

1 阿扎胞苷作用機(jī)制

阿扎胞苷是一種低甲基化藥物表觀的遺傳學(xué)抗腫瘤藥物，可影響細(xì)胞分化、基因表達(dá)和DNA的合成與代謝，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致細(xì)胞快速的分裂死亡[1-2]。阿扎胞苷可有效治療MDS主要源于其DNA去甲基化活化和對骨髓中異常造血細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用。通常來說，其在最大抑制DNA甲基化濃度時并不會顯著抑制DNA合成，但是低甲基化時可以恢復(fù)被過度甲基化的抑癌基因的正常功能，細(xì)胞毒作用則可殺傷包括正常生長調(diào)控機(jī)制失效的腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的快速分裂細(xì)胞[3-4]。

2 阿扎胞苷治療MDS患者的療效分析

2.1阿扎胞苷治療中高危組MDS患者的療效分析 Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明：阿扎胞苷治療高危組MDS效果佳，可使患者獲得較長的中位生存期并可明顯改善復(fù)雜染色體核型MDS患者的總體生存率(OS)(P=0.001 7)[5-6]。DINMOHAMED等[7]比較阿扎胞苷(66例)、傳統(tǒng)治療(37例)、強(qiáng)效化療(18例)治療高危MDS的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿扎胞苷組較傳統(tǒng)治療組有較長的生存期，而同強(qiáng)效化療組相比，兩組生存期相似(同BERNAL等[8]研究結(jié)果一致)；對于7號染色體缺失的患者使用阿扎胞苷治療較另外兩種治療可獲得較長總體生存期(P=0.019)；就轉(zhuǎn)化為急性白血病的時間方面，三者間無明顯差異(P=0.231)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿扎胞苷治療的國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)分期的中高危MDS，其轉(zhuǎn)化為急性髓性白血病(AML)的概率為6.8%，中位時間為10.3個月，其中中危-2型患者轉(zhuǎn)化為AML的時間為10.6個月，而高危型僅為3.7個月[9]。關(guān)于阿扎胞苷治療MDS的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)大多源于西方國家，但就中國人使用阿扎胞苷治療MDS的研究尚少。DU等[10]發(fā)現(xiàn)皮下注射阿扎胞苷可用于治療中國中高危MDS患者，其中位生存期為22個月，1年、2年OS分別為71%、49%，且生存期不受IPSS分期、劑量調(diào)整影響。

LIST等[11]表明阿扎胞苷治療中高危MDS患者反應(yīng)率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療(低劑量阿糖胞苷、支持治療、強(qiáng)效化療)，其中阿扎胞苷組反應(yīng)率為87%，完全緩解(CR)率17%，部分緩解(PR)率12%，血液學(xué)改善(HI)率49%；傳統(tǒng)治療組反應(yīng)率為41%(CR 8%,PR 4%,HI 29%)。FENAUX等[6]也表明治療高危MDS患者，阿扎胞苷治療組總體反應(yīng)率(CR、PR、HI)明顯高于支持治療組，但同強(qiáng)效化療組相比，二者間反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PAPPA等[9]對88例中危-2及高危(IPSS分期)MDS患者(中位年齡74.7歲)進(jìn)行阿扎胞苷治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)客觀緩解[包括CR、PR、骨髓完全緩解(mCR)]率(ORR)為37.7%(95%CI:25.5%～49.9%)，完全反應(yīng)(包括CR+mCR)率為36.1%，HI為33.3%，其中中危-2型HI為37.5%(27/72)，高危型HI為12.5%(2/16)，且先前未接受紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)治療者較接受者更容易獲得臨床反應(yīng)(P=0.012)。

由此可見，阿扎胞苷可用于治療IPSS分期中高危及伴復(fù)雜染色體核型的MDS患者，可延長其總體生存期且可獲得較好的反應(yīng)，尤其適于未接受ESA治療者，但在減緩轉(zhuǎn)化為急性白血病的時間方面無明顯優(yōu)勢，而且轉(zhuǎn)化為急性白血病的時間與IPSS預(yù)后分組關(guān)系密切。

