心肌代謝重構(gòu)在慢性心力衰竭進(jìn)展中的作用

邱英茹 綜述 張瑞英 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

慢性心力衰竭是指由于心臟發(fā)生了結(jié)構(gòu)和/或功能異常，損害心室的充盈和/或射血能力以致不能滿足機(jī)體供血需求的一種綜合征。盡管隨著對(duì)慢性心力衰竭時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制在疾病進(jìn)展中作用的認(rèn)識(shí)和干預(yù)的深入，有關(guān)心力衰竭的治療已取得明顯進(jìn)步，但其病死率仍較高。因此，有必要發(fā)現(xiàn)并干預(yù)心力衰竭的其他機(jī)制來尋求新的治療方法[1]。從van Bilsen等[2]提出代謝重構(gòu)的概念至今已有大量研究關(guān)注代謝重構(gòu)與慢性心力衰竭間的相關(guān)。心肌代謝重構(gòu)是指心力衰竭時(shí)，心肌糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。

心臟是“雜食者”，可選擇的能量代謝底物有脂肪酸、碳水化合物、乳酸鹽、酮體以及某些氨基酸；但超過2/3的ATP由脂肪酸氧化產(chǎn)生，其余ATP是通過其他底物代謝產(chǎn)生，如葡萄糖。心臟是機(jī)體最大的耗能器官，但心肌細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存ATP濃度很低，因此需持續(xù)供給心肌能量不斷產(chǎn)生ATP來維持心臟的正常功能；但是慢性心力衰竭時(shí)能量代謝紊亂，從而導(dǎo)致心臟功能不斷惡化及心室重構(gòu)進(jìn)展。

1 正常心肌能量代謝特點(diǎn)

1.1 心肌脂肪酸代謝特點(diǎn)

首先脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶 (FAT/CD36)、膜結(jié)合型脂肪酸結(jié)合蛋白和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1介導(dǎo)游離脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞，然后脂酰輔酶A合成酶將脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)橹］o酶A，脂酰輔酶A再通過三酰甘油?；D(zhuǎn)移酶、二酰甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)、一酰甘油?；D(zhuǎn)移酶催化生成一酰甘油、二酰甘油、三酰甘油，逐漸加入至三酰甘油池中。而脂肪三酰甘油脂酶 (ATGL)、激素敏感性脂肪酶、單酰甘油脂肪酶可將三酰甘油池中的甘油酯類水解生成脂酰輔酶A，隨后在肉毒堿-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)-1、酰基肉堿移位酶和CPT-2協(xié)助下轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，進(jìn)行β氧化，β氧化通路由?；o酶A脫氫酶、烯酰輔酶A水合酶、L-3-羥?；o酶A脫氫酶和3-酮脂酰輔酶A硫解酶組成，長鏈?；o酶A通過四種酶的連續(xù)酶促反應(yīng)生成乙酰輔酶A，然后乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)(TCA)產(chǎn)生黃素腺嘌呤二核苷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。黃素腺嘌呤二核苷酸和NADH通過電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ將電子轉(zhuǎn)移至氧氣，使線粒體內(nèi)膜形成電化學(xué)質(zhì)子梯度，這種梯度促進(jìn)H+進(jìn)入線粒體基質(zhì)，然后在ATP合酶(復(fù)合體Ⅴ)作用下生成ATP。

1.2 葡萄糖代謝的特點(diǎn)

