冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)研究進(jìn)展

周思維 王鵬賀 左權(quán) 張莎 綜述 吳弘 審校

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433； 2.上海中冶醫(yī)院，上海 200941)

目前冠心病是全球范圍內(nèi)危害健康、導(dǎo)致死亡的主要原因[1]，冠心病治療策略主要有藥物治療和再血管化治療等。冠狀動(dòng)脈之間存在豐富的側(cè)支血管，表淺冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管通常數(shù)目相對(duì)少、血管直徑相對(duì)較小(直徑在20～200 μm)，深部的冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管通常直徑較大(直徑在100～300 μm)；研究顯示，良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)對(duì)急慢性心肌缺血皆有保護(hù)作用。對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死變患者，良好的側(cè)支循環(huán)可為缺血心肌提供血供、減少心肌梗死面積[2]。對(duì)慢性冠狀動(dòng)脈病變患者，良好的側(cè)支循環(huán)可降低死亡率[3]。一項(xiàng)包含了6 529例冠心病患者的meta分析，探討了冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)對(duì)冠心病患者全因死亡率的影響，結(jié)果顯示合并良好側(cè)支循環(huán)的冠心病患者與不良側(cè)支循環(huán)的患者相比，可以減少36%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。現(xiàn)就影響側(cè)支循環(huán)形成的調(diào)控因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成及發(fā)展

側(cè)支循環(huán)的形成是一個(gè)多種血管發(fā)生方式并存的復(fù)雜過程，主要有血管發(fā)生、血管生成、動(dòng)脈生成等方式，人類單支冠狀動(dòng)脈閉塞后，動(dòng)脈生成在側(cè)支循環(huán)的形成中占主要形式[5]。動(dòng)脈生成由現(xiàn)存的血管發(fā)展而來，動(dòng)脈的嚴(yán)重狹窄、閉塞增加了側(cè)支循環(huán)血管端側(cè)壓力差，側(cè)支血管血流增加，增加血流切應(yīng)力是動(dòng)脈生成的主要機(jī)制；激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子、黏附分子及生長(zhǎng)因子等，吸引單核細(xì)胞黏附、聚集，并遷移入血管壁從而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并分泌細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖，形成新的側(cè)支血管；在側(cè)支血管的發(fā)展過程中，小的側(cè)支血管消失，而大的側(cè)支血管得以保留而發(fā)揮功能。

2 側(cè)支循環(huán)的作用及臨床意義

研究顯示良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，急性ST段抬高型心肌梗死患者在進(jìn)行成功的再血管化治療后，有良好側(cè)支循環(huán)的患者可有更小的梗死心肌面積，更多的心肌存活，而較差的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)往往預(yù)示著更大的心肌梗死面積[6]。Lee等[7]納入了111例連續(xù)胸痛并行再血管化治療患者，其中急性冠脈綜合征合并完全或近全閉塞31例，冠狀動(dòng)脈慢性閉塞病變(chronic total occlusions，CTO)80例，結(jié)果顯示，在完全或近全閉塞和CTO患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)后，合并冠狀動(dòng)脈側(cè)支的 CTO患者中，減少缺血負(fù)擔(dān)可改善臨床心肌缺血癥狀。

在合并CTO的患者中，良好的側(cè)支循環(huán)可保護(hù)心肌缺血、保護(hù)心肌收縮功能、降低心肌梗死發(fā)生率[8]。Jang等[9]篩選了至少合并1支CTO的2 024例患者，分析了其中738例Rentrop評(píng)分3級(jí)側(cè)支循環(huán)患者的資料，血運(yùn)重建組 502例，單獨(dú)接受藥物治療組236例，比較兩組心源性死亡和心臟主要不良事件的發(fā)生率；隨訪42個(gè)月，多變量分析顯示，血運(yùn)重建組同單獨(dú)接受藥物治療組相比，心源性死亡發(fā)生率(HR0.29，95%CI0.15～0.58，P<0.01)和主要心臟不良事件(HR0.32，95%CI0.21～0.49，P<0.01)明顯降低，提示合并CTO及良好側(cè)支循環(huán)的患者進(jìn)行血運(yùn)重建可降低死亡率和心臟主要不良事件。此外，在一項(xiàng)包含2 280例合并CTO患者的meta分析顯示，在CTO治療時(shí)，穿隔支血管較心外膜血管通路有更高的再血管化治療手術(shù)成功率[10]。