2.2阿扎胞苷治療低危組MDS患者的療效分析 FALANTES等[12]發(fā)現(xiàn)阿扎胞苷用于治療IPSS分期為低危的MDS患者，可明顯改善其OS(P=0.005)，中位OS為18個月，且使用該治療獲得反應(yīng)(無論CR或PR或HI)的患者均可降低其死亡風(fēng)險(P=0.029)，但并未明顯延長轉(zhuǎn)化為急性白血病時間。CSEH等[13]研究證實(shí)小劑量阿扎胞苷可用于治療兒童及年輕的較低危MDS患者，減輕臨床癥狀，延長生存周期。國外一項(xiàng)針對阿扎胞苷治療低危及中危-1型MDS患者(74例)的研究顯示:ORR為45.9%(CR:10.8%；PR：9.5%；HI:20.3%；mCR:5.4%)[14]，51.6%的患者在4個療程后獲得ORR,中位反應(yīng)期為6(1～30)個月；15個月后隨訪，71%的患者存活，且獲得反應(yīng)者較無反應(yīng)者有更好的生存優(yōu)勢(2.5年生存率為94%vs. 54%；P<0.01)?？傊?，阿扎胞苷可用于治療低危MDS，改善其OS，且經(jīng)過阿扎胞苷治療獲得反應(yīng)的患者有更好的生存優(yōu)勢，但是阿扎胞苷治療兒童及年輕患者M(jìn)DS的研究較少，需要進(jìn)一步研究。

3 阿扎胞苷對MDS患者的安全性分析

阿扎胞苷治療相關(guān)的嚴(yán)重及不嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42%、50%；主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性。血液學(xué)不良反應(yīng)為血小板減少、中性粒細(xì)胞缺乏等，其中最主要的3～4級不良反應(yīng)為骨髓抑制(21.6%)，但該抑制是暫時的、不會累積，常出現(xiàn)于早期化療周期中，且隨著療程進(jìn)展獲得反應(yīng)后骨髓抑制情況會逐漸降低；非血液學(xué)毒性為感染(6.8%)、發(fā)熱、胃腸道功能紊亂、腎功能損傷、注射部位皮膚反應(yīng)等[9，14]。近期有報道,阿扎胞苷可引起急性間質(zhì)性肺炎、中毒性腦病等[15-16]。

4 不同劑量阿扎胞苷對MDS患者的療效分析

眾所周知，阿扎胞苷治療MDS有如下3種方案：A方案為75 mg/(m2·d),皮下注射， 1～5 d，間歇8～9 d，28 d為1個療程；B方案為75 mg/(m2·d),皮下注射或靜脈輸注，共5 d，28 d為1個療程；C方案為75 mg/(m2·d),皮下注射或靜脈輸注，共7 d，28 d為1個療程。一項(xiàng)關(guān)于不同劑量阿扎胞苷治療MDS的研究結(jié)果顯示：3種不同療法治療MDS后，A、B、C方案的中位OS分別為13.2、19.1、14.9個月，ORR分別為39.4%、67.9%、51.3%；3種治療方案中最常見的不良反應(yīng)均為3～4級中性粒細(xì)胞缺乏；經(jīng)過療效及安全性評估后認(rèn)為7 d療法可獲得更好的有效耐受性[17]。國外另一項(xiàng)針對年齡大于75歲的老年MDS患者使用3種不同方案治療的研究結(jié)果顯示，使用阿扎胞苷治療后脫離輸血依賴(TI)率為94%，獲得TI的患者OS同未獲得TI的相比有很大的不同(22.0個月vs. 11.1個月,P=0.001),但3種不同療法間TI及OS無明顯差異，從而認(rèn)為不同阿扎胞苷療法不影響治療的有效性及安全性[18]。另有研究比較B、C方案治療較高危MDS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C方案感染率較高(34.0%vs. 14.9%，P=0.008)，并且多見于血小板計(jì)數(shù)<20×109/L(43.6%vs. 23.6%，P=0.012)及較差的細(xì)胞基因型患者(40.7%vs. 19.8%，P=0.008)[19]。FUJIMAKI等[20]研究共納入25例高危MDS患者，中位年齡為75歲，第一個療程給予B方案或C方案治療，第二個療程及以后于門診給予B方案治療，結(jié)果顯示：HI為52%，化療2個周期后即可獲得首次反應(yīng)，非血液學(xué)的不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞缺乏(21例)及血小板減少癥(17例)，19例患者死于疾病進(jìn)展及感染，中位OS為13.2個月，可見5 d療法適合門診維持治療(≥3個療程)。目前仍認(rèn)為阿扎胞苷7 d療法是治療高危MDS的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是究竟何種療法最適于治療MDS仍需進(jìn)一步研究。

5 展 望

阿扎胞苷為治療MDS的首選用藥，可明顯改善患者病情，但隨著MDS的精準(zhǔn)診斷與治療的發(fā)展及藥物的不良反應(yīng)及較短的半衰期，新一代去甲基化藥物(HMA)、聯(lián)合用藥正逐漸成為治療MDS的新趨勢，主要有瓜德西他濱、派姆單抗、IDH基因抑制劑、HMA聯(lián)合強(qiáng)效化療、依匹單抗聯(lián)合HMA、新型生物制劑等，其先后在不同地區(qū)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但各種藥物的合理使用劑量及有效性、安全性仍需進(jìn)一步探討。值得肯定的是，新型治療方案的提出及優(yōu)化將為不同分型的MDS患者帶來生存獲益。