非小細胞肺癌射頻消融熱點問題探討

劉寶東

肺癌是我國最常見惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤死亡構成比第一位，其發(fā)病率和死亡率仍在不斷升高［1］。外科手術仍是早期肺癌治療首選，但臨床上只有1/4～1/3肺癌患者適合手術治療［2］。根據(jù)手術風險，可劃分為低風險（good-risk）、高風險 （high-risk）和不能手術（medically inoperable）等3組。對低風險患者，肺葉切除加淋巴結(jié)清掃仍然是早期肺癌標準術式；對高風險患者，可施行亞肺葉切除術（包括肺段切除和楔形切除）；對不能手術患者，可采用腫瘤熱消融（tumor thermal ablation）和立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等。腫瘤熱消融概念由北美放射學會（RSNA）于1997年首先提出，是指利用熱產(chǎn)生的生物學效應直接導致靶腫瘤發(fā)生凝固性壞死的原位滅活技術，具有微創(chuàng)、恢復快，安全、并發(fā)癥少，適形、效果可靠，可重復、費用低等優(yōu)點，現(xiàn)已成為一種有前途的腫瘤第4大治療手段。目前，肺部腫瘤消融常用技術手段包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍消融和激光消融等。2009年以來，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）臨床指引、《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》2011年版和2015年版均推薦RFA可作為不能手術早期肺癌患者治療選擇［2］。

腫瘤RFA是利用頻率＜30 MHz（通常在460～480 kHz）交變高頻電流使腫瘤組織內(nèi)離子發(fā)生高速震蕩、互相摩擦，將射頻能轉(zhuǎn)化為熱能，局部溫度達到60～100℃時，腫瘤細胞發(fā)生凝固性壞死。另外，壞死中粒細胞抗原暴露可誘發(fā)機體免疫原性，從而增強抗腫瘤免疫。2000年Dupuy等［3］報道3例經(jīng)皮RFA治療肺部腫瘤患者，同年程慶書等［4］于國內(nèi)首次報道CT導引下錨狀電極高溫RFA治療105例肺部腫瘤患者的經(jīng)驗，拉開了肺癌臨床RFA序幕。然而由于肺存在自主呼吸運動；肺屬于含氣器官、阻抗高［平均（509±197）Ω］，同時肺組織血運豐富，存在熱沉降效應；含氣肺組織包繞腫瘤，存在烤箱效應（oven effect）；消融后腫瘤周圍存在磨玻璃樣陰影（ground-glass opacity，GGO）改變，與腫瘤實際凝固性壞死區(qū)不一致等因素，肺部腫瘤RFA具有穿刺定位困難、操作并發(fā)癥多、療效評價特殊和局部進展率高［5-7］等特點。于是筆者分別于2014年、2017年組織相關專家在北京討論達成了《影像引導射頻消融治療肺部腫瘤專家共識（2015 年版）》［5］、《影像引導射頻消融治療肺部腫瘤專家共識（2018年版）》［6］。但是，目前RFA治療NSCLC還存在一些問題需要回答。

