椎體間融合術(shù)中植骨材料的研究進(jìn)展

范時(shí)洋，曾忠友

武警浙江總隊(duì)嘉興醫(yī)院骨二科，浙江 314000

脊柱生理彎曲的存在導(dǎo)致脊柱不僅受到垂直壓力，還會(huì)受到剪切和旋轉(zhuǎn)應(yīng)力的影響，手術(shù)后維持脊柱的穩(wěn)定性僅靠?jī)?nèi)固定很難達(dá)到，椎體間融合可以有效地分擔(dān)內(nèi)固定負(fù)荷，防止內(nèi)固定松動(dòng)、斷裂［1-2］。最初的手術(shù)只能在椎體間植入骨組織來(lái)促進(jìn)椎體間穩(wěn)定。融合器的發(fā)明促進(jìn)了椎體間融合的發(fā)展，先后出現(xiàn)了鈦制螺紋旋入式椎間融合器、高分子聚合材料（聚醚醚酮）椎間融合器、可吸收椎間融合器、多孔鈦合金材料融合器［3-4］以及最新研究的3D打印復(fù)合材料融合器［5］。但是，融合器的發(fā)展離不開(kāi)植骨材料的選擇，李庚勝等［6］認(rèn)為理想的椎體間融合需要有活躍成骨、骨誘導(dǎo)和爬行替代能力而無(wú)免疫活性的充足的植骨材料。同時(shí)植骨材料的選擇應(yīng)該遵循安全有效、操作簡(jiǎn)便的原則，選擇可以對(duì)骨小梁起到支撐作用和應(yīng)力傳導(dǎo)的材料，降低植骨下陷的發(fā)生率［7］。臨床上先后出現(xiàn)過(guò)自體骨、異體骨、鈣磷陶瓷材料、新型生物加工材料、組織工程復(fù)合材料以及骨誘導(dǎo)因子復(fù)合骨材料等。每種材料均有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。本文就此做一綜述，以期幫助臨床醫(yī)師選擇合適的植骨材料。

1 自體骨

自體骨具有成骨性、骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性，并且能夠提供足夠的力學(xué)支持，被譽(yù)為脊柱融合植骨的“金標(biāo)準(zhǔn)”［8］。臨床上應(yīng)用的自體骨來(lái)源主要有切除的棘突、椎板骨以及髂前、髂后上棘骨。椎板及棘突骨取材方便，手術(shù)創(chuàng)口小，患者創(chuàng)傷輕，但數(shù)量與質(zhì)量通常難以保障。與椎板和棘突相比，髂骨的植骨量可以得到保證，并且髂骨富含各類(lèi)成骨細(xì)胞，能加速植骨融合［9］，但是仍存在很多不可避免的缺點(diǎn)，如創(chuàng)傷大，術(shù)后可出現(xiàn)疼痛、感染、出血、骨折、神經(jīng)血管損傷及骨盆不穩(wěn)等并發(fā)癥。另外，對(duì)于多節(jié)段融合的患者，取自體骨達(dá)不到椎體間融合植骨材料的需求量。而且，臨床上接受脊柱融合手術(shù)的主要是退行性疾病患者，這些患者往往年齡較大，通常伴有骨質(zhì)疏松及其他全身性疾病，如糖尿病、心血管疾病等，其自體骨的骨誘導(dǎo)活性不高、成骨性低，因此，其自體骨的質(zhì)量達(dá)不到植骨融合材料的要求。為了改善自體骨融合的生物學(xué)環(huán)境限制，提高骨愈合能力，增加椎體間融合成功率，學(xué)者們研制出許多其他不同的骨移植替代材料。

2 骨替代材料

理想的骨替代材料應(yīng)該符合骨再生的基本條件，具有良好的生物相容性、骨誘導(dǎo)性及骨傳導(dǎo)性。骨替代材料的研究已有近百年歷史，臨床上陸續(xù)出現(xiàn)過(guò)生物惰性材料、生物活性材料及可降解材料，目前在臨床上獲得應(yīng)用的主要有異體骨、鈣磷陶瓷材料、組織工程骨、聚合材料以及復(fù)合生長(zhǎng)因子合成的復(fù)合骨材料［10］。這些材料各自的細(xì)胞學(xué)、生化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了各自的臨床應(yīng)用范圍，如異體骨用于椎體間融合需與自體骨混合應(yīng)用。并且骨替代材料融合椎體與椎體周邊組織，如肌肉、韌帶等都有緊密關(guān)聯(lián)［11］，不同材料的兼容性決定了它的應(yīng)用前景［12］。隨著骨移植材料制備工藝、消毒保存條件的不斷進(jìn)步，提高了其使用的生物安全性，大大降低了并發(fā)癥發(fā)生率，取材方便、操作簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)使骨替代材料在臨床上受到越來(lái)越多脊柱外科醫(yī)師的青睞。

