沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的新進(jìn)展

劉滔 綜述 徐俊波, 吳鏡 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003； 2.成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031)

心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征,其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、活動耐量受限,以及液體潴留(肺淤血和外周水腫)；心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段,其發(fā)病率高、病死率高[1]。根據(jù)《中國心血管病報(bào)告2016》[2]，中國人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，其中男性0.7%，女性1.0%；北方(1.4%)高于南方(0.5%)，城市(1.1%)高于農(nóng)村(0.8%)；住院心力衰竭患者的病死率為5.3%。心力衰竭的高患病率、高死亡率給心臟科醫(yī)生帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

藥物治療是治療心力衰竭最基本、最重要的組成部分?，F(xiàn)在，治療心力衰竭仍以利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑、β受體拮抗劑為主。新型心力衰竭治療藥物沙庫巴曲纈沙坦的成功應(yīng)用，有可能開創(chuàng)心力衰竭治療的新時(shí)代，為廣大心力衰竭患者帶來福音。

1 RAAS與心力衰竭的關(guān)系

RAAS是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)和體液平衡起著重要作用。RAAS的過度激活可導(dǎo)致心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[3]。抑制RAAS的過度激活就成了治療心力衰竭的重要手段。RAAS抑制劑主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)和醛固酮受體拮抗劑，都已被證實(shí)能降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量[4]，目前被各國的心力衰竭指南推薦使用。

2 沙庫巴曲纈沙坦的簡介

沙庫巴曲纈沙坦是諾華公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在吸取其他類似藥物研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)后開發(fā)出來的全球首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是一種具有全新作用機(jī)制的心力衰竭治療藥物，其在拮抗血管緊張素Ⅱ受體的同時(shí)抑制腦啡肽酶[5]。它由纈沙坦和沙庫巴曲以 1∶1 的比例構(gòu)成，具有兩個(gè)作用靶點(diǎn)：纈沙坦抑制RAAS，而沙庫巴曲進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟酶的作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，具有抑制腦啡肽酶的作用[6-7]。2015年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥上市用于心力衰竭治療；2015年11月,歐盟批準(zhǔn)該藥上市用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者；2017年7月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)該藥在中國上市，用于HFrEF患者的治療。

2.1 沙庫巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

2.1.1 抑制RAAS的血管緊張素Ⅱ受體

血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)結(jié)合后對心血管產(chǎn)生不利作用，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[8]。沙庫巴曲纈沙坦的成分之一纈沙坦，通過拮抗AT1、抑制血管緊張素Ⅱ的作用，發(fā)揮對心力衰竭的治療作用[9]。

2.1.2 抑制腦啡肽酶

利鈉肽是人體內(nèi)的一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌激素家族，對維持體內(nèi)水鈉平衡和調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用，主要包括心房利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)和C型利鈉肽(CNP)。ANP主要由心房分泌，BNP主要由心室肌細(xì)胞分泌，CNP主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。ANP一般分泌較少，當(dāng)心房壓力或血漿晶體滲透壓升高時(shí)分泌增加；BNP在心肌細(xì)胞感受到張力、牽拉等刺激后分泌增加[10-11]。利鈉肽與其相應(yīng)的受體結(jié)合后通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮舒張血管、降低血管阻力、排鈉利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纖維化的作用[12]。腦啡肽酶是一種中性肽鏈內(nèi)切酶，可催化降解ANP、BNP、CNP、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ和緩激肽等多種肽類。腦啡肽酶廣泛存在于上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞中，在利鈉肽的降解中起著關(guān)鍵作用[13]。沙庫巴曲是一種前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝成有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，具有抑制腦啡肽酶的作用，減少利鈉肽的降解，使利鈉肽濃度升高，進(jìn)而擴(kuò)張血管,降低血壓,抑制心肌肥厚，抑制腎素和醛固酮的釋放，降低心臟前后負(fù)荷，改善心室重構(gòu)[14]。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦的臨床研究