葡萄糖通過胰島素敏感性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)1和GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)至心肌細(xì)胞內(nèi)(主要是GLUT4)，然后被己糖激酶磷酸化生成 6-磷酸葡萄糖，進(jìn)入糖酵解產(chǎn)生丙酮酸和NADH，丙酮酸通過不同途徑可產(chǎn)生多種物質(zhì)。當(dāng)氧供充足時(shí)，丙酮酸在線粒體丙酮酸載體作用下進(jìn)入線粒體，然后通過丙酮酸脫氫酶(PDH)生成乙酰輔酶 A，進(jìn)入TCA。PDH 是位于線粒體基質(zhì)的復(fù)合酶，它可被PDH激酶1～4磷酸化后滅活，而PDH磷酸酶可使其再活化。當(dāng)缺氧條件下，丙酮酸通過乳酸脫氫酶生成乳酸。丙酮酸還可羧化成草酰乙酸及蘋果酸鹽進(jìn)入TCA，作為一種“回補(bǔ)反應(yīng)”維持TCA中間代謝產(chǎn)物的平衡[3]。

1.3 氨基酸代謝特點(diǎn)

必需氨基酸是細(xì)胞生長的重要營養(yǎng)素，而參與心肌能量代謝的氨基酸主要是支鏈氨基酸(BCAA)，即纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸。BCAA在BCAA轉(zhuǎn)氨酶的作用下生成支鏈酮酸(BCKA)，然后通過BCKA脫氫酶降解成乙酰輔酶A及丙酰輔酶A，丙酰輔酶A再逐漸降解成琥珀酰輔酶A，進(jìn)入TCA徹底氧化。BCKA脫氫酶復(fù)合體是三種氨基酸分解代謝的限速酶，它的亞基結(jié)構(gòu)和必需輔酶與其他兩種復(fù)合體極為相似。分別是：丙酮酸脫氫酶復(fù)合體，糖代謝的關(guān)鍵酶；ɑ-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體，TCA的關(guān)鍵酶[4-5]。

2 慢性心力衰竭時(shí)心肌代謝的特點(diǎn)

2.1 慢性心力衰竭時(shí)心臟能量代謝底物的改變

隨著心力衰竭發(fā)生發(fā)展，毛細(xì)血管密度減少使心肌氧氣供應(yīng)相對(duì)減少，心臟前后負(fù)荷增加使心肌能量消耗逐漸增加。因此為了滿足心力衰竭時(shí)增加的能量需求，心肌代謝底物由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)變。從生化角度來說，此種轉(zhuǎn)變方式對(duì)心肌是有益的。因?yàn)樵诤难趿肯嗤那闆r下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化產(chǎn)生更多的ATP。然而，研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭早期，脂肪酸向葡萄糖氧化轉(zhuǎn)變的代償方式尚能使心肌能量代謝維持正常，在心力衰竭終末期，嚴(yán)重缺氧導(dǎo)致胰島素抵抗及線粒體氧化能力遞減，丙酮酸進(jìn)入TCA減少，更多的被還原為乳酸，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生嚴(yán)重減少。而且，由于心肌細(xì)胞脂肪酸β氧化能力下降，使心肌脂肪酸增加，從而導(dǎo)致脂毒性物質(zhì)的大量積累，如神經(jīng)酰胺，加重心力衰竭進(jìn)展[6]。

2.2 心肌高能磷酸鹽的變化

肌酸激酶(CK)可催化磷酸肌酸(PCr)+ADP+H+肌酸+ATP這一可逆反應(yīng)，正常心肌通過CK再合成的ATP比氧化磷酸化產(chǎn)生ATP迅速。因此，CK系統(tǒng)可作為ATP池的短期緩沖。心力衰竭時(shí)，肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性下降，導(dǎo)致整體肌酸池容量減少，肌酸減少也暗示PCr儲(chǔ)量下降。由于很難獲取絕對(duì)PCr值，因此通常使用PCr/ATP比值來反映心肌高能磷酸鹽的變化。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，與心力衰竭代償期相比，心力衰竭失代償期時(shí)PCr/ATP下降更明顯[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者，在行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，PCr/ATP比值明顯上升，但仍低于正常人[8]?？傊琍Cr/ATP下降先于心臟收縮功能障礙且能反映心力衰竭預(yù)后；但并不是心力衰竭的特異性標(biāo)志物。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)心功能正常時(shí)，CK過表達(dá)可增加ATP含量但不影響收縮功能。而當(dāng)心力衰竭時(shí)，CK過表達(dá)可改善心臟收縮功能，減少CK表達(dá)時(shí)，心臟收縮功能較CK過表達(dá)時(shí)下降[9]。因此，心力衰竭時(shí)“能量匱乏”可能與CK顯著相關(guān)，CK可成為治療心力衰竭的潛在靶點(diǎn)。

