復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征治療的研究進(jìn)展

張雪晶,曲福玲,段曉琴,劉顏芬,劉忠良

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，吉林 長春130041)

復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome，CRPS)是一種復(fù)雜的臨床疼痛綜合征，是一種罕見病，也是目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最具有挑戰(zhàn)的難治性疼痛之一。CRPS是發(fā)生于身體局部區(qū)域的疼痛綜合征，伴有感覺、運動、自主神經(jīng)、皮膚和骨的異常改變。臨床主要表現(xiàn)為患側(cè)肢體的持續(xù)性疼痛(上肢CRPS發(fā)生率高于下肢)，疼痛可呈自發(fā)痛或誘發(fā)痛，患肢會出現(xiàn)營養(yǎng)障礙如受損的部位及周圍組織水腫，有出汗及皮膚溫度和毛發(fā)減少等改變，最終導(dǎo)致患者運動功能障礙。CRPS病因不明，通常繼發(fā)于一個原始的創(chuàng)傷(部分患者無原始病因)，可能是骨折、術(shù)后或不經(jīng)意的微小創(chuàng)傷等，其最主要的特點是與原始創(chuàng)傷不相符合的劇烈疼痛[1]。

現(xiàn)階段尚無對CRPS的特效治療方法，國內(nèi)對該病認(rèn)識不足，關(guān)于該病的臨床研究文獻(xiàn)較少，尚無相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)資料，也尚無相應(yīng)的指南。但在國際上對于CRPS的治療基本已確立了跨學(xué)科合作的基礎(chǔ)原則：多學(xué)科疼痛治療(multimodal pain therapy，MMPT)主要以患者的疼痛管理以及促進(jìn)功能恢復(fù)為主。本文綜合介紹CRPS的藥物治療、康復(fù)治療和手術(shù)介入治療等治療方法，以期為CRPS的臨床治療和進(jìn)一步的科學(xué)研究提供參考。

1 CRPS的概述

1.1 CRPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，CRPS診斷主要采用2007年Harden等[2]制定的布達(dá)佩斯標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為 CRPS 的診斷必須符合以下條件:①與原發(fā)傷害性事件不相稱的持續(xù)性疼痛；②至少包含以下描述的4類體征中的 3 類，每類體征至少含有1項。a.感覺，感覺減退和(或)異常性疼痛；b.血管舒縮功能，皮膚溫度不對稱和(或)皮膚顏色變化和(或)皮膚顏色不對稱；c.出汗/水腫，水腫和(或)出汗變化和(或)出汗不對稱；d.運動/營養(yǎng)，活動度減小和(或)運動功能障礙(減弱、震顫和張力障礙)和(或)營養(yǎng)改變(毛發(fā)、指甲和皮膚)；③評估時至少表現(xiàn)有以下4類體征中的2 類，每類體征至少含有1項。a.感覺，表現(xiàn)為痛覺過敏(對針刺)和(或)異常性疼痛(對輕觸和(或)溫度覺和(或)軀體深壓和(或)關(guān)節(jié)運動)；b.血管舒縮，表現(xiàn)為體溫不對稱(>1℃)和(或)皮膚顏色變化和(或)不對稱；c.出汗/水腫,表現(xiàn)為水腫和(或)出汗變化和(或)出汗不對稱；d.運動/營養(yǎng),表現(xiàn)為活動度減少和(或)運動功能障礙(減弱、震顫和張力障礙)和(或)營養(yǎng)改變(毛發(fā)、指甲和皮膚)；④不能診斷為其他疾病。

