腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心房顫動患者心房重構中的研究進展

曹凡 高艷香 綜述 王勇, 審校

(1.北京大學中日友好臨床醫(yī)學院，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029)

1 心房重構與心房顫動

心房顫動是臨床上最常見的快速性房性心律失常，在世界范圍內(nèi)有較高的發(fā)病率和患病率，約占住院心律失?；颊叩?/3，其亦是卒中、心力衰竭、猝死和心血管死亡的主要因素之一[1-3]。近年的研究表明，心房重構在心房顫動的發(fā)生發(fā)展及維持中起重要作用，其主要包括電重構和結構重構。在某些外在因素刺激下，如高血壓、充血性心力衰竭等，心房肌細胞會做出適應性改變，早期以離子通道功能狀態(tài)改變的電重構為主，后期逐漸出現(xiàn)細胞外基質成分、心房肌肥厚等微結構變化的結構重構。此時心房重構尚可逆，并具有一定的代償作用，如通過增強心肌收縮力、減緩心房肌的收縮速度，以維持內(nèi)環(huán)境及循環(huán)穩(wěn)定。此時心房顫動多為可復律的心房顫動，但隨著外界刺激的持續(xù)存在，心房肌細胞逐漸凋亡和壞死，出現(xiàn)不可逆的結構重構、心房纖維化，導致組織僵硬和心房擴張、收縮力下降，最終喪失功能，表現(xiàn)為復律效果差的心房顫動。

有研究表明，經(jīng)過一段時間治療，心房顫動患者在恢復竇性心律之后，其心房電重構也將逐漸恢復，但仍會復發(fā)，這表明心房結構重構對心房顫動的維持、復發(fā)起更為重要的作用。心房結構重構主要包括：心房肌細胞變性肥大、肌原纖維溶解、細胞凋亡與壞死、細胞外基質沉積和心房纖維化等[4]。當細胞外基質增多、心房肌細胞凋亡丟失而被纖維組織替代時，心肌細胞間隙增大導致細胞間傳導延遲、傳導通路改變，促發(fā)異常電傳導、折返形成。其中心房纖維化作為心房結構重構的重要標志被廣泛研究[5]。目前認為心房纖維化可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、基質金屬蛋白酶(MMPs)和內(nèi)源性組織金屬蛋白酶抑制物系統(tǒng)失衡、氧化應激、鈣離子超載、縫隙連接蛋白功能及數(shù)量改變、內(nèi)皮細胞間質轉化和遺傳基因多態(tài)性等相關。它們之間相互作用，并通過一種或多種途徑參與心房纖維化過程。

2 RAAS與心房重構的基礎研究

RAAS是機體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。大量研究證實，心房顫動時存在不同程度的RAAS激活，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)不僅可引起心房肌細胞中L型鈣離子通道密度增加，造成細胞內(nèi)鈣超載，也可引起瞬時外向鉀電流、起搏離子電流通道蛋白表達和電流密度異常。在快速起搏犬模型中發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和AngⅡ受體阻滯劑(ARB)可以抑制心房有效不應期的縮短。RAAS也已被證實能夠影響縫隙連接蛋白的表達和分布，使心肌細胞傳導速度減慢、傳導異質性增加，從而利于折返的形成，增加心房顫動易感性。以上均提示AngⅡ在心房顫動的電重構中起一定作用[6]。另一方面，AngⅡ通過促炎、促纖維化和促凋亡等作用，參與心房的結構重構。

2.1 介導心房肌細胞凋亡

有研究證實，Ang Ⅱ能通過與Ang Ⅱ 1型受體(AT1R)結合，激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，導致心肌細胞肥大、凋亡，直接引起心房肌細胞凋亡[7]。Ang Ⅱ 還可能通過磷酸化細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)，激活p53使促凋亡蛋白Bax與抗凋亡蛋白Bcl-2表達比例(Bax/Bcl-2)增大，半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3表達增強，誘導心肌細胞凋亡[8-9]。

2.2 致纖維化作用

心房纖維化是心房結構重構的標志，與心房顫動的發(fā)生發(fā)展密切相關，它是由心房成纖維細胞異常增殖，細胞外基質合成與降解不平衡，基質蛋白過度沉積所致，其受多種信號通路影響，RAAS是其中的重要機制之一。研究表明，血管緊張素轉化酶過表達小鼠與野生型小鼠相比，其心房明顯擴大，并伴一定程度的纖維化，心房顫動發(fā)生率也較對照組增高。而血管緊張素轉化酶2高表達，卻可催化心房中促增生的AngⅡ轉化為抗增生的Ang(1-7)，并使Smad7[轉化生長因子β1(TGF-β1)的負調控因子]表達增多，抑制TGF-β1/Smad3信號通路，從而抑制膠原沉積，改善犬心房顫動模型中左房重構和功能[10]。

