急性心肌梗死合并血小板增多癥診療進(jìn)展

王詠 郭蔚 綜述 周華 審校

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201203； 2.上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200120)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的主要病因?yàn)楣跔顒?dòng)脈斑塊破裂、糜爛，同時(shí)也可由冠狀動(dòng)脈痙攣、血管炎、栓塞、凝血障礙等所致。血栓形成是AMI發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板發(fā)揮著重要作用[1]。多數(shù)情況下，血小板處于中間環(huán)節(jié)，斑塊破裂后，內(nèi)皮下基質(zhì)不規(guī)則暴露，觸發(fā)血小板黏附及聚集；而AMI合并血小板增多癥時(shí)，血小板增多則可成為心肌梗死的始發(fā)因素。

血小板增多癥是指外周血血小板計(jì)數(shù)>450×109/L,通?；颊邿o(wú)自覺(jué)癥狀，多于檢測(cè)血常規(guī)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。根據(jù)病理機(jī)制的不同，可分為：家族性血小板增多癥、繼發(fā)性血小板增多癥(reactive thrombocytosis，RT)及克隆性血小板增多癥?？寺⌒匝“逶龆喟Y屬于慢性骨髓增生障礙性疾病，包括原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocytosis，ET)、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等。其中ET和RT發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，目前研究相對(duì)較多[2]。

AMI合并血小板增多癥發(fā)病率較低，目前尚缺乏大規(guī)模臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)。迄今為止最大的一個(gè)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，170例 ET患者10年中AMI的發(fā)病率為9.4%[3]。血小板增多癥引起血小板數(shù)目及功能改變，增加血液黏滯度，促進(jìn)血小板黏附、聚集及活化，降低血小板對(duì)抗聚集藥物的敏感性等，進(jìn)而增加冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的發(fā)生率。如果僅為單純血小板增多癥，發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)較低；但如果合并心血管病危險(xiǎn)因素、既往血栓疾病史等，血栓事件發(fā)生率則明顯增加[4-5]。AMI合并血小板增多癥的病理機(jī)制存在其特殊性，再次發(fā)生血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)較高。現(xiàn)主要綜述AMI合并ET或RT的臨床診療進(jìn)展。

1 AMI合并血小板增多癥的診斷

AMI合并血小板增多癥多于AMI發(fā)作時(shí)，查外周血血小板數(shù)目增多(>450×109/L)偶然發(fā)現(xiàn)；少數(shù)患者AMI發(fā)作前，已明確存在血小板增多癥。發(fā)現(xiàn)AMI合并血小板增多癥后則需進(jìn)一步明確血小板增多癥的類型，以制定后續(xù)治療方案。

1.1 ET

ET為造血干細(xì)胞(以巨核細(xì)胞系為主)克隆性疾病，以外周血血小板計(jì)數(shù)持續(xù)增高為特征，出血或血栓形成為主要臨床表現(xiàn)；目前報(bào)道的年度發(fā)病率約0.3‰[6]。隨著檢查的普及，其發(fā)病率有上升趨勢(shì)。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究證實(shí)部分患者與JAK2/V617F基因突變有關(guān)[7]。2008年世界衛(wèi)生組織提出了本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以外周血血小板數(shù)目>450×109/L為診斷基礎(chǔ)，需排除RT和其他骨髓增生性疾病，以骨髓病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，JAK2/V617F基因檢測(cè)可輔助診斷。

血栓并發(fā)癥為ET患者的主要死亡原因，血栓導(dǎo)致的心血管病事件每年的發(fā)病率占3%，其中60%～70%為動(dòng)脈血栓事件(AMT、外周動(dòng)脈閉塞等)。高齡、既往血栓病史、JAK2/V617F基因陽(yáng)性是ET發(fā)生血栓并發(fā)癥的主要預(yù)測(cè)因子[8]；同時(shí)ET患者血小板功能異常對(duì)血栓形成的預(yù)測(cè)價(jià)值大于血小板數(shù)目增多程度[9-10]。