PARAMOUNT研究[15]是由13個(gè)國家的65個(gè)研究中心共同參與的一項(xiàng)隨機(jī)、平行、雙盲、對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該研究共進(jìn)行了36周，研究目的是將沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦進(jìn)行對比來評估射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者使用沙庫巴曲纈沙坦的療效、安全性和耐受性。該研究共納入301例HFpEF患者，納入患者的標(biāo)準(zhǔn)為：NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥45%，N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>400 pg/mL。患者被隨機(jī)分成兩組，一組用沙庫巴曲纈沙坦(200 mg，每日2次)治療，另一組用纈沙坦(160 mg，每日2次)治療，隨訪周期36周。結(jié)果顯示：用藥12周后，沙庫巴曲纈沙坦組的NT-proBNP水平比纈沙坦組下降了23%(P=0.005)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥36周后，沙庫巴曲纈沙坦組患者的左房內(nèi)徑、左房容積比纈沙坦組顯著縮小，這表明，沙庫巴曲纈沙坦治療左室HFpEF患者是有效的，并且可能逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者的心室重構(gòu)。在不良反應(yīng)方面，沙庫巴曲纈沙坦組有22例(15%)患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，纈沙坦組有30例(20%)患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異[16]，這表明，沙庫巴曲纈沙坦具有良好的安全性。

PARADIGM-HF研究[17]是一項(xiàng)更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究持續(xù)隨訪27 個(gè)月，納入8 442例NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的左室HFrEF患者，納入患者的標(biāo)準(zhǔn)為LVEF≤35%、利鈉肽水平升高以及之前至少接受4周的依那普利(10 mg/d)或同等劑量的ACEI/ARB類藥物治療，觀察的終點(diǎn)指標(biāo)是因心力衰竭住院或因心血管疾病死亡。這些患者被隨機(jī)分到沙庫巴曲纈沙坦組(200 mg，每日2次)和依那普利組(10 mg，每日2次)。研究結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦使終點(diǎn)事件發(fā)生率下降20%，全因死亡率下降16%，心血管病死率下降20%，因心力衰竭住院率下降21%。同時(shí)，沙庫巴曲纈沙坦使心力衰竭患者癥狀和活動耐力也顯著改善[18]。以上結(jié)果充分說明，沙庫巴曲纈沙坦，對慢性心力衰竭患者的治療效果明顯優(yōu)于依那普利。PARADIGM-HF研究證實(shí)了沙庫巴曲纈沙坦對慢性心力衰竭患者具有良好的治療效果，以及良好的安全性和耐受性，2016年歐洲心力衰竭指南[19]和2017 ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南更新[20]均建議：對于HFrEF患者，該藥可替代ACEI或ARB，以進(jìn)一步降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，并獲得Ⅰ類推薦。

HFpEF在所有心力衰竭患者中占50%甚至更高的比例，且死亡率與HFrEF患者相當(dāng)；然而，目前無有效的治療方法和藥物被證實(shí)能降低HFpEF患者的發(fā)病率和死亡率[21]。在PARAMOUNT研究中，沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者表現(xiàn)出了較好的治療效果，這使研究人員受到鼓舞，決定進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，于是進(jìn)行了PARAGON-HF研究。PARAGON-HF研究[22]是一項(xiàng)隨機(jī)、平行、雙盲、多中心對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究目的是將沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦進(jìn)行比較，來確定沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF患者中的療效和安全性。該研究預(yù)計(jì)納入4 600例HFpEF患者，納入患者的標(biāo)準(zhǔn)為：患者年齡≥50 歲,NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，LVEF≥45%，超聲心動圖發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性心臟病的證據(jù)。與PARAMOUNT研究不同，PARAGON-HF研究的主要終點(diǎn)事件是心血管病死亡或因心力衰竭住院。受試者首先接受纈沙坦(40 mg或80 mg，每日2次)1～2周的治療，對于那些開始于纈沙坦40 mg治療的受試者，在1～2周后，將纈沙坦的劑量上調(diào)至80 mg；對耐受纈沙坦80 mg的患者，換用沙庫巴曲纈沙坦(100 mg，每日2次)繼續(xù)治療2～4周；然后將對纈沙坦和沙庫巴曲纈沙坦都耐受的患者隨機(jī)分為兩組，一組用纈沙坦(160 mg，每日2次)治療，另一組用沙庫巴曲纈沙坦(200 mg，每日2次)治療。目前，這項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，研究結(jié)果將于不久后對外公布；其研究結(jié)果是否會像PARADIGM-HF研究結(jié)果一樣引起轟動，值得期待。

