妊娠合并急性心肌梗死研究進(jìn)展

高志凌 羅早紅 綜述 謝萍 審校

(1.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省隴南市武都區(qū)第一人民醫(yī)院急診科，甘肅 隴南 743000)

1 妊娠合并急性心肌梗死發(fā)病率及其危險因素

急性心肌梗死是在冠狀動脈病變基礎(chǔ)上冠狀動脈血供急劇減少或中斷，導(dǎo)致相應(yīng)心肌組織缺血缺氧，是臨床嚴(yán)重急危重癥；妊娠合并急性心肌梗死發(fā)病率低，大樣本臨床研究較少，James等[1]報道全美2000—2002年發(fā)病率為6.2/10萬；英國2005—2010年發(fā)病率每年0.7～6.2/10萬[2]；中國尚缺乏相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，僅限于不同地區(qū)、醫(yī)院個案報道。

多項臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)心血管危險因素中肥胖、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、家族史等是孕期發(fā)生急性心肌梗死的高危因素[1-3]；此外先兆子癇、雙胎妊娠、產(chǎn)后感染、麥角新堿的應(yīng)用等產(chǎn)科因素也與之有明顯相關(guān)性[2-4]。妊娠期發(fā)生急性心肌梗死可在各個年齡階段，超過30歲的經(jīng)產(chǎn)婦妊娠合并急性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險較非妊娠期增加3～4倍。隨著年齡增加，發(fā)病風(fēng)險在增加(年齡30～35歲，OR9.5；年齡35～39歲，OR20.5；年齡≥40歲，OR22.3)[2],此外目前二胎政策全面放開，一些高齡產(chǎn)婦合并心血管疾患通過試管嬰兒妊娠也增加了急性心肌梗死的發(fā)生。

2 病因及病理生理

多項臨床研究發(fā)現(xiàn)妊娠婦女發(fā)生急性心肌梗死的病因與中老年人群明顯不同；自發(fā)性冠狀動脈夾層是妊娠晚期或產(chǎn)后發(fā)生急性心肌梗死主要病因之一[5-7]。其導(dǎo)致的急性心肌梗死高達(dá)25%[5]，而在非妊娠急性心肌梗死中<1%[6]；且在孕期不同階段發(fā)生急性心肌梗死病因截然不同，Elkayam等[3]對妊娠合并急性心肌梗死患者孕期的不同發(fā)病時段進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)由冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致的急性心肌梗死在孕期各個時段相似，而由冠狀動脈夾層導(dǎo)致的急性心肌梗死則多發(fā)生在圍產(chǎn)期，在孕晚期(21%)和產(chǎn)后(73%)；且自發(fā)性冠狀動脈夾層所致妊娠合并急性心肌梗死的比例有逐年上升的趨勢，成為妊娠合并急性心肌梗死主要病因。其高的發(fā)生率與妊娠期激素水平及血流動力學(xué)變化有關(guān)[7]，孕期孕酮水平可導(dǎo)致冠狀動脈中膜的彈力下降，膠原纖維結(jié)構(gòu)變化，患者如果同時合并潛在冠狀動脈內(nèi)膜破裂風(fēng)險(血管炎、結(jié)締組織疾患等危險因素)，一旦血流動力學(xué)急劇變化(如宮縮、疼痛刺激、出血、靜脈回流增加等)使得血管的切應(yīng)力增大，則較容易引起冠狀動脈夾層的發(fā)生[8-9]。另外在冠狀動脈造影檢查中發(fā)現(xiàn)血栓病變，考慮與妊娠期凝血因子、纖維蛋白原增加，血小板黏附能力增強(qiáng)、纖溶能力減退等所導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)相關(guān)。此外冠狀動脈痙攣是妊娠合并急性心肌梗死另一重要原因，冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙和對血管活性藥物反應(yīng)性增高是痙攣發(fā)生的潛在原因；妊娠期高血壓及子癇前期的患者對去甲腎上腺素反應(yīng)性增高，易發(fā)生冠狀動脈痙攣；引產(chǎn)藥物麥角堿衍生物、溴隱亭等也增加冠狀動脈痙攣發(fā)生的風(fēng)險。近期日本一項研究發(fā)現(xiàn)因冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的妊娠合并急性心肌梗死的比例為19%，其結(jié)果分析痙攣的發(fā)生與吸煙、麥角堿類、前列腺素F2等藥物應(yīng)用顯著相關(guān)[10]。另外在一些妊娠合并急性心肌梗死患者造影未發(fā)現(xiàn)血栓病變，Elkayam等[3]調(diào)查發(fā)現(xiàn)妊娠合并急性心肌梗死的患者冠狀動脈造影正常者占11%，可能與部分患者存在血栓自溶等有關(guān)；隨著多學(xué)科聯(lián)合救治水平提高，一些微創(chuàng)技術(shù)進(jìn)一步提高，這部分冠狀動脈造影正常的妊娠婦女其發(fā)生急性心肌梗死真正病因也可能會逐漸得到認(rèn)識。