2.3 心肌線粒體功能障礙

線粒體是通過線粒體生物合成進(jìn)行自我更新來維持其完整性的。而調(diào)節(jié)線粒體生物合成的主要因子為核呼吸因子(NRFs)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A，兩者共同參與線粒體基因的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[10]。正常心肌所需ATP的95%來自線粒體的氧化磷酸化，線粒體不僅是能量產(chǎn)生的核心，還參與鈣處理、活性氧的產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡等，這些功能共同維持心臟穩(wěn)態(tài)。心力衰竭時(shí)線粒體酶含量及活性均降低，線粒體數(shù)目減少，活性氧蓄積導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能紊亂。因此，干預(yù)NRFs、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A，可能會(huì)改善心力衰竭時(shí)線粒體功能障礙。

2.4 潛在能量代謝轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)靶標(biāo)

過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)是配體激活核受體超家族的成員，其與維甲酸X受體形成異源二聚體綁定于靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的PPARs效應(yīng)元件上，從而增加靶基因的表達(dá)。PPARs的配體包括脂肪酸和脂質(zhì)代謝物，例如多不飽和脂肪酸、白三烯等。PPARs有三種亞型，包括ɑ、β、γ，其中PPARɑ已經(jīng)被充分研究，它在心肌中大量表達(dá)，是脂肪酸代謝的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物，其靶基因包括脂肪酸攝取(FAT/CD36、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1)，胞漿脂肪酸結(jié)合和酯化(三磷酸甘油酰基轉(zhuǎn)移酶，二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶)，丙二酰輔酶A脫羧酶(MCD)，線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)(CPT-1、CPT-2)，β氧化關(guān)鍵酶及葡萄糖氧化(丙酮酸脫氫酶激酶4)。在左室容量超負(fù)荷早期心肌代謝底物即發(fā)生轉(zhuǎn)變，用PPARα激動(dòng)劑非諾貝特治療后心肌向糖代謝轉(zhuǎn)變減少，維持相對(duì)正常的脂肪酸氧化，進(jìn)而減少左室重構(gòu)；但研究發(fā)現(xiàn)無論是PPARα缺乏或過表達(dá)均會(huì)導(dǎo)致心臟肥大和擴(kuò)張，出現(xiàn)心功能受損[11-12]。

雌激素相關(guān)受體(ERR)，也是能量代謝調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，它包括ERRɑ、ERRβ及ERRγ，參與調(diào)控脂肪酸氧化、TCA、呼吸鏈、氧化磷酸化，并參與線粒體基因組的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，是一種蛋白激酶，是細(xì)胞能量代謝的“傳感器”，可快速感知并調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝的短期改變。當(dāng)心臟受到缺血、缺氧等刺激時(shí)，AMP/ATP比率下降，激活A(yù)MPK，使6-磷酸果糖激酶-2磷酸化，通過增加糖代謝使ATP水平恢復(fù)正常。AMPK除了對(duì)代謝酶進(jìn)行調(diào)節(jié)外，也可使轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子磷酸化，影響代謝調(diào)節(jié)。AMPK介導(dǎo)PPARγ共激活劑1ɑ(PGC-1ɑ)磷酸化，刺激線粒體生物合成并改善脂肪酸代謝；介導(dǎo)叉頭轉(zhuǎn)錄因子O磷酸化，促進(jìn)CD36 和GLUT4基因轉(zhuǎn)錄，改善心肌的糖、脂代謝[13]。因此激活A(yù)MPK，可延緩心肌肥大向心力衰竭的進(jìn)展。