Gungor等[11]分析165例行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)且合并冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的患者資料(使用Rentrop評(píng)分方法評(píng)估冠狀動(dòng)脈側(cè)支，0～1分預(yù)示合并不良側(cè)支血管，2～3分預(yù)示合并良好側(cè)支血管)，發(fā)現(xiàn)不良側(cè)支血管患者組較良好側(cè)支血管患者組有更高的CABG后心房顫動(dòng)發(fā)生率(49%vs 14%)，多變量分析結(jié)果顯示不良冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管是CABG后心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(OR11.5，95%CI3.977～33.253,P<0.001)。由于該研究是單中心、樣本量較小，側(cè)支循環(huán)同CABG后心房顫動(dòng)的關(guān)聯(lián)需進(jìn)一步探究。

關(guān)于冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管的生理功能和意義仍存在爭(zhēng)議，Meier等[12]進(jìn)行的ACUITY研究探討冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)在急性冠脈綜合征患者中的作用，該研究包含5 412例患者，合并冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)858例(占總體16%)，無冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)4 554例(占總體84%)，在單變量分析中，有冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)患者較無冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)患者合并更高的死亡率(HR1.66，95%CI1.15～2.40，P=0.007)，進(jìn)行多變量校正分析后，包括冠狀動(dòng)脈病變程度、治療等，兩組間死亡率方面未發(fā)現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR1.03，95%CI0.65～1.62，P=0.905)。

3 冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管的評(píng)估及測(cè)量方法

測(cè)量冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管對(duì)了解側(cè)支循環(huán)功能有重要意義，冠狀動(dòng)脈造影后使用Rentrop評(píng)分是常用評(píng)估冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管的方法(0分：病變血管無顯影，1分：病變血管分支顯影而病變血管心外膜段無顯影，2分：病變血管心外膜段部分顯影，3分：病變血管心外膜段完全顯影)[13]。其中，0～1分預(yù)示不良側(cè)支血管，2～3分預(yù)示良好側(cè)支血管，此方法受冠狀動(dòng)脈造影分辨率的限制。

使用壓力導(dǎo)絲測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流壓力計(jì)算得到的冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流指數(shù)(pressure-derived flow index,CFIP)是目前測(cè)量冠狀動(dòng)脈側(cè)支的金標(biāo)準(zhǔn)[14]，計(jì)算公式為：CFIP=(Pd-CVP)/(Pao-CVP)(Pd為狹窄冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力，Pao為主動(dòng)脈壓力，CVP為中心靜脈壓)，CFIP≥0.3預(yù)示良好冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管。

此外，Sugaya等[15]報(bào)道了冠狀動(dòng)脈CT造影(CTA)在CTO逆向PCI治療中可有效顯示冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管，提高手術(shù)成功率，減少側(cè)支血管損傷等并發(fā)癥；Zhang等[16]同樣報(bào)道了冠狀動(dòng)脈CTA可以評(píng)估冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管，但冠狀動(dòng)脈CTA在評(píng)估室間隔側(cè)支血管效果欠佳；Maek等報(bào)道了磁共振可以作為再血管化治療術(shù)前評(píng)估CTO患者的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)[8]，然而，以上冠狀動(dòng)脈CTA及磁共振關(guān)于評(píng)估側(cè)支血管的臨床研究由于是回顧性的、單中心的，且樣本量較小，冠狀動(dòng)脈CTA及磁共振用于評(píng)估側(cè)支血管的臨床價(jià)值仍需進(jìn)一步大樣本、多中心的研究進(jìn)一步探究。

4 側(cè)支循環(huán)的影響因素

4.1 糖尿病

目前研究多提示糖尿病往往預(yù)示著不良冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)[17-19]，Yetkin等[20]發(fā)現(xiàn)糖尿病、女性絕經(jīng)期預(yù)示著不良的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)。Shen等[21]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛及CTO的患者中升高的血清糖化白蛋白水平與較差的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)相關(guān)。糖尿病及代謝綜合征合并不良的側(cè)支循環(huán)機(jī)制可能與血管內(nèi)皮功能受損有關(guān)[22]。Dodd 等[23]的研究顯示，代謝綜合征中較差的側(cè)支循環(huán)機(jī)制與升高的基質(zhì)金屬蛋白酶12、血管抑素及內(nèi)皮抑素有關(guān)。Rocic[22]的文獻(xiàn)顯示2型糖尿病及代謝綜合征患者合并不良側(cè)支循環(huán)的機(jī)制涉及受損的內(nèi)皮細(xì)胞功能、一氧化氮合成的受損、氧化應(yīng)激、影響單核細(xì)胞聚集、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維因子相關(guān)，從而影響促分裂素原活化蛋白激酶等信號(hào)通路影響側(cè)支循環(huán)的形成。