首先，盡管大量回顧性研究［10-17］和前瞻性多中心臨床研究［18］證明RFA對早期肺癌是一種有效治療手段，但還缺乏大樣本多中心研究。Hiraki等［7］研究顯示，20例Ⅰ期NSCLC患者（ⅠA期14例，ⅠB期6例）中位隨訪時間21.8個月，9個月時局部進展率35%（7/20），1、2、3 年腫瘤局部控制率分別為 72%、63%、63%，中位生存時間42個月，1、2、3年總生存率、腫瘤特異性生存率分別為90%、100%、84%，93%、74%、83%。 Hiraki等［8］又報道 50 例NSCLC 患者（ⅠA期38例，ⅠB期12例）研究結(jié)果，中位隨訪時間37個月，局部進展率31%（16/52），中位生存時間67個月，總生存率、腫瘤特異性生存率、無病生存率分別為1年94%、100%、82%，2年 86%、93%、64%，3 年 74%、80%、53%。 Simon 等［9］報道迄今規(guī)模最大的回顧性研究，其中75例Ⅰ期NSCLC患者（ⅠA期56 例，ⅠB 期 19 例）RFA 治療后 1、2、3、4、5 年生存率分別為 78%、57%、36%、27%、27%，平均生存時間42個月，1、2、3年總生存率、腫瘤特異性生存率分別為 90%、100%，84%，93%，74%、83%。 Lanuti等［10］對31例不能手術的早期NSCLC患者施行38例次RFA，經(jīng)過4.5年隨訪，局部腫瘤進展率31.5%，中位生存時間30個月，2、4年生存率分別為 78%、47%。Ambrogi等［11］前瞻性計劃性研究RFA治療59例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期44例，ⅠB期15例）患者遠期隨訪結(jié)果，腫瘤平均2.6（1.1～5.0）cm，平均隨訪47個月，完全消融率59.3%（ⅠA期65.9%，ⅠB期40.0%，P＝0.01），平均局部復發(fā)時間25.9個月；中位總生存時間、腫瘤特異性生存時間分別為33.4個月、41.4個月，1、3、5年腫瘤特異性生存率分別為 89%、59%、40%。筆者于2007年10月開展肺癌RFA臨床研究，迄今已有近1 500例患者完成治療，對其中29例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期14例，ⅠB期 15例）患者回顧性研究遠期隨訪結(jié)果，平均局部復發(fā)時間為24個月，1、3、5年總生存率分別為 90.5%、76.4%、65.5%，腫瘤特異性生存率分別為95.2%、86.6%、74.2%；ⅠA期、ⅠB期生存率1年為 87.5%、92.3%，2年為 87.5%、73.4%，3年為 87.5%、58.7%（P＝0.596），平均生存時間分別為 65個月（95%CI＝51～79）、55 個月（95%CI＝38～71），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.596）［12］。 de Baere 等［13］近期研究表明，RFA治療不能手術的早期NSCLC（腫瘤直徑≤3 cm）患者1、3、5年生存率分別為90%、70%、50%， 死亡率＜2%。Kodama等［14］回顧性評價RFA治療33例患者42個GGO為主（≥50%）肺腺癌臨床結(jié)果，平均隨訪42個月，局部進展率14.3%（6/42），其中4例再次消融，除1例腦出血死亡外，均存活；總生存率、腫瘤特異性生存率1年均為100%，3年分別為96.4%（95%CI＝77.5～99.5）、100%，5 年分別為 96.4%（95%CI＝77.5～99.5）、100%。Iguchi等［15］回顧性評價 RFA治療16例患者17個GGO為主（≥50%）肺癌臨床結(jié)果，中位腫瘤隨訪61.5個月，首次、二次技術效率1年均為100%，2年分別為93.3%、100%，3年分別為78.3%、92.3%；中位隨訪時間65.6個月，1例術后11.7個月因其它癌癥復發(fā)死亡，其余15例均存活；總生存率、腫瘤特異性生存率1年分別為93.3%、100%，5年分別為93.3%、100%。

Lencioni等［16］首次發(fā)表關于 RFA治療肺癌的前瞻性預期性多中心臨床研究結(jié)果，其中33例為NSCLC，均不適合外科手術切除和放化療，RFA術后1年、2年生存率分別為92%、73%，其中Ⅰ期NSCLC患者2年生存率高達92%。目前國際上正在進行的前瞻性多中心臨床研究ACOSOG Z4033（Alliance）入組51例，初步結(jié)果顯示總生存率1年86.3%，2 年 69.8%［6］。

其次，盡管與其它手段如手術［7，19-23］、SBRT［24-25］治療效果有對比研究，但缺乏前瞻性多中心臨床研究。Zemlyak等［18］回顧性比較不適合肺葉切除的亞肺葉切除（25例）和RFA（22例）治療結(jié)果，總生存率和腫瘤特異性生存率差異均無統(tǒng)計學意義。Kim等［19］回顧性配對研究Ⅰ期NSCLC患者手術組（n＝14）和 RFA 組（n＝8）療效，平均生存時間分別為（45.49±7.21）個月、（33.18±7.90）個月（P＝0.297），1、2、5年生存率分別為 93%、77%，67%、88%，50%、25%（P＝0.054），表明RFA治療Ⅰ期NSCLC效果與手術相當，尤其是對不能手術患者。Lee等［20］在另一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，手術組（n＝13）和RFA組（n＝16）治療Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC 患者 1、2、5 年生存率分別為 85.7%、100%，70.1%、76.9%，0%、18.7%；結(jié)論認為，對Ⅰ、Ⅱ期老年NSCLC患者，RFA可替代手術治療。 Safi等［21］比較亞肺葉切除組（n＝42）和RFA組（n＝25）治療不能肺葉切除的Ⅰ期NSCLC患者局部復發(fā)率和總生存期，兩組年齡、性別、腫瘤大小、肺功能、Charlson并發(fā)癥指數(shù)（CII）等無差異，手術組美國東部腫瘤研究協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評分優(yōu)于RFA組，中位隨訪時間分別為18個月、13個月，總生存率1年分別為94%、85%，2年分別為86%、74%；單因素分析局部復發(fā)率顯示手術組明顯低于RFA組（P＝0.02），多因素分析顯示手術組亞局部復發(fā)風險降低為RFA組的1/7～1/8（95%CI＝1.94～29.47），但總生存期、無病生存期差異無統(tǒng)計學意義。Ambrogi等［22］比較不適合肺葉切除患者楔形切除（n＝59）和 RFA（n＝62）治療結(jié)果，中位隨訪時間分別為36個月、42個月，局部復發(fā)率分別為2%、23%（P＝0.002），1、2、5 年 總 生 存 率 分 別 為100%、93%，96%、72%，52%、35%（P＝0.044）； 建議首選手術治療，但對不適合手術的T1期腫瘤可選擇RFA。

