冠狀動脈慢性完全閉塞病變側(cè)支研究進(jìn)展

李澤蒙 張燕搏

側(cè)支是可以將供體血管的血流運(yùn)送至完全閉塞受體血管所支配區(qū)域的動脈間的連接[1-3]。側(cè)支的形成是慢性完全閉塞（CTO）病變的特征性表現(xiàn)[2]。側(cè)支的存在為CTO 病變部位遠(yuǎn)端心肌提供了靜息灌注，保留了心肌活力[4-8]。血管閉塞但活力尚存的心肌使得患者可以從血運(yùn)重建中獲益，特別是在改善心肌缺血的癥狀方面[9-11]。了解CTO 病變中側(cè)支的形成機(jī)制與評估方法有助于對CTO 病變診斷與治療。

1 CTO 病變的定義與流行病學(xué)

冠狀動脈CTO 病變的典型表現(xiàn)為冠狀動脈造影（CAG）顯示病變區(qū)域無前向血流通過，即TIMI 0 級，并且可見到成熟的側(cè)支以及無血栓或者染色的近端纖維帽。存在以上典型表現(xiàn)并且病變持續(xù)時間≥3個月者，可明確診斷為CTO 病變[1-3]。

約20%的冠狀動脈疾?。–AD）患者在接受CAG 時可觀察到冠狀動脈CTO 病變[12]。CTO 病變最常發(fā)生于右冠狀動脈，發(fā)生率為47.3%～62.7%，而在左前降支的發(fā)生率為23.8%～41.1%，在左回旋支為19.9%～28.4%[12-15]。18.8%的患者存在多處CTO 病變[12]。

2 側(cè)支的病理學(xué)與分類

2.1 側(cè)支的病理學(xué)

CTO 病變的斑塊成分隨著時間而改變，從以脂質(zhì)沉積、壞死核心為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐岳w維鈣化和膠原蛋白為主[4,6,16]，顯示出了病變斑塊由“軟”變“硬”的過程[17]。病理解剖可見冠狀動脈的側(cè)支直徑在40～200 μm 之間，且大多位于心肌內(nèi)[6,8,18]。由于很多側(cè)支的直徑小于CAG 的分辨率（200 μm）并且形態(tài)十分曲折，使得部分在病理解剖中發(fā)現(xiàn)的側(cè)支未能顯示于CAG[4,6,8,18]。

CTO 病變的側(cè)支形成以外膜的新生血管為主，其形成的位置和強(qiáng)度與炎癥反應(yīng)相關(guān)，特別是T 淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞[4]。隨著時間的推移，CTO病變部位傾向于生成更多新生血管而非增加新生血管的大小[4]。更多的側(cè)支與更久的CTO 病變時間有關(guān)，側(cè)支的存在提示心肌缺血的可能[17,19]，以及更加困難的再通和更高的失敗率[4,6,20]。

2.2 側(cè)支的分類

側(cè)支可以分為對側(cè)支、同側(cè)支、橋支、間隔支和非間隔支[1]。對側(cè)支起源于病變區(qū)域?qū)?cè)動脈。同側(cè)支起源于近端通暢的血管，也可起源于閉塞動脈的近端部分。橋支即為非常短小且在病變近端纖維帽與遠(yuǎn)端纖維帽之間迂曲連接的同側(cè)支。間隔支是經(jīng)過室間隔的側(cè)支，可以源于對側(cè)或同側(cè)。非間隔支是部分節(jié)段走行于心肌內(nèi)或者心外膜的側(cè)支，可以源于對側(cè)或同側(cè)[1]。

3 側(cè)支的形成與消退

3.1 側(cè)支的形成

側(cè)支在胚胎發(fā)育時期就存在，連接著不同區(qū)域的冠狀動脈[8,21-22]，20%～25%的冠狀動脈正常者和28%的CAD 患者中可發(fā)現(xiàn)預(yù)先存在的側(cè)支[5,16,21]。這種處在功能性休眠狀態(tài)的側(cè)支，在冠狀動脈不全或者完全閉塞的情況下，可以進(jìn)行重構(gòu)，以延緩心肌損傷及延長再灌注時間窗[8,21]。

除了預(yù)先存在的側(cè)支之外，還有新形成的側(cè)支，主要通過動脈生成和血管新生兩種機(jī)制形成[5,8,21]。人類的冠狀動脈在第一次閉塞時，側(cè)支的形成機(jī)制以動脈生成為主，只有在多次閉塞之后才出現(xiàn)動脈生成和血管新生的雙重影響[8]。側(cè)支的整個形成過程并不依賴于病變部位的心肌活力[3]。