1.2 CRPS的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于CRPS的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。關(guān)于CRPS的研究認(rèn)為CRPS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是炎性反應(yīng)、外周敏化和中樞系統(tǒng)重塑等幾個方面。炎癥反應(yīng)：在機(jī)體受到創(chuàng)傷后，作為免疫系統(tǒng)為傷害應(yīng)答產(chǎn)生各種炎癥細(xì)胞會遷移到損傷處并釋放炎癥介質(zhì)，如前列腺素E2、緩激肽、神經(jīng)生長因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和白細(xì)胞介素等，這些炎癥介質(zhì)均可以誘發(fā)痛覺過敏[3]。炎癥反應(yīng)會升高血壓，改變血管的通透性，引起疼痛、流汗和皮膚溫度等的改變，而這些改變通常會在CRPS患者的急性期出現(xiàn)。外周敏化：創(chuàng)傷以及炎性反應(yīng)都可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷，神經(jīng)損傷會觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子和受體等的改變，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞異常的自發(fā)電位以及初級痛覺傳入感受器的超興奮性，進(jìn)而使外周敏化，而外周敏化會增加患者對傷害的感受性和對疼痛的敏感度[4]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)重塑：已經(jīng)外周敏化的傳入C纖維會觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化的進(jìn)程，導(dǎo)致脊髓、大腦內(nèi)的神經(jīng)元突觸興奮性和功能的改變(與鈣離子、N-甲基-D-天冬氨酸受體通道一致)，產(chǎn)生了觸摸痛和痛覺過敏[5-6]。中樞敏化被認(rèn)為是形成CRPS的慢性長期疼痛的重要原因，而長期中樞敏化則會引起適應(yīng)不良的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常重塑，不能正常執(zhí)行其功能。

CRPS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多變，其可能是由機(jī)體的炎性免疫反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)不良共同作用導(dǎo)致機(jī)體的異常疼痛。

1.3 CRPS的分型

CRPS可分為Ⅰ和Ⅱ型2種類型：CRPSⅠ型即反射性交感神經(jīng)萎縮癥(reflex sympathetic dystrophy，RSD)，CRPSⅡ型為灼性神經(jīng)痛，表現(xiàn)為灼燒痛，常繼發(fā)于神經(jīng)損傷后，因此兩者間的區(qū)別在于CRPSⅡ型有明確的神經(jīng)損傷而CRPSⅠ型沒有，可通過肌電圖或是神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查加以鑒別。通常CRPS無法用單一的機(jī)制來解釋其難治性疼痛，給臨床醫(yī)生在治療中增加了很大的難度。

2 藥物治療

困擾CRPS患者的主要問題就是疼痛，因此對CRPS患者的疼痛管理至關(guān)重要。目前臨床主要是通過藥物治療來緩解患者的疼痛。

2.1 常規(guī)用藥

非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素等一直是治療疼痛的常規(guī)用藥，被臨床醫(yī)生及患者所接受，但在CRPS的治療中，糖皮質(zhì)激素治療可以減輕部分疼痛，改善患側(cè)肢體活動度[7]。非甾體類抗炎藥物雖也有應(yīng)用，但因相關(guān)文章質(zhì)量不高，Perez等[8]在2010年指定的指南中不推薦使用非甾體類抗炎藥物。

2.2 特殊用藥

2.2.1 二磷酸鹽 二磷酸鹽是強(qiáng)效的骨吸收抑制劑，通過抑制破骨細(xì)胞的活性從而減少骨的重吸收，主要治療骨質(zhì)疏松以及骨代謝性疾病。二磷酸鹽對于CRPS的治療機(jī)制尚未明確，但是在臨床上二磷酸鹽對于CRPSⅠ型患者減輕疼痛和功能恢復(fù)有長期療效，Goebel 等[9]在2012年制定的指南中推薦使用，證據(jù)等級為強(qiáng)。該指南中用于治療CRPSⅠ型的二磷酸鹽主要為帕米磷酸鈉(60 mg，單次靜注)、阿倫磷酸鈉(7.5 mg·d-1，共靜注3 d或口服40 mg·d-1，療程56 d)和氯磷酸鹽(300 mg·d-1，共靜注10 d)。Chevreau等[10]在總結(jié)了相關(guān)的臨床隨機(jī)對照試驗(randomised controlled trials, RCT)后也得出了二磷酸鹽有益于CRPS的治療，但是Varenna 等[11]指出二磷酸鹽對于采用放射性示蹤劑核素骨掃描結(jié)果顯示藥物濃度低的患者療效差，提示二磷酸鹽對于一部分CRPS患者并不適用。