AngⅡ是調節(jié)心房纖維化的一個關鍵因素，在人工培養(yǎng)的心房纖維母細胞中，抗AngⅡ治療可以改善心房纖維化。研究表明這與MAPKs信號通路和TGF-β1/Smad2/3信號通路等相關。AngⅡ與AT1R結合后通過一系列磷酸化反應激活MAPKs，促進心肌成纖維細胞增殖及Ⅰ、Ⅲ型膠原合成增加、蓄積，表現(xiàn)為心房纖維增生、心肌肥大。MAPKs亦可激活TGF-β1/腫瘤壞死因子相關受體6(TRAF6)/TGF-β活化蛋白激酶1(TAK1)信號通路引起心房結構重構[11-12]。TGF-β1具有極強的促細胞外基質沉積的作用，因其受體分布特點使其可選擇性地引起心房而非心室間質纖維化。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1過表達小鼠心房纖維化明顯，傳導異質性增加，心房顫動發(fā)生率增加[13-15]。另一研究表明，心房顫動組患者較竇性心律組的右心耳組織中TGF-β1水平及膠原容積分數(shù)均明顯升高。AngⅡ激活AT1R，使心房成纖維細胞合成TGF-β1水平上調，分別通過TGF-β1/ALK5/Smad2/3/4通路、激活素A/I型激活素受體(激活素受體樣激酶4)/Smad2/3信號通路來調控膠原蛋白、促纖維化因子如結締組織生長因子(CTGF)等的合成分泌及細胞遷移、細胞表型轉換，以增強細胞外基質合成能力，導致心房纖維化和心房顫動[16]。此外AngⅡ還能引起MMPs及其組織抑制劑表達失衡，導致纖維合成增加及降解減少。

醛固酮也有重要的致心肌纖維化作用，Milliez等[17]發(fā)現(xiàn)，醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯(安體舒通)能減輕心房纖維化和縮短P波間期。原發(fā)性醛固酮增多癥患者心房顫動發(fā)病率明顯增加。此外，醛固酮可通過刺激心房肌細胞和心房成纖維細胞CTGF合成增加而促進心房纖維化。

2.3 促炎及氧化應激

在心房顫動動物模型中，炎性細胞因子釋放增多，如腫瘤壞死因子-α、白介素(IL)-6、IL-8、C反應蛋白等。研究表明AngⅡ可誘導促炎因子如腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1的表達，促進白細胞激活后釋放炎癥刺激物參與氧化應激、纖維化等過程。

RAAS是心肌氧化損傷的主要調制器，AngⅡ通過激活AT1R增加還原型輔酶Ⅱ氧化酶介導的活性氧的生成。研究表明，心房顫動時的活性氧自由基(如羥基自由基、超氧陰離子等)的產(chǎn)生與還原型輔酶Ⅱ氧化酶、線粒體氧化酶系過度活化以及一氧化氮合成酶功能異常有關，而活性氧自由基是組織細胞發(fā)生氧化損傷的主要因素，可通過胞外信號調節(jié)激酶、c-Jun氨基末端激酶、MAPKs通路激活下游的信號途徑，導致心肌細胞及成纖維細胞發(fā)生氧化還原調節(jié)及相應的基因表達，這一改變在心臟間質纖維化中起著重要的作用[18-19]?；钚匝踝杂苫€可以通過刺激核因子κB、激活蛋白-1，進而增加MMPs表達或直接激活MMPs，刺激心肌成纖維母細胞而使其增殖，從而使細胞外基質重構，導致心房纖維化。單態(tài)氧、過氧亞硝酸鹽、過氧化氫和一氧化氮直接通過激活MAPKs而激活成纖維細胞、白細胞和心肌細胞內(nèi)的炎癥級聯(lián)反應，從而導致結構重構的發(fā)展[20]。此外，醛固酮也可通過不依賴AngⅡ的內(nèi)皮素-1信號和Rho激酶途徑誘導氧化應激。

