同期經(jīng)皮腎鏡聯(lián)合輸尿管軟鏡治療復(fù)雜性腎結(jié)石的Meta分析

李成文，葉韜，張海峰，高加勝，李志堅(jiān)

(江西省九江市第一人民醫(yī)院泌尿外科，九江 332000)

復(fù)雜性腎結(jié)石是指反復(fù)復(fù)發(fā)、多發(fā)、鑄型腎結(jié)石，或伴腎盞頸狹窄和腎盞擴(kuò)張，以及有腎臟解剖異常的腎結(jié)石[1]，是泌尿系結(jié)石治療的難題之一。近年來PCNL已經(jīng)成為廣泛接受和主要推薦治療復(fù)雜性腎結(jié)石的方式。然而，單PCNL治療復(fù)雜性腎結(jié)石常難以達(dá)到令人滿意的結(jié)石清除率（Stonefree Rate，SFR），僅為 74%-83%[2]。為提高結(jié)石清除率，通常需要增加經(jīng)皮腎通道數(shù)或進(jìn)行分期手術(shù)，而相應(yīng)伴隨的是手術(shù)時(shí)間的延長、更多腎實(shí)質(zhì)的損傷、麻醉風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)次數(shù)增加等因素帶來的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)并發(fā)癥以及更高的住院費(fèi)用支出。隨著內(nèi)窺鏡技術(shù)的進(jìn)步，與ESWL和PCNL相比，輸尿管軟鏡碎石 （Flexible ureteroscope lithotripsy，fURL）已經(jīng)成為對(duì)所有腎盞結(jié)石的更有效和更安全的治療方法。然而，對(duì)于腎結(jié)石負(fù)荷較大的鹿角形腎結(jié)石，單一通道下PCNL難以清除每個(gè)腎盞的所有結(jié)石[3]。 為了提高結(jié)石清除率，近年來有部分學(xué)者開始使用經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)與輸尿管軟鏡碎石術(shù)聯(lián)合治療復(fù)雜型腎結(jié)石，它同時(shí)結(jié)合fURS和PCNL來處理腎內(nèi)結(jié)石，是復(fù)雜腎結(jié)石治療的實(shí)用選擇之一。目前國內(nèi)外尚缺乏對(duì)同期PCNI聯(lián)合fURS治療腎結(jié)石的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究（Randomized Controlled Trial，RCT），因此本研究篩選出有關(guān)兩種術(shù)式選擇的較高質(zhì)量RCT，通過Meta分析對(duì)同期經(jīng)皮腎鏡聯(lián)合輸尿管軟鏡治療復(fù)雜性腎結(jié)石的有效性和安全性進(jìn)一步評(píng)估分析，以期為臨床決策的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 制定檢索策略后對(duì)中國知網(wǎng)、萬方 、 維 普 數(shù) 據(jù) 庫 、PubMed、Embase、Co-chrane Library等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)同期PCNL聯(lián)合fURL治療復(fù)雜性腎結(jié)石安全性和(或)有效性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行全面檢索，檢索時(shí)間截至2017年6月。檢索語言為中文及英文，中文檢索詞為：腎結(jié)石、經(jīng)皮腎鏡、輸尿管軟鏡等。英文檢索詞為percutaneous nephrolithotomy lithotripsy、retrograde intrarenal surgery、flexible ureteroscopy、renal calculi等。 檢索結(jié)果采用布爾邏輯OR、AND進(jìn)行合并。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)；⑵研究對(duì)象為經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)符合復(fù)雜性腎結(jié)石標(biāo)準(zhǔn)的患者，不具體限定其性別、年齡、結(jié)石部位；⑶干預(yù)措施為同期經(jīng)皮腎鏡聯(lián)合輸尿管軟鏡 （雙鏡聯(lián)合組）和經(jīng)皮腎鏡（PCNL組）治療復(fù)雜性腎結(jié)石；⑷評(píng)價(jià)指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院時(shí)間、結(jié)石清除率、術(shù)后發(fā)癥發(fā)生率等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究類型為非隨機(jī)對(duì)照研究；⑵無法查閱全文的論文及會(huì)議論文；⑶研究對(duì)象合并泌尿系統(tǒng)畸形或術(shù)后解剖學(xué)異常；⑷結(jié)石位于腎臟以外的其他部位；⑸不符合本文研究目的的文獻(xiàn)；⑹每組研究例數(shù)少于20例的研究文獻(xiàn)；⑺非同期PCNL聯(lián)合fURS治療復(fù)雜性腎結(jié)石的研究；⑻同一作者發(fā)表的相似或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究采用改良Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏分組、盲法和退出與失訪等4項(xiàng)，滿分7分?？偡?-3分者為低質(zhì)量研究，4-7分者為高質(zhì)量研究[4]。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩名相互獨(dú)立的研究者對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行篩選，并交叉核對(duì)，當(dāng)兩名研究者篩選意見不一致時(shí)，通過討論或由第三名研究者協(xié)助解決。提取的資料包括：納入文獻(xiàn)的基本特征，納入患者的數(shù)量、手術(shù)分組方案、臨床基線資料，結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件分析所提取的結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)各研究之間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1）。如果P≥0.1，I2＜50%，認(rèn)為各研究間的異質(zhì)性小，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，認(rèn)為各研究間的存在異質(zhì)性，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR值）作為效應(yīng)量，而連續(xù)性變量則采用加權(quán)均數(shù)差 (WMD)、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量統(tǒng)計(jì)結(jié)果以95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI)表示。以 P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入RCT的一般情況及基線特征 經(jīng)過系統(tǒng)檢索和篩選，本研究最終納入9項(xiàng)相互獨(dú)立的研究[5-13]，均為國內(nèi)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共計(jì)納入1011例復(fù)雜性腎結(jié)石患者，其中雙鏡聯(lián)合組497例，經(jīng)皮腎鏡（PCNL）組514例。最終納入的文獻(xiàn)改良Jadad評(píng)分：其中2個(gè)研究為4分，7個(gè)研究為3分。納入研究的疾病特征及方法學(xué)評(píng)價(jià)。將各納入文獻(xiàn)中患者的年齡、結(jié)石大小進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，顯示兩種術(shù)式的年齡、結(jié)石大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時(shí)間 9篇文獻(xiàn)[5-13]均進(jìn)行了手術(shù)時(shí)間的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I2=90%）提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩種手術(shù)方法的手術(shù)時(shí)間meta分析結(jié)果顯示 [MD=-17.28，95%CI（-22.32，-12.25），P<0.00001]，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雙鏡聯(lián)合組的手術(shù)時(shí)間短于經(jīng)皮腎鏡組。