2.2.2 免疫球蛋白 靜注免疫球蛋白可緩解CRPS患者的疼痛，免疫球蛋白可能是消除了CRPS患者的促炎癥細(xì)胞因子(TNF和IL-6等)。Goebel等[12]曾給予CRPS患者靜注0.5 g·kg-1免疫球蛋白至少28 d，與安慰劑組比較，使用免球蛋白的患者疼痛明顯減輕，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。然而，近期Goebel等[13]進(jìn)行的相關(guān)研究表明：低劑量免疫球蛋白治療病程較長的CRPS患者效果不明顯。雖然免疫球蛋白相對于很多治療CRPS的藥物來說較為安全，但是仍需要更多高質(zhì)量臨床試驗支持，并且需要深入探討治療的劑量以及切入時間點。

2.2.3 免疫聯(lián)合治療 基于近年來提出的CRPS是自身免疫病的假設(shè)， Aradillas等[14]指出血漿置換后聯(lián)合免疫球蛋白或口服免疫調(diào)節(jié)藥物等可以明顯減輕患者疼痛。

2.2.4 氯胺酮 氯胺酮是一種N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑，從20世紀(jì)70年代開始作為麻醉劑使用，1989年首次報道在臨床上作為鎮(zhèn)痛劑使用，此后被廣泛應(yīng)用于圍手術(shù)期的急性疼痛管理。氯胺酮用于治療CRPS的機(jī)制可能是NMDA受體在中樞敏化的環(huán)節(jié)中起了重要作用。在CRPS臨床治療上，具體用法用量不統(tǒng)一，靜脈注射劑量0.35～7.00 mg·kg-1·h-1，治療時間30 min～ 8周[15]。Perez等[8]在2010年指定的指南中指出采用非麻醉用量10～50 mg·h-1，可以減輕疼痛。氯胺酮作為鎮(zhèn)痛藥不引起呼吸抑制，較阿片類藥物安全。但是由于其不良反應(yīng)相對較多，如致幻、肝損傷和血壓上升等，因此臨床醫(yī)生對于氯胺酮的使用應(yīng)慎重。

2.2.5 抗癲癇藥物 抗癲癇藥物是離子通道阻滯劑，可以阻止鈉或鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元減少動作電位。常用的離子通道阻滯劑有加巴噴丁和卡馬西平等。加巴噴丁常作為止痛藥物可應(yīng)用于CRPS的治療，可以明顯改善患者的疼痛[16]，但是不良反應(yīng)不容忽視，易引起患者情緒失控，并且尚無證據(jù)能證明其可以長期應(yīng)用，因此一般選擇其作為CRPS早期疼痛管理。Harke等[17]通過一項RCT指出：使用卡馬西平的CRPS患者止痛療效優(yōu)于使用安慰劑的對照組患者。但是該藥的不良反應(yīng)也需要引起重視。

2.2.6 降鈣素 降鈣素是由甲狀腺產(chǎn)生的多肽激素，除了對骨骼的影響外還有鎮(zhèn)痛作用，應(yīng)用在一些急性、慢性疼痛疾病中。而且降鈣素是CRPS治療的研究中少數(shù)有RCT文章報道的藥物，Perez等[18]在進(jìn)行了Meta分析后推薦 100～300 U·d-1劑量降鈣素在鼻腔內(nèi)應(yīng)用。

2.2.7 自由基清除劑 研究[19]表明：外用50%二甲基亞砜乳膏可以減輕CRPSⅠ型患者的疼痛。還有研究使用復(fù)合止痛膏(氯胺酮、己酮可可堿、可樂定和二甲基亞砜)治療CRPS，也在一定程度上緩解患者的疼痛[20]。