1.2 RT

RT是由血小板生成素和其他細(xì)胞因子(白介素-1、白介素-4、白介素-6、白介素-11、腫瘤壞死因子等)升高引起，為臨床上最常見(jiàn)的血小板增多癥。Griesshammer等[11]通過(guò)調(diào)查732例血小板增多癥患者，發(fā)現(xiàn)其中87.7%屬于RT[2]。其病因復(fù)雜，常見(jiàn)原因包括炎癥、感染、腫瘤、創(chuàng)傷、缺鐵、溶血、脾切除等，可表現(xiàn)為應(yīng)激性、持續(xù)性及永久性血小板增多。RT并發(fā)于多種疾病，其最終診斷需全面的臨床分析，C反應(yīng)蛋白、白介素-6、紅細(xì)胞沉降率、白細(xì)胞、鐵蛋白、血小板活性指數(shù)及血小板功能測(cè)試等檢驗(yàn)有一定的協(xié)助作用。

相對(duì)于ET，本病患者發(fā)生血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，其原因可能與增多的血小板功能和體積正常有關(guān)。但對(duì)于血栓形成高?；颊撸源嬖谘ǖ娘L(fēng)險(xiǎn),Dumrongmongcolgul等[12]則報(bào)道了1例心肺復(fù)蘇后繼發(fā)性血小板增多導(dǎo)致AMI患者。

2 AMI合并血小板增多癥的機(jī)制

目前對(duì)AMI合并血小板增多癥患者血栓形成的機(jī)制尚無(wú)明確認(rèn)識(shí)，可能與血小板計(jì)數(shù)增多、血小板結(jié)構(gòu)和功能異常、白細(xì)胞活化、內(nèi)皮受損、血液高凝狀態(tài)等相關(guān)[13]。

2.1 血小板計(jì)數(shù)增多

血小板計(jì)數(shù)增多可增加血液黏滯度，促進(jìn)血栓形成；研究也證實(shí)降低血小板計(jì)數(shù)可降低血栓發(fā)生率，但血小板數(shù)目增多的程度與血栓發(fā)生的概率并無(wú)直接相關(guān)性，考慮其降低血栓發(fā)生率的機(jī)制可能與對(duì)骨髓的抑制效應(yīng)有關(guān)[14-15]。

2.2 血小板結(jié)構(gòu)和功能異常

RT血小板形態(tài)和功能多正常，而ET則會(huì)出現(xiàn)血小板表面糖蛋白受體改變、血小板P選擇素和血小板反應(yīng)蛋白表達(dá)增加、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體激活、JAK2/V617F基因突變等，降低其對(duì)抗血小板聚集藥物的敏感性或激活血小板，從而促進(jìn)血栓形成[9,16]。

2.3 白細(xì)胞活化、血管內(nèi)皮受損和血液高凝狀態(tài)

ET患者白細(xì)胞激活及血管內(nèi)皮受損均可促進(jìn)ET患者血栓形成；同時(shí)并發(fā)血栓形成患者血液處于高凝狀態(tài)，其抗凝血酶復(fù)合物、D-二聚體水平明顯增高。