2.2.2 住院時(shí)間 納入的文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)[6-10，12-14]提供了住院時(shí)間的數(shù)據(jù)資料，異質(zhì)性檢驗(yàn) （P<0.00001，I2=91%）提示存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。兩種手術(shù)方法的術(shù)后住院時(shí)間meta 分析結(jié)果顯示[MD=-2.00，95%CI（-2.76，-1.24），P<0.00001]，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雙鏡聯(lián)合組的住院時(shí)間短于經(jīng)皮腎鏡組。

2.2.3 結(jié)石清除率

2.2.3.1 Ⅰ期結(jié)石清除率 納入的9篇文獻(xiàn)[6-14]均提供了結(jié)石清除的數(shù)據(jù)資料，大多在術(shù)后3d至5d復(fù)查KUB或CT檢查，如殘余結(jié)石直徑超過5mm即為有效殘石，以結(jié)石殘余患者數(shù)/結(jié)石清除患者數(shù)來評(píng)估Ⅰ期結(jié)石清除率。9篇文獻(xiàn)均提供了Ⅰ期結(jié)石清除的信息，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.0001，I2=76%）提示存在異質(zhì)性，予以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩種手術(shù)方法的Ⅰ期結(jié)石清除率的Meta 分析結(jié)果顯示[RR=1.13，950%CI（1.01，1.26），P=0.003]，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙鏡聯(lián)合組的結(jié)石清除率高于經(jīng)皮腎鏡組。

2.2.3.2 Ⅱ期結(jié)石清除率 納入的文獻(xiàn)中僅有2篇文獻(xiàn)[10，13]提供了Ⅱ期結(jié)石清除的數(shù)據(jù)資料。研究均于術(shù)后1-2個(gè)月隨訪復(fù)查KUB或CT檢查顯示無結(jié)石殘留且患者無臨床癥狀判定為碎石成功以評(píng)估Ⅱ期結(jié)石清除率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性(P<0.07，I2=69%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩種手術(shù)方法的Ⅱ期結(jié)石清除率的Meta分析結(jié)果顯示 [RR=1.16，950%CI （0.19，1.50），P=0.24]，兩種手術(shù)方法在Ⅱ期結(jié)石清除率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4 術(shù)中出血量 納入文獻(xiàn)中共有4個(gè)研究[7，8，10，13]比較了術(shù)中出血量，其中潘衛(wèi)兵等[10]研究提供的術(shù)中出血量（雙鏡聯(lián)合組9.1±1.6ml，PCNL組22.1±7.6ml），顯著低于其他研究報(bào)告的術(shù)中出血量，考慮可能存在顯著偏倚，經(jīng)討論決定予以剔除。將剩余 3 個(gè)研究[7，8，13]納入進(jìn)行 Meta 分析時(shí)，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.00001，I2=96%)提示各研究間存在顯著異質(zhì)性，予以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。兩種手術(shù)方法的術(shù)中出血量的Meta分析結(jié)果顯示[MD=-11.56，950%CI（-28.02，5.92），P=0.20]，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。依據(jù)目前證據(jù)尚不能認(rèn)為兩種手術(shù)方式術(shù)中出血量有差異。