2.2.8 肉毒桿菌毒素 A型肉毒素可以減輕疼痛并且松弛肌肉，近年來開始應(yīng)用到CRPS的治療上，但用法用量的選擇主要依賴醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，因此需要更多的證據(jù)以明確如何正確應(yīng)用[21]。

2.3 預(yù)防用藥

維生素C可以通過抗氧化機(jī)制抑制促炎癥反應(yīng)，Perez等[8]在2010年指定的指南中推薦其作為預(yù)防CRPS一線藥物,美國骨科醫(yī)師學(xué)會(American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS)在2009年的臨床指南中也建議使用500 mg·d-1維生素C，共50 d，作為預(yù)防橈骨遠(yuǎn)端骨折所引起CRPS的治療藥物。研究[22]表明：維生素C對于預(yù)防肢體損傷或者術(shù)后引起的CRPS有效，也有文章針對AAOS提出的建議分析提出可行結(jié)論。但是Evaniew 等[23]通過Meta分析顯示：維生素C對于預(yù)防橈骨遠(yuǎn)端骨折所引起的CRPS并無明顯作用，而且對于維生素C的劑量問題觀點也并不統(tǒng)一,劑量為200～1 500 mg·d-1。AAOS推薦的維生素C用量為500 mg·d-1,該用量不產(chǎn)生不良反應(yīng)。與CRPS相關(guān)的研究顯示：大劑量使用維生素C的情況仍然存在，雖然不良反應(yīng)暫未明確[23]，但應(yīng)注意大劑量使用維生素C易形成草酸鈣，因此對劑量的選擇還需謹(jǐn)慎。隨著對CRPS的發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，越來越多的藥物治療方法如靜注英夫利昔單抗(針對細(xì)胞因子TNF-α 抗體)等在臨床開始應(yīng)用，但是藥物治療CRPS仍需不斷地探索。

3 康復(fù)治療

藥物治療在CRPS治療中有著不可替代的作用，康復(fù)治療中的物理因子對于疼痛也有很好的療效，對于CRPS患者的功能恢復(fù)應(yīng)主要依靠運動療法和作業(yè)療法等康復(fù)治療。近年來臨床中應(yīng)用的康復(fù)治療有以下幾種：

3.1 作業(yè)治療

3.1.1 運動想象 運動想象是指為了提高運動功能而進(jìn)行的反復(fù)運動想象，無任何運動輸出，根據(jù)運動記憶在大腦中激活某一活動的特定區(qū)域，從而達(dá)到提高運動功能的目的。其機(jī)制可能是實際執(zhí)行動作所使用的神經(jīng)回路與想象動作時的神經(jīng)回路存在重疊。這些神經(jīng)回路可能包括：前額葉皮層、前運動皮層、輔助運動區(qū)、扣帶皮層、頂葉皮層和小腦等。這些部分區(qū)域在CRPS患者實際執(zhí)行動作和想象動作時都發(fā)生了變化[24-25]。用于治療CRPS可能是通過想象運動刺激了相關(guān)的感覺運動區(qū)域從而促進(jìn)了大腦的重塑。在運動想象中，值得注意的分級運動想象。分級運動想象是基于運動想象的理論以及實踐的基礎(chǔ)上形成的分階段治療，分為3個步驟：①辨別左右；②明確的運動想象；③鏡像治療。分級運動想象對CRPS的療效很好，被Goebel 等[9]在2012年制定的指南中推薦使用。一些臨床試驗[26-27]也得出了較好的結(jié)論。