3 AMI合并血小板增多癥的治療

由于AMI合并ET或RT發(fā)病機(jī)制不同，臨床特征各異，其治療也存在一定的差異。

3.1 AMI合并ET

分析已報(bào)道的AMI合并ET病例可以看出，AMI合并ET有以下幾個(gè)特點(diǎn)(表1)：(1)前降支是最常見(jiàn)的阻塞部位，也可見(jiàn)于右冠狀動(dòng)脈。具體原因不詳，可能與前降支血流壓力大、切應(yīng)力較高，容易對(duì)血管內(nèi)皮造成損傷有關(guān)[17]。(2)患者血栓負(fù)荷較重，原位血管狹窄較輕，部分無(wú)狹窄。20例病例報(bào)道冠狀動(dòng)脈造影均可見(jiàn)大量冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓，原位血管狹窄<50%，其中有8例無(wú)原位血管狹窄。(3)高齡(年齡>60歲)、吸煙、高血壓病ET患者血栓風(fēng)險(xiǎn)更高，同時(shí)可以看出JAK2/V617F陽(yáng)性患者血栓風(fēng)險(xiǎn)更高，用羥基脲治療更為敏感[18-19]。(4)患者血小板數(shù)目波動(dòng)范圍較大，低水平的血小板增高同樣可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈阻塞。Xiong等[20]報(bào)道了3例血小板數(shù)目>600×109/L的ET患者發(fā)生AMI。(5)ET患者由于血小板功能異常，不僅存在血栓風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也存在出血風(fēng)險(xiǎn)。極端血小板增多癥患者(>1 500×109/L)其出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，抗凝藥物的使用也會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。對(duì)于AMI合并ET患者，其抗血小板聚集、抗凝藥物的使用要因人而異，監(jiān)測(cè)有無(wú)出血傾向。有研究采用血栓彈力圖檢測(cè)血小板聚集活性，來(lái)指導(dǎo)抗血小板聚集、抗凝藥物的使用[21]。

目前對(duì)于AMI合并ET暫無(wú)規(guī)范化的治療方案。文獻(xiàn)報(bào)道中，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(percutenous transluminal coronary angioplasty,PTCA)、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)、溶栓、血栓抽吸切除術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)均被用來(lái)開(kāi)通AMI合并ET的阻塞血管。具體方法的選擇應(yīng)參照患者冠狀動(dòng)脈病變的類型來(lái)定。對(duì)于AMI合并ET患者，其阻塞多為血小板性血栓，冠狀動(dòng)脈內(nèi)可無(wú)粥樣斑塊，治療可采用血栓抽吸切除術(shù)，無(wú)需植入冠狀動(dòng)脈支架[22]。對(duì)于去除血栓后冠狀動(dòng)脈內(nèi)仍存在明顯狹窄病變的患者，則需要植入冠狀動(dòng)脈支架；狹窄病變較重(左主干或三支病變)患者，必要時(shí)需行冠狀動(dòng)脈搭橋。此外本病患者血栓多以血小板血栓為主，適用常規(guī)溶栓劑療效較差，且出血風(fēng)險(xiǎn)也較高，及時(shí)應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑效果較好。

對(duì)于AMI合并ET患者的抗栓治療，參照2015年《美國(guó)血液學(xué)》雜志對(duì)ET的年度臨床更新，認(rèn)為高齡(年齡>60歲)、既往血栓事件、血小板數(shù)目、心血管病危險(xiǎn)因素是決定其是否需要抗血小板聚集、降血小板治療的主要因素[5,23]。對(duì)于AMI合并ET患者，若血小板數(shù)目<1 500×109/L，多給予阿司匹林加波立維雙抗治療，可減少再次血栓的發(fā)生率，同時(shí)并未見(jiàn)明顯出血；若血小板數(shù)目>1 500×109/L，由于可能出現(xiàn)獲得性馮威爾布蘭德綜合征，進(jìn)而導(dǎo)致明顯的出血傾向，雙聯(lián)抗血小板藥物治療及抗凝藥物治療應(yīng)慎重，避免出血。

由于AMI合并ET血栓負(fù)荷重的患者，PCI后支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)前充分降血小板治療可改善患者的預(yù)后。但對(duì)于AMI合并ET需緊急植入支架開(kāi)通冠狀動(dòng)脈者，則不能延誤時(shí)機(jī)，術(shù)后開(kāi)始藥物降血小板治療。盡管術(shù)后使用羥基脲可有效降低血小板數(shù)目，但由于術(shù)中患者血小板數(shù)目較高及羥基脲降低血小板至正常范圍需要一定的時(shí)間，仍存在再次血栓的風(fēng)險(xiǎn)。Nurkalem等[24]報(bào)道1例術(shù)前采用血小板單采術(shù)短時(shí)間內(nèi)降低血小板數(shù)目，術(shù)后立即開(kāi)始藥物降低血小板數(shù)目，無(wú)血栓事件發(fā)生，可作為一種新的治療方案。