2.2.5 并發(fā)癥發(fā)生率 納入研究的8篇文獻(xiàn)[5-9，11-13]均對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行了報(bào)道，各項(xiàng)研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），予以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩種手術(shù)方法的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析結(jié)果顯示 [RR=0.25，95%CI（0.17，0.38），P＜0.00001]，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雙鏡聯(lián)合組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于經(jīng)皮腎鏡組。

3 討論

經(jīng)皮腎鏡手術(shù)（PCNL）經(jīng)過近十幾年的快速發(fā)展，已經(jīng)成為成為治療復(fù)雜性腎結(jié)石的首選[14]。El-Nahas AR等報(bào)道，通過單一PCNL治療，復(fù)雜性腎結(jié)石的結(jié)石清除率（SFR）為56%[15]。國內(nèi)學(xué)者曹正國等研究表明一期多通道微創(chuàng)PCNL可以提高結(jié)石清除率達(dá)85%以上[16]，然而經(jīng)多次或多通道PCNL伴隨的是相關(guān)的手術(shù)并發(fā)癥也相應(yīng)地增加[17]。有學(xué)者對(duì)輸尿管軟鏡處理PCNL術(shù)后殘余結(jié)石進(jìn)行前瞻性RCT研究，結(jié)果顯示輸尿管軟鏡處理PCNL術(shù)后殘余結(jié)石有明顯的手術(shù)效果和較高的安全性[18]。同時(shí)許多證據(jù)表明，輸尿管軟鏡碎石術(shù)對(duì)于不到20mm的腎結(jié)石是有效和安全的[19]。有研究者在2012年發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，輸尿管軟鏡碎石術(shù)可以成功治療腎結(jié)石≥2cm的患者，且臨床療效滿意[20]。但由于輸尿管軟鏡手術(shù)對(duì)輸尿管解剖條件要求高；相對(duì)PCNL而言手術(shù)的碎石效率低、手術(shù)持續(xù)時(shí)間更長，且往往需要進(jìn)行分期、多次手術(shù)；同時(shí)礙于醫(yī)保政策，當(dāng)前大多數(shù)地區(qū)輸尿管軟鏡碎石相關(guān)費(fèi)用尚未納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，手術(shù)及住院醫(yī)療費(fèi)用高。故輸尿管軟鏡不推薦作為治療復(fù)雜性結(jié)石的單一療法，而作為PCNL后殘留結(jié)石的輔助治療的重要備選方案。近年來，部分學(xué)者開始使用同期經(jīng)皮腎鏡聯(lián)合輸尿管軟鏡（雙鏡聯(lián)合）治療復(fù)雜性腎結(jié)石，并證明了在復(fù)雜性腎結(jié)石的治療上是有效且安全的治療方法，與常規(guī)PCNL單一療法相比，具有明顯更高結(jié)石清除率，而無額外的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥[21]。本研究篩選出有關(guān)同期經(jīng)皮腎鏡聯(lián)合輸尿管軟鏡（雙鏡聯(lián)合）及單純經(jīng)皮腎鏡兩種術(shù)式的較高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究，通過Meta分析來進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性。

雙鏡聯(lián)合治療復(fù)雜性腎結(jié)石的安全性分析，雙鏡聯(lián)合手術(shù)組與經(jīng)皮腎鏡手術(shù)相比組，雙鏡聯(lián)合組手術(shù)時(shí)間、住院天數(shù)均短于經(jīng)皮腎鏡組，同時(shí)術(shù)后并發(fā)癥(術(shù)后出血、感染、發(fā)熱等)的發(fā)生率低于經(jīng)皮腎鏡組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙鏡聯(lián)合治療復(fù)雜性腎結(jié)石結(jié)合了經(jīng)皮腎鏡手術(shù)和輸尿管軟鏡手術(shù)的特點(diǎn)，在建立經(jīng)皮腎通道后，通過經(jīng)皮腎鏡尋找結(jié)石，使用聯(lián)合超聲、氣壓彈道或使用鈥激光擊碎結(jié)石，同時(shí)以高壓沖洗或負(fù)壓吸引等方式清除腎結(jié)石，同時(shí)使用輸尿管軟鏡能夠?qū)φ麄€(gè)集合系統(tǒng)進(jìn)行探查，并引導(dǎo)腎鏡進(jìn)行碎石治療，減少視野盲區(qū)對(duì)手術(shù)的影響，因而提高結(jié)石清除率、縮短手術(shù)時(shí)間，并有效地避免或減少手術(shù)對(duì)腎實(shí)質(zhì)及集合系統(tǒng)的損傷，提高手術(shù)安全性，促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù)，縮短住院時(shí)間。但雙鏡聯(lián)合手術(shù)對(duì)施術(shù)者自身專業(yè)水平 （術(shù)者須同時(shí)具備經(jīng)皮腎鏡和輸尿管軟鏡手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)）、人員隊(duì)伍（雙鏡聯(lián)合手術(shù)通常需要由兩組外科醫(yī)生組成）上的要求更高，在術(shù)者學(xué)習(xí)曲線會(huì)更長。