PGC-1ɑ是能量代謝的主調(diào)節(jié)因子，它可以共活化轉(zhuǎn)錄因子PPARs、ERR、NRFs，全面控制心肌細(xì)胞代謝表型。研究發(fā)現(xiàn)PGC-1ɑ與PPARɑ、NRF-1相互作用可增加脂肪酸氧化率，促進(jìn)線粒體蛋白相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)心臟PGC-1ɑ過度表達(dá)時(shí)，將導(dǎo)致線粒體異常增殖，肌纖維破壞，逐漸發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病[14]。而PGC-1ɑ表達(dá)減少時(shí)，小鼠心肌能量儲(chǔ)備能力降低，心率減少，心肌收縮力下降[14]。因此，這些轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)至何種程度才能延緩心力衰竭進(jìn)程至今仍不清楚，因?yàn)槿我晦D(zhuǎn)錄因子過表達(dá)或表達(dá)缺失均可使代謝紊亂，心功能受損。

3 心肌代謝重構(gòu)的治療方法

派克昔林通過抑制CPT-1，抑制脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)變，減少心肌耗氧量，最初用于預(yù)防心絞痛，目前主要用于治療心肌梗死后心肌缺血。研究發(fā)現(xiàn)，在擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致的心力衰竭患者中，派克昔林可增加PCr/ATP比值，并可改善患者的紐約心功能分級(jí)[15]。

曲美他嗪是一種3-酮酸輔酶A硫解酶抑制劑，通過干預(yù)β氧化的最后步驟，阻止鈣超載，保護(hù)ATP池，減少脂質(zhì)過氧化。目前主要用于缺血性心肌病的治療，但迄今為止曲美他嗪在非缺血性心肌病方面的治療存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，在非缺血性心肌病患者中，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加入曲美他嗪，6個(gè)月后患者的左室射血分?jǐn)?shù)、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量并未發(fā)生明顯改變[16]。

雷諾嗪結(jié)構(gòu)類似于曲美他嗪，它可減少血清游離脂肪酸的含量，但其主要機(jī)制是抑制心肌細(xì)胞的鈉流，進(jìn)而阻止心肌缺血時(shí)鈉依賴型的鈣超載。目前證明雷諾嗪可減輕多柔吡星引起的心臟舒張功能障礙，從而預(yù)防心肌病的進(jìn)展[17]。

黃酮類物質(zhì)是一種低分子量化合物，天然存在于植物中。其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，大致分為六組：黃酮醇、黃酮、異黃酮、黃烷酮、黃烷醇和花青素。多種流行病學(xué)研究證實(shí)黃酮類物質(zhì)與心力衰竭之間負(fù)性相關(guān),它主要通過靶向作用于多種代謝酶，調(diào)節(jié)心肌能量的產(chǎn)生和利用。黃酮類物質(zhì)-二氫槲皮素可加強(qiáng)檸檬酸合酶的活性，催化TCA的第一步。此外，大量的類黃酮可以改變電子傳遞鏈及氧化磷酸化相關(guān)酶復(fù)合體的活性。研究發(fā)現(xiàn)在鼠心腎綜合征模型中，黃酮類物質(zhì)-柚皮素可抑制低密度脂蛋白、三酰甘油、總膽固醇的增加，降低肌酐、B型鈉尿肽、醛固酮、血管緊張素Ⅱ的水平，改善心室重構(gòu)及心臟舒張功能障礙[18]。

MCD可使丙二酰輔酶A降解為乙酰輔酶A，減少丙二酰輔酶A對(duì)CPT-1活性的抑制，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸氧化。目前已有動(dòng)物研究證實(shí)使MCD基因沉默或使用MCD抑制劑對(duì)心力衰竭有效，但還未應(yīng)用于臨床[19]。