3 RAAS相關抗心房重構藥物

心房顫動目前仍是威脅人類健康的常見疾病，臨床上有多種抗心律失常藥物，但效果往往不佳，容易復發(fā)，而且藥物副作用較多。易復發(fā)可能與心房結構重構相關，上游治療是指通過抑制心肌重構及抗炎、抗氧化應激等方式減少心房顫動發(fā)生，延緩其進展，其治療核心是預防，即在心房顫動結構重構尚可逆時及時治療。目前針對RAAS導致結構重構的相關治療藥物研究已取得一定進展。

3.1 腎素抑制劑

阿利吉侖是一種非肽類腎素抑制劑，能在第一環(huán)節(jié)阻斷RAAS，降低腎素活性，減少AngⅡ和醛固酮的生成。在犬心房顫動模型中，阿利吉侖可以通過減少TGF-β1表達、抑制ERK1/2信號途徑、減少血清及心房中IL-18和Toll樣受體4含量，改善心肌纖維化[21]。

3.2 ACEI和ARBs

此類藥物通過抑制AngⅡ的產(chǎn)生和活性，抑制其介導的炎癥反應、氧化應激損傷、纖維化等過程，改善結構重構[22]。有動物實驗表明，高血壓模型小鼠給予纈沙坦治療后其心房肌纖維化較前減輕。心房顫動犬模型給予坎地沙坦治療后其心房肌纖維化程度較前減輕，心房顫動持續(xù)時間也較前縮短。臨床實驗中，在高血壓伴心功能不全的陣發(fā)性心房顫動患者中，替米沙坦可減少心房顫動復發(fā)；但在另一研究中，纈沙坦治療糖尿病伴左房擴大的心房顫動患者，其1年后心房顫動復發(fā)率并無明顯改善[23]，這可能與心房顫動結構重構程度相關。最新心房顫動指南指出，ACEI或ARBs治療左室功能不全或高血壓伴左室肥厚的患者能夠預防新發(fā)心房顫動；此外，電復律后，在抗心律失常藥物基礎上加用ACEI或ARBs，以減少心房顫動復發(fā)可能是合理的[24]。

3.3 鹽皮質激素受體拮抗劑

鹽皮質激素受體拮抗劑有螺內(nèi)酯、依普利酮等。Lavall等[25]研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮可通過刺激心房肌細胞和心房成纖維細胞CTGF合成增加而促進心房纖維化，使用醛固酮受體阻滯劑BR-4628和螺內(nèi)酯可有效阻斷這一效應。研究表明，螺內(nèi)酯可使血清膠原含量減少，心房擴大和纖維化改善，且能降低心臟AT1R表達。依普利酮副作用小，不引起男性乳腺發(fā)育、陽痿，臨床應用時對預后及抗纖維化作用仍有待觀察研究。

3.4 過氧化物酶增殖活化受體γ激活劑

過氧化物酶增殖活化受體-γ激動劑(噻唑烷二酮類)如吡格列酮，能拮抗AngⅡ的激活，具有體外抗炎、抗氧化、抗纖維化的特性。研究表明，過氧化物酶增殖活化受體-γ激動劑能夠成功延緩家兔充血性心力衰竭相關及糖尿病相關的心房重構及心房顫動進展[26]，吡格列酮抑制AngⅡ介導的細胞增殖和TGF-β1/CTGF的表達。并發(fā)現(xiàn)TGF-β1/Smad2/3和非Smad TGF-β1/TRAF6/TAK1信號通路都能被吡格列酮抑制[27-28]。在合并2型糖尿病的持續(xù)性心房顫動患者中，吡格列酮可明顯減少血清炎性標志物水平，但對電復律后心房顫動的復發(fā)情況并無改善，這可能與持續(xù)性心房顫動的結構重構程度相關[29]。

4 小結

RAAS作為人體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可以通過激活各種信號通路介導炎癥、氧化應激、細胞凋亡、纖維增生等過程，各種通路相互作用，共同促進心房結構重構、心房顫動的發(fā)生，最終心房形成不可逆性結構改變，使臨床治療效果不佳，心房顫動復發(fā)率高。故而在心房顫動早期，針對RAAS的上游治療將使心房顫動結構重構得到改善。目前，針對RAAS的許多抗心房重構藥物已得到實驗印證，但臨床效果尚需評估。雖然部分藥物鼓勵用于心房顫動的一級預防，但并沒有有力證據(jù)推薦用于二級預防。此外，有針對性的基因治療，如血管緊張素轉化酶2可能在心房顫動治療方面提供思路。