2.1 異體骨

異體骨分為異種骨和同種異體骨，臨床上常用的異種骨主要是牛松質(zhì)骨，它來(lái)源廣泛、制作方法簡(jiǎn)單、價(jià)格優(yōu)惠，因其具有免疫原性，常采用脫蛋白方法去除其免疫原性使其成為脫蛋白異種骨［13］，但是在進(jìn)行去免疫原性的同時(shí)也不可避免地減低了它的誘導(dǎo)活性，臨床上往往不能單獨(dú)使用，需要與自體骨混合才能獲得滿意的融合效果。同種異體骨，具有骨誘導(dǎo)性和骨傳導(dǎo)性，可以解決生物安全性問(wèn)題，能夠提供骨生長(zhǎng)所需的生物學(xué)環(huán)境，力學(xué)性能好，是較為理想的植骨材料［14-15］。但其存在來(lái)源受倫理學(xué)限制，骨誘導(dǎo)作用弱，易發(fā)生炎癥、免疫排斥、疾病傳播且價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)［16］。因此，研究者試圖采用全人工材料來(lái)避免這些問(wèn)題。

2.2 鈣磷陶瓷材料

鈣磷陶瓷是利用類(lèi)似人體骨的成分組成達(dá)到與自體骨相同效能的一種骨移植替代材料，在脊柱融合研究中應(yīng)用較早，主要包括羥基磷灰石、磷酸三鈣和碳酸鈣。大量的研究已證實(shí)其安全有效，Emery等［17］在狗的脊柱椎體間融合中比較了3種不同鈣磷陶瓷（羥基磷灰石、羥基磷灰石-磷酸三鈣、碳酸鈣），活檢病理結(jié)果可見(jiàn)3種融合材料均有骨生長(zhǎng)。Mills等［18］研究證明納米羥基磷灰石-聚酰胺66復(fù)合材料具有良好的椎體支撐力學(xué)性能，可以滿足脊柱前柱強(qiáng)度重建需求。張德盛等［19］證明納米羥基磷灰石-聚酰胺66復(fù)合生物活性支撐材料在脊柱重建中可提高植骨融合率，有效恢復(fù)椎體結(jié)構(gòu)和高度。隨著技術(shù)不斷進(jìn)步，新型納米羥基磷灰石-聚酰胺66復(fù)合物，其納米級(jí)的微觀結(jié)構(gòu)與天然骨基質(zhì)十分接近，具有高度的仿生特征，具有與人體皮質(zhì)骨相近的力學(xué)特性［20］，可通過(guò)射線且不干擾電磁場(chǎng)，臨床可以應(yīng)用MRI檢查來(lái)評(píng)估治療效果［21］，是一種被許多科研工作者看好的新型重建材料。盡管現(xiàn)在在臨床上已得到部分推廣，但其生物安全性尚需長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究來(lái)證實(shí)，以期研究出更多能媲美自體骨的異體骨來(lái)滿足臨床需要。