3.1.2 鏡像治療 鏡像治療是一種基于視覺刺激，利用平面鏡成像原理，將健側(cè)活動的畫面復(fù)制到患側(cè)，通過鏡像中的視覺反饋，激活大腦相應(yīng)皮層的鏡像神經(jīng)系統(tǒng)，從而幫助恢復(fù)患側(cè)肢體的運動功能。近幾年來開始鏡像治療已應(yīng)用于CRPS的治療，認(rèn)為可以有助于中樞重塑，Smart等[28]指出：鏡像治療可以減輕患者的疼痛，并有助于患者功能恢復(fù)。而且在CRPS的治療方法中，鏡像治療較為安全，臨床醫(yī)生應(yīng)多進(jìn)行嘗試。

3.1.3 疼痛暴露物理療法(pain exposure physiotherapy，PEPT) 與以往的物理治療不同，疼痛暴露物理療法需要通過治療師的幫助讓患者正確認(rèn)識到疾病帶來的疼痛，并且忽視這種疼痛。在治療以及日?；顒又小皬?qiáng)迫”使用患側(cè)肢體，而隨著功能的恢復(fù)，疼痛也會逐漸減弱，以此幫助患者適應(yīng)日常生活。治療主要集中在特定的日?；顒印⒂?xùn)練肌肉力量以及關(guān)節(jié)活動度等，治療方式采取主動與被動相結(jié)合。需要注意的是在PEPT的治療中，無論是藥物還是輔助器具等的治療均建議停用。Barnhoornd等[29]的一項RCT研究顯示：與常規(guī)治療比較，PEPT患者的關(guān)節(jié)活動度提高更多。PEPT在我國現(xiàn)階段治療中應(yīng)用較少，建議臨床嘗試。

3.2 物理因子治療

3.2.1 經(jīng)顱磁刺激 Picarelli等[30]通過研究證明：重復(fù)高頻經(jīng)顱磁刺激運動皮質(zhì)區(qū)M1區(qū)對于難治性CRPSⅠ型患者有效，雖機(jī)制尚未明確，但是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過改變大腦皮質(zhì)的興奮性，改善腦血流和代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，可以改變神經(jīng)系統(tǒng)可塑性，為CRPS的治療提供了一個新的思路和有效方法。

3.2.2 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS) TENS是通過皮膚將特定的低頻脈沖電流輸入人體以治療疼痛的電療方法。其主要作用機(jī)制：TENS治療可以增加內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)局部血管的舒張，在CRPS的疼痛管理中，TENS可以打破患者疼痛的惡性循環(huán)。Bilgili等[31]的一項RCT研究顯示：在治療中加入TENS對 CRPS患者有益。

4 手術(shù)介入治療

4.1 交感神經(jīng)阻滯

交感神經(jīng)阻滯在臨床上常被用作止痛手段，臨床醫(yī)生常選用的方式主要是星狀交感神經(jīng)節(jié)阻滯及腰交感神經(jīng)阻滯，選用的藥物包括局麻藥、糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥、胍乙啶和利血平等。星狀神經(jīng)節(jié)阻滯即頸胸交感神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)是將局部麻醉藥物注入含有星狀神經(jīng)節(jié)的疏松結(jié)締內(nèi),從而阻滯支配頭、面、頸、肩胛、上肢、前胸和后背等部位交感神經(jīng)的方法。主要用于治療由上肢損傷引起的CRPS患者[32]。腰交感神經(jīng)節(jié)阻滯類似于星狀神經(jīng)節(jié)阻滯，但部位是在腰交感神經(jīng)周圍，主要用于由下肢損傷引起的CRPS患者[33]。

4.2 脊髓電刺激

脊髓電刺激是目前公認(rèn)的治療慢性頑固性疼痛的方法，通過植入式脊髓硬膜外間隙的電極傳遞的電刺激，阻斷疼痛信號通過脊髓向大腦皮層傳遞，從而達(dá)到控制疼痛的目的。研究[34]顯示：脊髓電刺激可以減輕CRPS Ⅰ型患者的疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，但是并不能改善運動功能。也有研究[35]報道：使用高頻脊髓刺激(10 Hz)可減輕CRPS患者疼痛。雖然，脊髓刺激對于頑固性疼痛治療效果良好，但因脊髓刺激的有創(chuàng)性，因此在選擇上應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。