動脈生成是預(yù)先存在的微動脈繼續(xù)生長、重構(gòu)和擴(kuò)張[8,21]。流體剪切應(yīng)力的改變被認(rèn)為是動脈生成的關(guān)鍵驅(qū)動因素[21]。由于病變區(qū)域血管閉塞，使得病變處壓力降低，而壓力梯度增大，通過側(cè)支的血流增大，內(nèi)皮細(xì)胞所受流體剪切應(yīng)力增大，激活內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子和黏附因子[8,21]， 單核細(xì)胞黏附于并遷移至血管壁中分泌炎癥因子、生長因子，同時分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）[8,21]。直至該處血液動力學(xué)恢復(fù)至正常水平，動脈生成過程停止[3,5,8]。

血管新生是在缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF1-α）誘導(dǎo)下，從已有的血管中以出芽或套疊的方式重新生長出新的毛細(xì)血管[8,21]。內(nèi)皮細(xì)胞激活后，表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶和MMP 的表達(dá)[21]，從而加快基底膜的降解，使得內(nèi)皮細(xì)胞向血管外遷移并逐步吻合形成管狀結(jié)構(gòu)[8,21]。血管新生形成的側(cè)支往往是曲折的，并以異常的角度與閉塞動脈的遠(yuǎn)端吻合，這會增加血流阻力[6,8]。這種血管形成方式通常很慢，一般不被認(rèn)為是側(cè)支形成的主要方式[21]。

3.2 側(cè)支的成熟

血管平滑肌細(xì)胞由成熟靜止表型轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋尺w移表型，使得其增殖并遷移到內(nèi)皮構(gòu)成的側(cè)支血管腔內(nèi)。之后血管平滑肌細(xì)胞又轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒祆o止表型，其收縮能力增強(qiáng)，使得側(cè)支血管的直徑增加。內(nèi)皮細(xì)胞所受流體剪切應(yīng)力減弱，血液動力學(xué)恢復(fù)，抑制了側(cè)支的生成，側(cè)支變得成熟[21]。

3.3 側(cè)支的消退

出生時就預(yù)先存在的側(cè)支會隨著年齡的增長而不斷消退[3,8]。新生側(cè)支也會在CTO 病變再通后逐步消退。這種消退機(jī)制與血流流量及壓力梯度有關(guān)。在病變情況下，側(cè)支血管處于最大充血狀態(tài)，阻力相對較小。而血運(yùn)重建后，微血管的調(diào)節(jié)會使得冠狀動脈小血管張力增加，從而導(dǎo)致側(cè)支血管阻力增加[8,23]。

3.4 冠狀動脈竊血

冠狀動脈竊血是冠狀動脈的血流從病變區(qū)域已阻塞的受體血管流向側(cè)支供體血管的過程[8]。大約10%～30%的CAD 患者和25%的CTO 病變患者都會發(fā)生冠狀動脈竊血[23]，而且該現(xiàn)象常發(fā)生于血管舒張期間[8,23]。

使用血管擴(kuò)張劑（例如腺苷）非但不會增加依賴側(cè)支的心肌灌注，反而會因?yàn)楦`血現(xiàn)象減少灌注而導(dǎo)致心肌缺血加重[23-24]。冠狀動脈竊血發(fā)生的三個必要條件是：腺苷輸注期間供體動脈壓力顯著降低[血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）＜0.80]，側(cè)支依賴性心肌缺乏血管舒張儲備以及發(fā)育良好的側(cè)支血管[23]。

4 側(cè)支形態(tài)的評估

評估側(cè)支最廣泛使用的方法是CAG 結(jié)合側(cè)支分級系統(tǒng)[1,8,25]。常用的側(cè)支分級有Rentrop 分級[26]、改良Werner 側(cè)支連接（collateral connection，CC）分級[18]以及改良McEntegart 側(cè)支分級[27]。

Rentrop 分級基于心外膜血管的充盈程度進(jìn)行分級[26]：（1）0 級：無側(cè)支；（2）1 級：通過側(cè)支充盈受體動脈的側(cè)支，而不充盈心外膜段；（3）2 級：通過側(cè)支部分充盈受體動脈的心外膜段；（4）3 級：通過側(cè)支完全充盈受體動脈的心外膜段。