2.3 沙庫巴曲纈沙坦的安全性及耐受性

根據(jù)目前已公布的研究結(jié)果，沙庫巴曲纈沙坦具有良好的安全性和耐受性。與使用依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦不增加嚴(yán)重血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)生腎功能損害、高血鉀、咳嗽等不良反應(yīng)的概率較低，對基礎(chǔ)心率和血肌酐的影響也較小，但出現(xiàn)癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)升高[17,23]。對高血壓合并腎功能不全患者，使用沙庫巴曲纈沙坦在安全性和療效方面均優(yōu)于纈沙坦[24-25]。另外,由于腦啡肽酶對β-淀粉樣蛋白的降解起著重要作用，長期使用沙庫巴曲纈沙坦抑制腦啡肽酶，造成大腦中淀粉樣物質(zhì)沉積，引發(fā)人們擔(dān)憂是否會增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。評估該藥是否會對認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的臨床研究正在進(jìn)行中，期待其結(jié)果的公布[26-27]。

3 小結(jié)與展望

盡管心力衰竭的治療已有了很大進(jìn)步，但心力衰竭患病率和死亡率仍呈上升趨勢，是心血管領(lǐng)域的一大難題。藥物治療(ACEI/ARB、β受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑等)仍是心力衰竭治療的重要手段，尚需新的治療藥物來改變心力衰竭治療的現(xiàn)狀。沙庫巴曲纈沙坦因其在治療效果和安全性方面的優(yōu)越性，已改寫了心力衰竭治療指南，期待沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療方面開創(chuàng)一個(gè)新的時(shí)代。同時(shí)，應(yīng)該看到在PARADIGM-HF試驗(yàn)中，受試人群中NYHA心功能分級為Ⅳ級的心力衰竭患者不到1%。因此，該研究幾乎未提到沙庫巴曲纈沙坦在該類人群中的應(yīng)用，這可能會限制沙庫巴曲纈沙坦在晚期心力衰竭患者中的使用。并且，令人好奇的是，之前未接受過ACEI類藥物治療的心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦無明顯獲益，這是否啟示在使用ACEI類藥物之后再用沙庫巴曲纈沙坦可能會取得更好的治療效果。由于該藥才上市不久，仍需對其進(jìn)行深入研究和評估。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.

[2] 陳偉偉,高潤霖,劉力生,等.《中國心血管病報(bào)告2016》概要[J]．中國循環(huán)雜志,2017,32(6):521-530．

[4] Lüscher TF.Heart failure and left ventricular remodelling in HFrEF and HFpEF[J].Eur Heart J,2016,37(5):423-424.

[5] Yandrapalli S,Andries G,Biswas M,et al.Profile of sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure:patient selection and perspectives[J]．Vasc Health Risk Manag,2017,13:369-382.

[6] Rodgers JE.Sacubitril/Valsartan：The Newest Addition to the Toolbox for Guideline-Directed Medical Therapy of Heart Failure[J].Am J Med,2017,130(6):635-639.

[7] Khder Y,Shi V,McMurray JJV,et al.Sacubitril/valsartan(LCZ696)in heart failure[J].Handb Exp Pharmacol,2017,243:133-165.

[8] Mollace V,Gliozzi M,Capuano A,et al.Modulation of RAAS-natriuretic peptides in the treatment of HF:old guys and newcomers[J].Int J Cardiol,2017,226:126-131.