4.3 超聲引導(dǎo)下脈沖射頻

脈沖射頻機(jī)制目前尚未完全明確，其可能涉及脈沖射頻抑制脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、影響細(xì)胞因子的表達(dá)、痛覺纖維的傳導(dǎo)及離子通道等。Kim等[36]在超聲引導(dǎo)下對CRPS患者的頸交感神經(jīng)進(jìn)行脈沖射頻，取得了理想的結(jié)果。Chae等[37]對CRPS患者的腓淺神經(jīng)進(jìn)行脈沖射頻，也證明了脈沖射頻的有效性。Choi等[38]在超聲引導(dǎo)下對坐骨神經(jīng)進(jìn)行脈沖射頻，對于1例小腿和足疼痛的CRPS Ⅱ型患者有效。上述幾個案例報道為臨床醫(yī)生提供了新的思路：超聲引導(dǎo)下的脈沖射頻擁有安全、便捷的特點，但是目前應(yīng)用極少，可以考慮將其應(yīng)用于CRPS的治療。

4.4 手術(shù)治療

4.4.1 脊髓背根入髓區(qū)損毀術(shù) 該手術(shù)技術(shù)是通過射頻電極或雙極電凝選擇性破壞位于脊髓后外側(cè)的神經(jīng)元，以阻斷這一區(qū)域感覺神經(jīng)纖維進(jìn)入脊髓，并抑制脊髓后角的自發(fā)活動電位，從而永久性破壞傷害性傳入通路的二級神經(jīng)元，使疼痛緩解。近年來有研究者提出將其用于嚴(yán)重頑固性CRPS治療，Kanpolat等[39]對2例術(shù)后患者進(jìn)行了長期隨訪結(jié)果顯示：手術(shù)療效好，患者對疼痛緩解滿意。但這項手術(shù)是破壞性手術(shù)，要求術(shù)者有熟練的手術(shù)經(jīng)驗，有嚴(yán)格的適應(yīng)證，并不能作為一線治療，當(dāng)常規(guī)的治療方式甚至神經(jīng)阻滯、脊髓電刺激等均對CRPS患者無效時，才可以考慮進(jìn)行。

4.4.2 交感神經(jīng)切除術(shù) 交感神經(jīng)切除術(shù)適用于對于交感神經(jīng)阻滯療效好但是持續(xù)時間短的CRPS患者病。

5 心理治療

成功的治療應(yīng)該是醫(yī)學(xué)、心理和社會三方面相結(jié)合。近些年來關(guān)于CRPS患者的心理問題開始引起關(guān)注，在缺乏明確治療方式的前提下，臨床醫(yī)生也開始意識到多學(xué)科合作的重要性，患者的心理問題也可能導(dǎo)致病情加重，應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行心理疏導(dǎo)以減輕患者的心理負(fù)擔(dān)。

6 小 結(jié)

盡管醫(yī)學(xué)界關(guān)注CRPS已經(jīng)有幾十年的時間，但是對CRPS的研究和認(rèn)識仍有限，尤其是目前并不能明確CRPS的發(fā)病機(jī)制，所以大多數(shù)情況下只能對癥治療，進(jìn)行疼痛管理。而對于CRPS的疼痛管理，應(yīng)因人而異，采取多樣化的治療。臨床醫(yī)生應(yīng)盡早明確CRPS的診斷，早期開展治療，藥物治療、康復(fù)治療與心理治療等相結(jié)合。隨著近年來對于CRPS的研究越來越多，臨床醫(yī)生也應(yīng)嘗試采用更多的新方法治療頑固疼痛，甚至在必要時應(yīng)用特殊的治療手段以解決患者的病痛，提高患者生活質(zhì)量。