雙鏡聯(lián)合治療復(fù)雜性腎結(jié)石的有效性分析，結(jié)石清除率是評(píng)估腎結(jié)石治療有效性的主要指標(biāo)之一，雙鏡聯(lián)合手術(shù)與經(jīng)皮腎鏡手術(shù)相比，雙鏡聯(lián)合組的Ⅰ期結(jié)石清除率高于經(jīng)皮腎鏡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=1.13，950%CI （1.01，1.26），P=0.003]。然而兩組的Ⅱ期結(jié)石清除率無明顯差異[RR=1.16，950%CI（0.19，1.50），P=0.24]。 一般而言，高Ⅰ期結(jié)石清除率可有效降低結(jié)石負(fù)荷，進(jìn)而提高Ⅱ期結(jié)石清除率。然而入組的9篇文獻(xiàn)的隨訪時(shí)間多為術(shù)后3-5d復(fù)查KUB、CT檢查，殘余結(jié)石超過5mm即為有效殘石來評(píng)估Ⅰ期結(jié)石清除率。缺乏遠(yuǎn)期（1個(gè)月，3個(gè)月，半年）結(jié)石清除率（即Ⅱ期結(jié)石清除率）的相關(guān)數(shù)據(jù)，本次研究納入的文獻(xiàn)中僅有2篇[10，13]提供了Ⅱ期結(jié)石清除的數(shù)據(jù)資料，這可能導(dǎo)致偏倚影響meta分析結(jié)果，故有待于開展多中心、高質(zhì)量、大樣本，同時(shí)采用更為規(guī)范的隨訪方式的研究來進(jìn)一步證實(shí)兩種術(shù)式在Ⅱ期結(jié)石清除率的比較結(jié)果。

雙鏡聯(lián)合治療復(fù)雜性腎結(jié)石的敏感性分析，在各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中，有4項(xiàng)研究報(bào)道了“術(shù)中出血量”的對(duì)比，敏感性分析發(fā)現(xiàn)“術(shù)中出血量”的異質(zhì)性明顯，Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定，有待于開展高質(zhì)量大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)?！靶g(shù)后并發(fā)癥”在納入的研究間同質(zhì)性良好，無須進(jìn)行進(jìn)一步的敏感性分析。而本研究的其他結(jié)局指標(biāo)均具有異質(zhì)性，且難以消除，但對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步敏感性分析顯示其Meta分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。

本研究的不足之處：⑴在臨床實(shí)踐中，由于要簽署手術(shù)知情同意書等原因，難以做到患者與術(shù)者的雙盲；⑵雖然在研究納入文獻(xiàn)的篩選時(shí)排除了各組例數(shù)小于20例的研究，仍存在部分研究納入的患者數(shù)、觀察指標(biāo)較少，結(jié)果不精確；⑶本次研究對(duì)象均來源于國內(nèi)，可能存在發(fā)表偏倚；⑷本研究關(guān)鍵性的結(jié)局標(biāo)指存在結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量、描述標(biāo)準(zhǔn)不一致，同時(shí)鑒于原始研究的質(zhì)量不高，尤其在術(shù)中出血量方面研究的異質(zhì)性明顯，Meta分析結(jié)果不穩(wěn)定，這影響了結(jié)論的真實(shí)性、代表性；⑸本研究的Ⅱ期結(jié)石清除率顯示兩種術(shù)式無顯著差異，但由于納入研究數(shù)量少，大多納入的研究未進(jìn)一步驗(yàn)證，故可能存在一定偏倚，影響最終分析結(jié)果。在未來的研究中，需要設(shè)計(jì)多中心、高質(zhì)量、大樣本并采用統(tǒng)一的關(guān)鍵性指標(biāo)來進(jìn)一步論證。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明：雙鏡聯(lián)合與單經(jīng)皮腎鏡治療復(fù)雜性腎結(jié)石相比，雙鏡聯(lián)合手術(shù)的Ⅰ期結(jié)石清除率更高，手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間更短，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更低，故碎石效率及安全性更高。但兩種手術(shù)方式術(shù)中出血量和Ⅱ期結(jié)石清除率無明顯差異。