3 妊娠合并急性心肌梗死的診斷

妊娠合并急性心肌梗死有時癥狀不典型，或其臨床表現(xiàn)類似正常妊娠反應(yīng)，醫(yī)生易疏忽，故常被延誤診斷，早診斷對改善預(yù)后尤為重要，其診斷同樣依靠臨床表現(xiàn)、心電圖及心肌酶學(xué)的變化。

3.1 癥狀及體征

妊娠患者發(fā)生心肌梗死出現(xiàn)臨床表現(xiàn)有時不典型，常表現(xiàn)為消化不良、乏力、氣促、頭暈等非特異性癥狀，被誤認(rèn)為妊娠反應(yīng)，或者被妊娠、分娩的一些生理變化掩蓋，例如孕婦膈肌上抬，肺活量下降、下肢水腫、分娩時的疼痛以及剖宮產(chǎn)時應(yīng)用硬膜外麻醉等。

3.2 心肌酶譜

作為心肌壞死損傷標(biāo)志物肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白(TNT/TNI)在急性心肌梗死中明顯升高，但在妊娠婦女，由于子宮收縮導(dǎo)致細(xì)胞溶解同樣會引起肌酸激酶及肌酸激酶同工酶升高，因此不推薦作為妊娠合并急性心肌梗死診斷指標(biāo)，尤其產(chǎn)后婦女；相關(guān)指南一致推薦TNT/TNI作為急性心肌梗死標(biāo)志物，此外，其不受妊娠、麻醉、剖宮產(chǎn)等影響，但需要除外妊高癥及產(chǎn)前子癇的影響[11]。

3.3 心電圖

心電圖是診斷急性心肌梗死的無創(chuàng)快速重要檢查方法，除典型的急性心肌梗死心電圖表現(xiàn)外，還需要注意妊娠期生理改變及剖宮產(chǎn)時麻醉導(dǎo)致心電圖ST段變化，此外，產(chǎn)前疼痛、緊張等也可導(dǎo)致心電圖 ST-T段變化；妊娠晚期膈肌上抬可導(dǎo)致心電軸左偏，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)和aVF導(dǎo)聯(lián)可出現(xiàn)Q 波，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)可見T 波倒置。

3.4 經(jīng)胸超聲心動圖

超聲心動圖無輻射、床旁易操作等優(yōu)點(diǎn)，但在診斷急性心肌梗死早期缺乏特異性，可在其他輔助檢查尚不能確診情況下，通過測定心臟結(jié)構(gòu)、功能、瓣膜等排除夾層、瓣膜疾患等。

3.5 冠狀動脈造影

冠狀動脈造影作為診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，且可根據(jù)冠狀動脈病變同時介入治療；然而孕婦作為特殊人群，需考慮到X射線對胎兒生長發(fā)育的影響。有學(xué)者對胎兒受輻射的暴露量與胎兒腫瘤發(fā)生率之間的關(guān)系已做了論證，認(rèn)為孕婦在孕期接受X射線，胎兒今后發(fā)生腫瘤相對風(fēng)險為1.47；多次(>5次以上)暴露其風(fēng)險從1.26增加到2.32；允許胎兒X射線量<1 rad，如果X射線暴露量>10 rads時，推薦終止妊娠[12]。歐洲心臟病學(xué)會(ESC)在2011 年發(fā)表的關(guān)于《妊娠期心血管病管理指南》提到，一般的冠狀動脈造影檢查胎兒受到放射當(dāng)量約為1.5 mGy(1 Gy=1 000 mGy，1 Gy=100 rad)，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)約為3 mGy，母親約為7 mGy 和15 mGy；而目前胎兒受到<50 mGy 的輻射暴露量時，并無證據(jù)提示有增加胎兒先天畸形、生長受限、智力障礙或流產(chǎn)風(fēng)險，但依然有數(shù)據(jù)提示幼兒腫瘤發(fā)生率有小幅的升高(1∶2 000 vs 1∶3 000)。當(dāng)輻射當(dāng)量>100 mGy 時，則有證據(jù)支持上述風(fēng)險的存在。所以指南建議造影及相關(guān)介入手術(shù)須在較為嚴(yán)格適應(yīng)證下，在做好孕婦腹部及背防護(hù)的同時，由經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者實(shí)施，并應(yīng)盡可能縮短術(shù)中透視時間，避免重復(fù)電影采集圖像[13]。