[9] Almufleh A,Marbach J,Chih S,et al.Ejection fraction improvement and reverse remodeling achieved with sacubitril/valsartan in heart failure with reduced ejection fraction patients[J].Am J Cardiovasc Dis,2017,7(6):108-113.

[10] Volpe M,Rubattu S,Burnett J Jr．Natriuretic peptides in cardiovascular diseases:current use and perspectives[J]．Eur Heart J,2014,35(7):419-425．

[11] McKie PM,Burnett JC Jr.Rationale and therapeutic opportunities for natriuretic peptide system augmentation in heart failure[J].Curr Heart Fail Rep,2015,12(1)：7-14.

[12] Mangiafico S，Costello-Boerrigter LC，Andersen IA，et al.Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system:an evolving strategy in cardiovascular therapeutics[J].Eur Heart J,2013,34(12):886-893c.

[13] Polhemus DJ,Trivedi RK,Gao J,et al.Renal sympathetic denervation protects the failing heart via inhibition of neprilysin activity in the kidney[J].J Am Coll Cardiol,2017,70(17):2139-2153.

[14] Senni M,McMurray JJ,Wachter R,et al.Initiating sacubitril/valsartan(LCZ696)in heart failure:results of TITRATION,a double-blind,randomized comparison of two uptitration regimens[J].Eur J Heart Fail,2016,18(9):1193-1202.

[15] Solomon SD,Zile M,Pieske B,et al.The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction:a phase 2 double-blind randomised controlled trial[J].Lancet,2012,380(9851):1387-1395.

[16] Jhund PS，Claggett B，Packer M，et al.Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor,LCZ696,in patients with heart failure with preserved ejection fraction:an analysis of the PARAMOUNT trial[J].Eur J Heart Fail,2014,16(6):671-677.

[17] Jessup M,Fox KA,Komajda M,et al.PARADIGM-HF:the experts’ discussion[J].N Engl J Med,2014,371(11):e15.

[18] Mogensen UM,K?ber L,Kristensen SL,et al.The effects of sacubitril/valsartan on coronary outcomes in PARADIGM-HF[J].Am Heart J,2017,188:35-41.

[19] Ponikowski P,Voors AA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology(ESC).Developed with the special contribution of the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur J Heart Fail,2016,18(8):891-975.

[20] Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al．2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J].Circulation,2017,136(6):e137 -161．

[21] Komajda M,Isnard R,Cohen-Solal A,et al.Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction:the EDIFY randomized placebo-controlled trial[J].Eur J Heart Fail,2017,19(11):1495-1503.

[22] Solomon SD,Rizkala AR,Gong J,et al.Angiotensin receptor neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction:rationale and design of the PARAGON-HF trial[J].JACC Heart Fail,2017,5(7):471-482.

[23] B?hm M,Young R，Jhund PS，et al.Systolic blood pressure，cardiovascular outcomes and efficacy and safety of sacubitril/valsartan(LCZ696)in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction：results from PARADIGM-HF[J].Eur Heart J,2017,38(15):1132-1143.

[24] Wang JG,Yukisda K,Sibulo A Jr,et al.Efficacy and safety of sacubitril/valsartan(LCZ696)add-on to amlodipine in Asian patients with systolic hypertension uncontrolled with amlodipine monotherapy[J].J Hypertens,2017,35(4):877-885.

[25] Ito S,Satoh M,Tamaki Y,et al.Safety and efficacy of LCZ696,a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor,in Japanese patients with hypertension and renal dysfunction[J]．Hypertens Res,2015,38(4):269-275．

[26] Langenickel TH,Tsubouchi C,Ayalasomayajula S,et al.The effect of LCZ696(sacubitril/valsartan)on amyloid-β concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects[J].Br J Clin Pharmacol,2016,81(5):878-890.

[27] Vodovar N，Paquet C，Mebazaa A，et al.Neprilysin，cardiovascular，and Alzheimer’s diseases:the therapeutic split?[J].Eur Heart J,2015,36(15):902-905.