Kwan等［23］回顧 2007年至 2009年當?shù)胤伟┗颊哔Y料，選取其中1 897例經(jīng)部分肺葉切除或RFA治療的早期NSCLC老年患者（≥65歲，RFA占4%，肺葉切除占96%；ⅠA期占63.5%，ⅠB期占36.5%），術后90 d、1年、2年總生存率在肺葉切除組分別為95.5%、82.9%、66.1%，RFA組分別為 98.5%、85.3%、61.8%；腫瘤特異性生存率在肺葉切除組分別為100%、88.3%、75.8%，RFA 組分別為 98.6%、88.7%、66.1%。Cox回歸分析得出兩組間總生存率（P＝0.695）、腫瘤特異性生存率（P＝0.819）差異均無統(tǒng)計學意義；早期NSCLC高齡患者RFA治療費用明顯低于部分肺葉切除。Ochiai等［24］回顧性比較RFA（n＝48）和 SBRT（n＝47）對不能手術切除的直徑≤5 cm腫瘤的治療效果，RFA組（9.6%，95%CI＝3.6～23.9）、SBRT 組（7.0%，95%CI＝0.2～20.2）患者3年局部進展率類似（P＝0.746）；RFA 組（86.4%，95%CI＝69.2～94.3）和 SBRT 組（79.6%，95%CI＝60.6～90.1）總生存期類似（P＝0.738），生存率 1 年分別為68.2%～95.0%、81.0%～85.7%，3年分別為36.0%～87.5%、42.7%～56.0%，5年分別為20.1%～27.0%、47.0%，盡管RFA進展率高于SBRT（分別為23.7%～43.0%、3.5%～14.5%）。一項系統(tǒng)回顧與分析比較 RFA（13 項研究，328 例患者）和 SBRT（31項研究，2 767例患者）治療ⅠA期NSCLC結(jié)果，局部控制率差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.001），但總生存差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［25］。

再次，與肝癌RFA術后效果較好不同，NSCLC患者RFA術后局部復發(fā)率為30%～40%［26-27］。腫瘤凝固性壞死是RFA的主要目標，早在2000年Goldberg等［28］即提出以下公式：腫瘤凝固性壞死＝熱沉積×組織間相互作用-熱量丟失。凝固性壞死程度取決于達到的溫度和持續(xù)時間，影響因素包括熱量傳導與循環(huán)血液及細胞外液間的熱對流［8］。為使腫瘤組織完全消融，理論上必須使消融區(qū)溫度達到50℃～100℃并維持至少4～6 min，而實際操作過程中溫度常設在90℃～100℃，時間一般設為10～30 min，以彌補上述因素導致的熱量丟失。Hiraki等［29］回顧性分析肺部腫瘤RFA后局部進展危險因素，單因素分析顯示局部進展危險因素有男性（P＝0.018）、腫瘤長徑≥2 cm（P＜0.000 1）、中心型（P＝0.002）、與血管氣管接近（P＝0.027）、內(nèi)冷卻射頻電極（P＝0.001）、消融比＜3（P＜0.000 1）；多因素分析提示大腫瘤（HR＝1.97，95%CI＝1.47～2.65，P＜0.000 1）和內(nèi)冷卻針射頻電極（HR＝2.32，95%CI＝1.10～4.90，P＝0.027）是獨立預后因子。此外，肺腫瘤有豐富血管可導致“熱沉降作用”，而肺腫瘤周圍含氣組織阻抗高［平均（509±197）Ω］可限制射頻電流傳播，導致術后局部復發(fā)。為減少腫瘤血管，提高局部RFA療效，有學者采用聯(lián)合肺段動脈栓塞方法，可提高RFA治療效果［30］，或采用腫瘤血管生成抑制劑聯(lián)合RFA治療 NSCLC［31］。

最后，RFA作為一種局部治療手段，需要聯(lián)合其它腫瘤治療手段如放療［32］、化療［33］和分子靶向藥物療法［34-35］等才能提高療效。對位于心臟大血管、氣管、膈頂和胸膜頂?shù)忍厥獠课荒[瘤，為減少副損傷，存在姑息性消融可能，需要粒子植入或聯(lián)合放療或納米刀［36］；對較大腫瘤，腫瘤中心乏氧細胞對放療、化療不敏感而對RFA效果較好，RFA聯(lián)合放療、化療可提高療效［37］；尤其是對高齡早期肺癌患者，由于不能耐受手術、放化療等，RFA聯(lián)合分子靶向藥物是最佳治療選擇。

總之，RFA技術已成為肺癌多學科綜合治療領域重要手段，特別是對腫瘤直徑≤5 cm、不能耐受外科手術切除的早期周圍型肺癌可能成為首選，但需要進行大樣本前瞻性隨機多中心臨床研究。