4.2 高血壓

高血壓是否促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成尚無定論。Shen等[24]的研究顯示冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)與舒張壓水平相關(guān)，2型糖尿病患者同時(shí)合并CTO，舒張壓在80～89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)與良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)相關(guān)，而非糖尿病患者，舒張壓90～99 mm Hg范圍與良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)相關(guān)。Shu等[25]研究發(fā)現(xiàn)升高的舒張壓水平同良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)相關(guān)。而B?rek?i等[18]則發(fā)現(xiàn)高血壓與不良的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)存在相關(guān)。

4.3 運(yùn)動(dòng)

目前的研究顯示運(yùn)動(dòng)鍛煉可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成[26-27]，M?bius-Winkler等[26]在一項(xiàng)包含60例穩(wěn)定性冠心病患者前瞻性的EXCITE研究中，發(fā)現(xiàn)間斷性的4周腳踏車的運(yùn)動(dòng)鍛煉可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成，增加冠狀動(dòng)脈CFIP，增加側(cè)支循環(huán)血流，改善心臟的舒張功能。關(guān)于運(yùn)動(dòng)促進(jìn)側(cè)支血管生成的機(jī)制尚不十分清楚，可能的機(jī)制包括運(yùn)動(dòng)增加血流切應(yīng)力從而促進(jìn)側(cè)支血管生成，運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)單核細(xì)胞聚集、局部一氧化氮的升高，進(jìn)而促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成[28]；運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)升高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成[29]；運(yùn)動(dòng)鍛煉可導(dǎo)致心率減慢，增加血流切應(yīng)力，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成[30]。

4.4 其他因素

Elmadhun等[31]的研究顯示在動(dòng)物模型中阿托伐他汀可增加血管密度，其機(jī)制可能與促進(jìn)一氧化氮合成有關(guān)，同時(shí)也增加氧化應(yīng)激并且未發(fā)現(xiàn)增加心肌灌注。Pung等[32]研究發(fā)現(xiàn)線粒體在冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)形成中起重要作用，其機(jī)制可能與活性氧的產(chǎn)生有關(guān)。此外，年齡增加可減少側(cè)支循環(huán)的形成，其機(jī)制可能為年齡的增加可影響一氧化氮的合成、氧化應(yīng)激、單核細(xì)胞功能，減少側(cè)支血管數(shù)量及直徑、影響側(cè)支血管形成等[33]。冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度則是側(cè)支循環(huán)的形成最主要的因素[34]。

5 側(cè)支循環(huán)的預(yù)測(cè)因子

5.1 預(yù)示良好側(cè)支循環(huán)的因子

Bas等[35]的一項(xiàng)包含81例冠狀動(dòng)脈病變(至少1支血管狹窄≥80%)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，良好的側(cè)支循環(huán)患者血漿神經(jīng)肽Y值更高(P=0.026)，提示血漿神經(jīng)肽Y可能預(yù)示良好的側(cè)支循環(huán)血管。Duran等[36]在一項(xiàng)包含417例冠狀動(dòng)脈病變患者的研究中發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管Rentrop評(píng)分等級(jí)升高平均血小板體積值升高(P=0.005)。Oguz等[37]一項(xiàng)包含295例冠狀動(dòng)脈病變患者研究中發(fā)現(xiàn)，良好側(cè)支循環(huán)組髓過氧化物酶水平較高(P=0.001)，在多重邏輯回歸分析中，高髓過氧化物酶水平(OR2.7，95%CI1.7～4.3，P<0.001)被發(fā)現(xiàn)是良好側(cè)支血管的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，髓過氧化物酶水平的升高與良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)存在正相關(guān)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

5.2 預(yù)示不良側(cè)支循環(huán)的因子

B?rek?i等[18]發(fā)現(xiàn)血清高敏肌鈣蛋白T、N-末端B型利鈉肽原、超敏C反應(yīng)蛋白是冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與不良的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)升高的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例預(yù)示著不良冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)[38-40]。Uysal等[19]的研究顯示血清尿酸的升高與不良的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)存在正相關(guān)。赫明萍等[41]研究顯示空腹血糖水平升高、腎功能水平降低與不良的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)相關(guān)。Arslan等[42]研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝與不良冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)相關(guān)。然而，這些研究是樣本較小、單中心的，相關(guān)機(jī)制、具體聯(lián)系仍需進(jìn)一步的大樣本、多中心研究進(jìn)行探究。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)在保護(hù)心肌缺血中起著重要的作用，良好的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)可保護(hù)缺血心肌，增加缺血心肌細(xì)胞存活數(shù)量，改善心功能。冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成是一個(gè)多因素影響和調(diào)控的復(fù)雜過程。冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管可作為CTO行逆向PCI治療時(shí)的血管通路，提高逆向PCI成功率。