改良Werner 側(cè)支CC 分級基于側(cè)支直徑的大小進(jìn)行分級[1,18]：（1）CC 0 級：供體和受體動脈之間沒有連續(xù)的連接；（2）CC 1 級：連續(xù)的線狀連接；（3）CC 2 級：側(cè)邊的樹枝狀連接（≥0.4 mm）；（4）CC 3級：直徑＞1 mm 的直接連接。

改良McEntegart 側(cè)支分級歸納了判定不良側(cè)支的解剖學(xué)因素[1,27]：（1）類型：非間隔側(cè)支；（2）大?。篊C 0 級或＜1 mm 的非間隔側(cè)支；（3）角度：逆向通道入口或出口角度小于45°；（4）破裂風(fēng)險：損傷風(fēng)險高的側(cè)支，如小于微導(dǎo)管直徑一半的非間隔側(cè)支；（5）多重分叉：特別是分叉于明顯彎曲處或者側(cè)支入口內(nèi)；（6）極長長度：難以與設(shè)備相配合；（7）曲折嚴(yán)重：非間隔支中＞2 條高頻連續(xù)彎曲或者間隔支中＞1 條高頻連續(xù)彎曲但在舒張期不能擴(kuò)張。高頻連續(xù)彎曲定義為在側(cè)支直徑三倍長的節(jié)段出現(xiàn)的＞180°的彎曲。

雖然這些分級系統(tǒng)已被廣泛使用，但是側(cè)支分級與CTO 病變相關(guān)缺血的嚴(yán)重程度可能無關(guān)[2,10,17,19,25,28-29]，側(cè)支并不發(fā)達(dá)的心肌也可能保留活力[2,7,10]。

5 側(cè)支功能的評估

5.1 速度衍生的側(cè)支血流指數(shù)和壓力衍生的側(cè)支血流指數(shù)（CFIP）

速度衍生的側(cè)支血流指數(shù)可以很好地反映側(cè)支血管灌注功能，是閉塞血管中的血流速度（CTO 已形成的閉塞或者使用球囊進(jìn)行閉塞）與無球囊閉塞時的血流速度的比值[8,23]。由于技術(shù)原因，現(xiàn)在多用和該指數(shù)相關(guān)性良好、并且更易獲得重現(xiàn)性更好的CFIP進(jìn)行評估[8,23]。其計(jì)算公式為[CTO 病變遠(yuǎn)端壓力-中心靜脈壓（Pv）]/[主動脈壓（Pa）-Pv]。側(cè)支越發(fā)達(dá)，CFIP就越接近于1[23]。CFIP≥0.25 可以準(zhǔn)確識別在誘導(dǎo)缺血的情況下發(fā)揮保護(hù)作用的側(cè)支血管，并且與改善10 年生存率有關(guān)[8]。在CAG 期間，CFIP是目前評估閉塞冠狀動脈和其側(cè)支功能的最準(zhǔn)確的診斷工具[8]。

5.2 FFR 和瞬時無波比（iFR）

在臨床實(shí)踐中常用的測量指標(biāo)是FFR 和iFR[23,30-31]。FFR 是病變遠(yuǎn)端區(qū)域的最大血流量與動脈正常最大血流量的比值，但多用最大充血期間病變遠(yuǎn)端冠狀動脈壓和Pa 的比值表示，代表冠狀動脈狹窄對心肌血流的影響[23,30,32]。正常時FFR 值接近1.0[32]。iFR 是病變遠(yuǎn)端冠狀動脈壓與Pa 的瞬時無波比值（舒張期）[23,30,32]。iFR 相對于FFR 最大的優(yōu)勢是在靜息時即可測得，避免了腺苷的使用[30,33]。

相比于無CTO 病變的情況，當(dāng)存在CTO 病變時，供體血管通過側(cè)支向CTO 病變部位（受體血管所支配的心肌）提供血流灌注。此時流經(jīng)供體血管的總血流量更大，而供體血管所供應(yīng)的心肌面積也相應(yīng)增大，所以供體血管的遠(yuǎn)端壓力更小，導(dǎo)致FFR 減小。在CTO 病變血運(yùn)重建后供體血管所供應(yīng)的心肌面積減小，所以FFR 增大，反映出側(cè)支的消退[23]。iFR 也會隨著供體血管所供血心肌面積的減小而增大[23,34]，iFR 與FFR 的測量結(jié)果存在顯著相關(guān)性[34]，但血運(yùn)重建后iFR 出現(xiàn)變化的時間早于FFR[23]。