左旋肉堿作為?；鈮A穿梭于線粒體的輔因子，可促進(jìn)脂肪酸向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加氧化磷酸化。已有動(dòng)物研究證實(shí)，左旋肉堿可以預(yù)防高血壓心臟病的心室纖維化及向心力衰竭的進(jìn)展[20]。

“Bendavia”是一種位于線粒體膜的磷酸鹽，具有肽結(jié)構(gòu)，靶向作用于心磷脂。它可以維持電子傳遞鏈的穩(wěn)定，也可減少線粒體膜的通透性，阻止活性氧的形成?！癇endavia”在動(dòng)物缺血性心肌病模型中，可恢復(fù)線粒體的能量代謝，減少缺血再灌注損傷[21]。因此，“Bendavia”有望成為一種新型藥物應(yīng)用于臨床。

長鏈酰基肉堿作為脂肪酸氧化的中介物，當(dāng)心力衰竭時(shí)脂肪酸氧化受阻，長鏈?；鈮A逐漸積累。研究發(fā)現(xiàn)，外周血長鏈?；鈮A水平與心力衰竭獨(dú)立相關(guān)。其可預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者的功能狀態(tài)和病死率[22]。這為臨床管理心力衰竭患者提供了新的方式。

與棕櫚酸相比,油酸更能增加心肌內(nèi)三酰甘油含量及其周轉(zhuǎn)率，而心臟三酰甘油池的增加可進(jìn)一步增加PPARα調(diào)控的相關(guān)靶基因的表達(dá)。使用油酸也可提高心肌脂肪酸β氧化率，是由于單不飽和脂肪酸對(duì)限速酶ATGL、DGAT的親和力強(qiáng)。油酸不僅能提高心肌脂肪酸β氧化率和PPARα活性，還可減少脂毒性物質(zhì)神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，改善心肌收縮力[23]。將ATGL基因切除后，心肌三酰甘油池的脂肪酸釋放受到限制，心肌脂毒性物質(zhì)神經(jīng)酰胺積累，PPARα活性下降，最終導(dǎo)致心功能受損[24]。因此，補(bǔ)充不飽和脂肪酸，減少飽和脂肪酸可作為慢性心力衰竭的潛在治療途徑。

對(duì)心力衰竭時(shí)氨基酸的代謝改變研究甚少，在鼠心力衰竭模型中，BCAA分解代謝的相關(guān)基因表達(dá)被抑制，且BCKA含量增多，誘導(dǎo)心肌發(fā)生氧化應(yīng)激及代謝紊亂，進(jìn)一步加重心力衰竭，這一研究成果已在人心肌病模型中被證實(shí)。BCAA分解代謝缺陷的致病機(jī)制是BCKA含量增加，因此加強(qiáng)BCAA的“分解代謝流”是一潛在的治療措施。目前已有動(dòng)物研究表明BCKA脫氫酶激酶抑制劑可減少BCAA、BCKA的積累，延緩心力衰竭的進(jìn)展，且可改善心肌梗死后的心肌病理重構(gòu)[4]。

在存在肥胖或胰島素抵抗時(shí)，限制CD36轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞可避免心臟發(fā)生心肌肥厚和心功能障礙。然而，在沒有高循環(huán)游離脂肪酸條件下，仍限制CD36轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞可加快心肌肥大進(jìn)展至心力衰竭的進(jìn)程[25]。因此，不同病因?qū)е碌男牧λソ撸扇〉闹委煷胧┮矐?yīng)有區(qū)別。

總之，心肌代謝重構(gòu)在慢性心力衰竭疾病進(jìn)展中扮演重要角色。由于心力衰竭的病因復(fù)雜，因此治療方案需要特異化、個(gè)體化。無論選擇何種治療方案，至少需要達(dá)到三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：(1)必須具有保護(hù)心肌細(xì)胞能量需要的能力；(2)滿足底物利用多樣性；(3)治療不能使心臟能量耗竭而精疲力盡。完全阻滯脂肪酸或葡萄糖代謝的治療措施對(duì)心力衰竭患者都是不利的。

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