3.2 AMI合并RT的治療

RT患者發(fā)生血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，其治療以原發(fā)病為主，通常不需骨髓抑制藥物及抗血小板聚集治療。但對(duì)于AMI合并RT患者，血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，仍需要骨髓抑制或抗血小板聚集藥物治療[12,25]。 Schmuziger等[26]對(duì)298例冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后的患者觀察顯示，相比于血小板數(shù)目正常的患者，術(shù)后繼發(fā)性血小板增多患者常合并高脂血癥、吸煙史、既往心肌梗死病史，出現(xiàn)再次心肌梗死的概率明顯增加(約4.4%)。其原因可能與合并心血管病危險(xiǎn)因素的RT患者，多存在血管內(nèi)皮受損、血小板促凝因子分泌增加等有關(guān)。

表1 20例AMI合并ET

注：PLT：血小板計(jì)數(shù)；LAD：左前降支；RCA：右冠狀動(dòng)脈；LM：左主干；LCX：左回旋支；TSR：血栓抽吸切除術(shù)；PTCA：經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)；CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。A：拜阿司匹林；D：拜阿司匹林+波立維；△：已自行停用波立維6個(gè)月。

葛振嶸等[27]對(duì)15例急性冠脈綜合征合并RT患者調(diào)查，顯示術(shù)后采用拜阿司匹林+波立維(或倍林達(dá))雙聯(lián)抗血小板藥物治療，可降低再次發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。 Dumrongmongcolgul等[12]則報(bào)道了1例存在吸煙史的AMI合并RT患者，PCI術(shù)后盡管使用了拜阿司匹林+波立維雙抗治療，仍出現(xiàn)術(shù)后冠狀動(dòng)脈小血管阻塞，給予羥基脲降血小板治療后未再出現(xiàn)血栓事件。可見(jiàn)對(duì)于AMI合并RT患者，雙重抗血小板聚集加骨髓抑制藥物治療可降低再次血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

盡管臨床發(fā)現(xiàn)AMI合并血小板增多癥病例已有30余年，但對(duì)于AMI合并血小板增多癥認(rèn)識(shí)仍存在較大的不足，具體而言：(1)發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，如血小板計(jì)數(shù)增多的程度對(duì)血栓發(fā)生概率有無(wú)影響、血小板功能改變的機(jī)制如何、除JAK2V617F基因突變外是否有其他基因突變等。(2)血栓危險(xiǎn)分層、治療方案尚不規(guī)范。盡管目前認(rèn)為年齡>60歲、既往有血栓病史、合并心血管病危險(xiǎn)因素患者的AMI發(fā)病率較高，但具體各個(gè)因素比重如何、有哪些心血管危險(xiǎn)因素、如何對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)仍存在不足。對(duì)AMI合并血小板增多癥的治療，目前主要為經(jīng)驗(yàn)治療，具體如何采用抗血小板聚集藥物及骨髓抑制藥物、如何開(kāi)通血管等，仍缺乏規(guī)范性認(rèn)識(shí)。(3)預(yù)后不明確。目前尚沒(méi)有對(duì)AMI合并血小板增多癥患者預(yù)后的臨床報(bào)道，預(yù)后不明確。以上認(rèn)識(shí)不足可能主要與AMI合并血小板增多癥發(fā)病率相對(duì)較低、臨床病例較少，進(jìn)行大規(guī)模臨床調(diào)查相對(duì)較難；患者并發(fā)癥較多，臨床情況復(fù)雜；血小板增多存在生物異質(zhì)性等有關(guān)。在各地納入AMI合并血小板增多患者，進(jìn)行多中心、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的真實(shí)世界研究，可能有助于增進(jìn)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，提高診療效果，改善預(yù)后。

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