2.3 新型生物聚合材料

聚合生物骨材料是通過(guò)一定的工藝，如表面噴涂、電弧離子鍍層、生物涂層或加入添加劑（生長(zhǎng)因子）等，使其具有生物降解性，植入體內(nèi)后，在局部微環(huán)境刺激下被再生的骨組織逐漸長(zhǎng)入替代；其具有更加可靠的生物安全性，植入體內(nèi)人體不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)；其具有一定的微孔結(jié)構(gòu)，為骨細(xì)胞提供三維生長(zhǎng)空間和組織微環(huán)境，利于新骨細(xì)胞的粘附、生長(zhǎng)；其抗壓、抗拉伸及抗折強(qiáng)度較高，可起到一定的支撐作用［22］。用于椎體間融合大大提高了椎體間生物活性和成骨效能，并且增強(qiáng)了抗壓強(qiáng)度和支撐作用，滿足椎體間融合需求。韓成龍等［23］報(bào)道在脊髓型頸椎病行前路椎體間融合術(shù)中采用聚醚醚酮椎體間融合器結(jié)合羥基磷灰石-聚酰胺復(fù)合人工骨可明顯提高椎間融合率。郭晶等［24］發(fā)現(xiàn)聚醚醚酮-納米氟磷灰石復(fù)合材料和聚醚醚酮-納米二氧化鈦復(fù)合材料均可提高成骨效能。生物骨材料混合自體髂骨移植修復(fù)寰樞椎可復(fù)性脫位效果與大塊自體髂骨植骨融合組療效相當(dāng)，減少了自體骨的切取，避免更大創(chuàng)傷，減輕疼痛，有助于早日康復(fù)鍛煉［25-26］。納米晶膠原基骨材料具有與天然人體骨十分接近的多孔結(jié)構(gòu)，應(yīng)用于人體中不會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)［27］，研究證明納米晶膠原基骨材料植入人體后逐漸減少，而人體骨細(xì)胞逐漸增多，最終，納米晶膠原基骨材料被人體骨細(xì)胞完全替代，達(dá)到理想的修復(fù)效果［28-29］。有報(bào)道稱(chēng)將納米晶膠原基骨材料應(yīng)用于人體腰椎植骨融合術(shù)中，患者的臨床癥狀和體征得到有效緩解，納米晶膠原基骨材料隨著時(shí)間的推移逐漸降解，且沒(méi)有不良反應(yīng)發(fā)生［30］。但其制作工藝復(fù)雜、成本高、缺乏統(tǒng)一規(guī)范化的生產(chǎn)流程及應(yīng)用指南，限制了其在臨床上的大量推廣應(yīng)用。

2.4 組織工程復(fù)合骨材料

組織工程復(fù)合骨材料是在組織工程學(xué)基礎(chǔ)上研制開(kāi)發(fā)出的新型骨移植替代材料，具有骨誘導(dǎo)因子、骨前體細(xì)胞和相應(yīng)的生物材料載體，目前臨床上應(yīng)用成熟的主要是在創(chuàng)傷骨科大量骨缺損的修復(fù)方面。近年來(lái)，許多學(xué)者著手研究組織工程在椎體間融合領(lǐng)域的應(yīng)用［31］。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有誘導(dǎo)分化潛能，可分化成中胚層、外胚層組織，可向成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞方向分化［32］，通過(guò)自體MSC培養(yǎng)出的骨組織細(xì)胞等同于自體骨，符合椎體間融合材料的金標(biāo)準(zhǔn)。王健等［33］研究發(fā)現(xiàn)在腰椎椎體融合中，采用羥基磷灰石-磷酸三鈣復(fù)合材料中加入自體骨髓富集的MSC進(jìn)行骨移植，其融合率等同于采用自體髂骨進(jìn)行骨移植。Seo等［34］研究證明復(fù)合羥基磷灰石加入MSC后融合率明顯高于未加入MSC組。Olivares等［35］研究發(fā)現(xiàn)在鈦合金融合器表面加入人成骨樣細(xì)胞具有更高的成骨分化水平，含有更高的堿性磷酸酶活性、骨鈣素以及骨形態(tài)蛋白表達(dá)。以組織工程學(xué)技術(shù)和原理為基礎(chǔ)制作成的羥基磷灰石-聚酰胺復(fù)合人工骨成為一種類(lèi)似于人體自身骨的復(fù)合骨材料［36］。有學(xué)者通過(guò)組織工程骨實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將兔骨髓MSC與納米晶膠原基骨修復(fù)材料進(jìn)行體外復(fù)合培養(yǎng)時(shí)可以得到一塊跟人體骨非常接近的骨組織［37］。但是，通過(guò)基因治療和組織工程方法構(gòu)建的骨移植替代材料目前還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，臨床上報(bào)道欠缺，尚需大量的科學(xué)實(shí)驗(yàn)證明其安全性和有效性。