FFR 可分解為冠狀動脈FFR（FFRcoronary，F(xiàn)FRcor） 和側(cè)支FFR（FFRcollateral，F(xiàn)FRcoll）。FFRcoll 可用于確定側(cè)支血流對于冠狀動脈總流量的貢獻(xiàn)情況，其計(jì)算方式為冠狀動脈楔壓（Pw，在CTO時則為病變遠(yuǎn)端冠狀動脈壓力）和Pv 的差值與Pa 和Pv 的差值的比值，即（Pw-Pv）/（Pa-Pv）。正常情況下，側(cè)支血流的作用可以忽略不計(jì)，但嚴(yán)重狹窄，特別是在 CTO 病變中，側(cè)支血流變得很重要[32]。血運(yùn)重建后FFRcoll 不會立即發(fā)生變化，但在4 個月時顯著降低[23]。

5.3 冠狀動脈血流儲備（CFR）與冠狀動脈血流速度儲備

CFR 定義為充血心肌血流量與靜息心肌血流量的比值[23]。CFR 綜合衡量了心外膜冠狀動脈和微循環(huán)在充血情況下實(shí)現(xiàn)最大血流量的能力[23,32]。正常情況下CFR ≥2.0，表示在充血期間冠狀動脈循環(huán)的血流可以加倍[32]。冠狀動脈血流速度儲備（CFVR）是絕對充血血流量與基線血流量的比值。不論是CFR 還是CFVR，在血運(yùn)重建之后都會直接增大，并且隨著時間的推移進(jìn)一步增加[32]。但是這兩個指標(biāo)無法將心外膜冠狀動脈和微循環(huán)區(qū)分開來，并且受到血壓、心率、血管直徑、年齡等的影響[23,32]。將CFR 與FFR 聯(lián)合使用，當(dāng)CFR ＜2.0且FFR ≥8.0 時，表示心外膜正常但微血管功能異常。但是這種組合使用也只能進(jìn)行定性分析，而難以定量分析微血管功能[32]。

6 側(cè)支的臨床意義

6.1 側(cè)支的保護(hù)作用

對于存在阻塞性或閉塞性CAD 的患者，不同區(qū)域間的側(cè)支可作為血液到達(dá)閉塞遠(yuǎn)端的天然旁路[5]。側(cè)支的形成具有保護(hù)作用。良好的側(cè)支可以降低CTO 病變患者的心肌梗死及心力衰竭發(fā)生率從而提高總體生存率[3,6,8,23,35]。側(cè)支的存在可以使心肌恢復(fù)到最大正常血流量的40%以下[8]。但是由于CTO 病變遠(yuǎn)端的流量和壓力遠(yuǎn)低于對非閉塞性梗阻功能儲備進(jìn)行評估的標(biāo)準(zhǔn)臨界值[冠狀動脈血流儲備（CFR）＞2 或FFR＞0.75]，因而發(fā)育良好的側(cè)支也難以預(yù)防運(yùn)動狀態(tài)下心肌血流需求增加時的心肌缺血[3,28]。

也有研究認(rèn)為，側(cè)支不影響CTO 病變患者的急性心肌梗死發(fā)生率和遠(yuǎn)期死亡率[36-37]，因?yàn)閭?cè)支的分級與CTO 病變相關(guān)缺血的嚴(yán)重程度可能無關(guān)[2,10,17,19,28-29,37]，而且側(cè)支穩(wěn)健的患者CTO 病變周圍冬眠心肌面積更大，電生理更不穩(wěn)定，發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險更大[37]。

6.2 血運(yùn)重建的獲益

與單純的藥物治療相比，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）均可降低CTO 病變患者的死亡率，改善患者預(yù)后[10-12,36]。尤其是CTO 病變位于左前降支時，血運(yùn)重建可以緩解心絞痛、維持和增強(qiáng)左心室功能、增加冠狀動脈閉塞的耐受性和降低室性心律失常易感性，以實(shí)現(xiàn)減輕缺血癥狀以及改善遠(yuǎn)期預(yù)后的目的[3,9,11,38-42]。即使對于左心功能不全（左心室射血分?jǐn)?shù)＜50%）的患者，在藥物與器械充分協(xié)助下，進(jìn)行CTO-PCI 也是安全、可行的[43]。