2.5 骨誘導(dǎo)調(diào)控因子復(fù)合材料

骨誘導(dǎo)調(diào)控因子是一類(lèi)可以促進(jìn)骨細(xì)胞生長(zhǎng)、成骨的具有高度活性的有機(jī)成分。最初在1963年就發(fā)現(xiàn)了骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP），后來(lái)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其各種亞型，如BMP-2、BMP-7及重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP）等，其各自生化特點(diǎn)及效能也陸續(xù)在文獻(xiàn)中報(bào)道［38］。BMP誘導(dǎo)成骨時(shí)主要分為趨化期、分化期、骨質(zhì)形成期和重塑期4個(gè)階段。Hollinger等［39］在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中重組BMP-2和BMP-7復(fù)合載體發(fā)現(xiàn)其可有效地提高脊柱融合率。犬腰椎椎體間融合實(shí)驗(yàn)證明rhBMP-2復(fù)合材料比自體骨和同種異體骨能更好地促進(jìn)腰椎椎體間融合［40］。多種生長(zhǎng)因子聯(lián)合應(yīng)用可以彌補(bǔ)單一生長(zhǎng)因子應(yīng)用的不足。自體富血小板血漿（PRP）是血小板濃縮物，其血小板含量可達(dá)正常血漿的10倍，作為一種自體血來(lái)源的產(chǎn)品，因獲取方便、創(chuàng)傷小、制備簡(jiǎn)便及具有生物學(xué)治療潛能等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于組織再生、創(chuàng)面修復(fù)、感染治療和功能重建等領(lǐng)域［41］。PRP含有多種高濃度的生長(zhǎng)因子，當(dāng)血小板被激活后能通過(guò)其α顆粒釋放出諸如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子（IGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）等多種生長(zhǎng)因子［42-43］。TGF-β能夠促進(jìn)細(xì)胞的分化及移植物的轉(zhuǎn)變，PDGF能夠抑制程序性細(xì)胞凋亡，并能吸附巨嗜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和PDGF能增加DNA 的合成和細(xì)胞的復(fù)制［44］。最近有研究表明PRP對(duì)骨前體細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用［45］。翟文亮等［46］將脫蛋白異種骨與PRP相結(jié)合，證明了脫蛋白牛松質(zhì)骨+PRP的組合方式可以提高腰椎椎體的融合率?，F(xiàn)階段尚需解決的問(wèn)題是在保證安全性的同時(shí)有效監(jiān)控融合過(guò)程中骨誘導(dǎo)因子的持續(xù)狀態(tài)，使其達(dá)到最理想的濃度，提高脊柱融合率和臨床療效。

3 結(jié)論與展望

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，脊柱融合術(shù)也在日新月異的蓬勃發(fā)展中，不斷有新技術(shù)、新發(fā)現(xiàn)、新結(jié)論在文獻(xiàn)中報(bào)道。脊柱融合的主要方式從最初的后路椎體間融合、后外側(cè)椎體間融合、前路椎體間融合到后來(lái)的后路椎間孔椎體間融合和 360° 融合［47-49］。雖然手術(shù)技術(shù)不斷提高，但脊柱椎體間融合成功的評(píng)價(jià)指標(biāo)和臨床療效仍缺乏有效的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［50］，每種研究結(jié)果往往孤立甚至存在沖突矛盾，很難形成一個(gè)囊括各種技術(shù)在內(nèi)的綜合結(jié)論［51］。椎體間融合是一個(gè)長(zhǎng)期、復(fù)雜的過(guò)程，僅僅依靠單一局部的因素往往很難獲得滿意的效果。本文主要是從椎體間融合植骨材料因素入手，希望找到一種最理想的融合植骨材料，以提高椎體間融合率。

植骨材料的選擇對(duì)融合成功至關(guān)重要，單一自體骨往往不能避免額外的創(chuàng)傷，增加患者痛苦；同種異體骨或異種骨其生物安全性值得商榷；單一鈣磷陶瓷材料也很難滿足骨生長(zhǎng)的條件；由各種材料及誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子共同組成的生物聚合骨材料，在保留各自的生物學(xué)特性的同時(shí)，通過(guò)聚合彌補(bǔ)了獨(dú)自應(yīng)用時(shí)的缺陷，增強(qiáng)了促進(jìn)骨融合的能力，提高了融合效率，尤其適用于臨床上高齡伴有全身基礎(chǔ)疾病的患者，大大提高了椎體間融合的成功率，減輕了患者痛苦，受到許多臨床醫(yī)師的青睞。另外，隨著骨組織工程及3D打印技術(shù)的發(fā)展，相信在不久的將來(lái)，可以根據(jù)每個(gè)患者椎體間隙的高度定量培養(yǎng)組織工程骨來(lái)滿足臨床需要，困擾脊柱外科醫(yī)師的植骨材料難題有望得到解決。通過(guò)組織工程量身定制的骨材料的直接植入，大大縮短了手術(shù)時(shí)間，避免了不必要的創(chuàng)傷，提高了脊柱融合成功率，能夠最大程度地減輕患者痛苦，將成為未來(lái)椎體間融合植骨材料的發(fā)展重點(diǎn)。

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