CTO 病變血運(yùn)重建的主要目標(biāo)是減輕癥狀及功能限制，提高生活質(zhì)量[1,9-10,44]。PROGRESS CTO 注冊登記數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果顯示，CTO-PCI 總體技術(shù)成功率和手術(shù)成功率分別為87%和85%，而總體院內(nèi)主要并發(fā)癥發(fā)生率為3.0 %[13]。在歐洲CTO 注冊登記數(shù)據(jù)庫，CTO-PCI 的成功率為89.3%，院內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率為4.4%～5.2%[15]。在加拿大多中心CTO 注冊登記數(shù)據(jù)庫，CTO-PCI 的成功率是71%[12]。這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)取得了很高的成功率，而并發(fā)癥的發(fā)生率也在可接受范圍之內(nèi)[44]。雖然80%的患者左心室功能尚可（NYHA 心功能分級I/Ⅱ級），也只有不到三分之一的CTO 病變患者接受PCI 或CABG 治療[12]。

在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生可能會因?yàn)榛颊叽嬖诜€(wěn)健的側(cè)支而低估CTO 病變的程度，進(jìn)而推遲藥物治療甚至避免進(jìn)行血運(yùn)重建[6,37]。高發(fā)的冠狀動脈竊血也說明，即使是側(cè)支穩(wěn)健的CTO 病變患者也可能受益于血運(yùn)重建[29]。因此，不應(yīng)因?yàn)榇嬖诜€(wěn)健的側(cè)支而推遲治療時機(jī)。

7 側(cè)支與CTO-PCI

目前，雙側(cè)CAG 是CTO-PCI 的基石[9,11,27,45]，可以更好地顯示CTO 病變的形態(tài)和復(fù)雜性，已在超過70%的患者中使用[11,27]。若病變血管存在同側(cè)支可以考慮進(jìn)行同側(cè)CAG[9,27,45]。不推薦在病變遠(yuǎn)端血管未顯影的情況下進(jìn)行CTO-PCI[2]。在進(jìn)行雙側(cè)CAG 后，應(yīng)評估病變的四個特征[2,9,45]：（1）近端纖維帽的位置及清晰度；（2）病變長度、組成和病程；（3）病變遠(yuǎn)端血管條件；（4）介入性側(cè)支。

根據(jù)引導(dǎo)鋼絲穿越病變部位的方向，可以將CTO-PCI 手術(shù)方式分為正向介入和逆向介入[9]。對于不太復(fù)雜的病變（近端纖維帽位置清晰、病變遠(yuǎn)端血管良好、閉塞長度＜20 mm）可以首選正向介入，而在更復(fù)雜的病變應(yīng)選擇逆向介入[2,9,11,13,45]。逆向介入是通過側(cè)支或者移植旁路，從病變遠(yuǎn)端血管抵達(dá)CTO 病變部位，逆血流方向放置導(dǎo)絲[9,13]。逆向介入可能是解決近端纖維帽位置模糊的最佳方法，尤其是在閉塞長度＞20 mm、病變曲折且鈣化嚴(yán)重以及缺乏大尺寸側(cè)支的情況下[45]。

對側(cè)支的評估可確定逆向介入是否可行，同時也可縮短手術(shù)時間、減少對比劑用量以及輻射劑量[9]。選擇逆向介入前，首先需要選擇適合作為介入通路的側(cè)支，即介入性側(cè)支[9,11,45]?？墒褂酶牧糓cEntegart 側(cè)支分級[27]以及改良Werner 側(cè)支CC 分級[18]進(jìn)行評估。評估介入性側(cè)支時，應(yīng)著重考慮其大小、曲折度、分叉、進(jìn)入和退出角度以及側(cè)支出口到遠(yuǎn)端纖維帽的距離[9,45]。術(shù)中應(yīng)首選較短的側(cè)支，側(cè)支長度每增加1 mm，成功率會成比例地降低[46]，術(shù)中還應(yīng)選擇位置適宜的側(cè)支。無論CTO 病變的位置位于右冠狀動脈、左前降支還是左回旋支，左前降支與右后降支之間的側(cè)支通常最適合用于PCI[27]。相比于心外膜支，選擇間隔支作為介入性側(cè)支更好[2,9,11,45-46]，因?yàn)殚g隔支可以使用進(jìn)行球囊擴(kuò)張，使得導(dǎo)管和裝置順利通過[9]，而心外膜支更容易發(fā)生穿孔[2,11,45-46]。如果CTO 病變部位由非介入性側(cè)支的心外膜支供血，則應(yīng)用球囊阻塞心外膜側(cè)支，識別和募集更有利于作為介入通道的側(cè)支[9]。

8 總結(jié)

側(cè)支是CTO 病變中的特征性表現(xiàn)。了解側(cè)支形成與消退的病理生理學(xué)過程，對側(cè)支進(jìn)行形態(tài)與功能的評估，有助于臨床醫(yī)生評價CTO 病變嚴(yán)重程度并及時干預(yù)，以改善預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突