4 妊娠合并急性心肌梗死的處理

4.1 緊急再灌注治療

再灌注治療是急性心肌梗死治療中最為重要的策略，包括治療PCI及溶栓治療；但由于妊娠婦女的特殊性，在針對各種再灌注治療方法臨床研究中常被排除在外。多數(shù)為回顧性個案報道，原則上，急性心肌梗死的救治原則不變，一旦產(chǎn)婦狀況惡化，隨時緊急進(jìn)行分娩準(zhǔn)備。

Pacheco等[11]認(rèn)為PCI在妊娠合并急性ST段抬高型心肌梗死(ST element myocardial infarction,STEMI)患者的治療應(yīng)作為首選。ESC在2011年發(fā)表的關(guān)于《妊娠心臟病的管理指南》中將PCI也作為STEMI治療的Ⅰ類推薦[13]。對急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST element myocardial infarction,NSTEMI)的妊娠患者則應(yīng)該根據(jù)TIMI/GRACE等風(fēng)險評估進(jìn)行分類，高危應(yīng)盡早行PCI治療；持續(xù)胸痛、血流動力學(xué)不穩(wěn)定也推薦早期PCI治療，病情穩(wěn)定的低?；颊咭詮?qiáng)化藥物治療為主。根據(jù)目前相關(guān)文獻(xiàn)，對所有STEMI及NSTEMI的妊娠合并急性心肌梗死行冠狀動脈介入治療為首選。在冠狀動脈夾層導(dǎo)致的急性心肌梗死患者，應(yīng)根據(jù)冠狀動脈夾層數(shù)量、位置及患者血流動力學(xué)等情況綜合考慮，如果血流動力學(xué)穩(wěn)定，夾層僅累及單一冠狀動脈且在冠狀動脈中遠(yuǎn)段，最佳的治療是藥物治療[6]；夾層在血管近端，解剖位置上適合支架植入，則選擇支架植入術(shù)[14]；如果血流動力學(xué)并不穩(wěn)定，夾層在冠狀動脈左主干或累及多支冠狀動脈，推薦冠狀動脈旁路移植術(shù)治療[15]。對妊娠婦女，為減少雙聯(lián)抗血小板藥物服用時間，金屬裸支架優(yōu)于藥物涂層支架，而新型藥物洗脫支架將這一時間縮短到3個月[16]，因此如果患者需要PCI治療，不應(yīng)考慮對胎兒的輻射而推遲。

妊娠是溶栓的相對禁忌證，理論上尿激酶及重組組織型纖溶酶原激活劑僅有少量通過胎盤，無致胎兒畸形報道，但有出血風(fēng)險。多數(shù)報道及回顧性治療建議：妊娠期間，如果確實(shí)無法及時實(shí)施PCI，且孕婦沒有絕對溶栓禁忌證，考慮使用重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行溶栓治療[10-11]，但對妊娠合并急性心肌梗死患者，病例報道多以急診PCI治療為主，很少有溶栓治療的病例。妊娠合并急性心肌梗死患者行冠狀動脈旁路移植術(shù)的病例較少，往往是因?yàn)楣跔顒用}病變嚴(yán)重，如左主干、三支病變或并發(fā)夾層等情況才選擇冠狀動脈旁路移植術(shù)。

4.2 一般藥物治療

由于妊娠婦女存在一定的特殊性，針對此類患者臨床治療的研究很少，多數(shù)為回顧性個案報道，Pacheco等[11]于2014年對治療作了較為系統(tǒng)的闡述。

4.2.1 β受體阻滯劑

其可導(dǎo)致胎兒心動過緩、低血糖、高膽紅素血癥及呼吸抑制，此外能通過乳汁分泌，其致畸形與脂溶性及組織受體親和性等有關(guān)，拉貝洛爾在孕期是最為安全用藥[13]。

4.2.2 硝酸脂類

其在急性心肌梗死、妊娠期廣泛應(yīng)用，還可以用于產(chǎn)后胎盤滯留，在使用時需注意加強(qiáng)血壓、心率監(jiān)測，防止引起孕婦低血壓、導(dǎo)致子宮低灌注及胎兒心動過緩[13]。

4.2.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑

其在改善心肌梗死后患者心肌重構(gòu)方面十分重要，但有致胎兒畸形作用，還會影響胎兒腎臟發(fā)育，所以妊娠患者應(yīng)避免使用[13,16]。

4.2.4 他汀類藥物

在降低膽固醇及急性冠脈綜合征事件中有很高地位，但在妊娠婦女，使用的安全性缺少足夠的臨床研究，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可能對胎兒的骨骼發(fā)育有不良影響，所以孕期使用需謹(jǐn)慎[3]。目前歐洲指南不推薦在妊娠期使用他汀類藥物及其他降血脂藥物，甚至在準(zhǔn)備懷孕前三個月也不建議使用[13,17]。

4.2.5 抗凝藥物

普通肝素及低分子肝素均不能通過胎盤，故不會導(dǎo)致胎兒畸形[18]。在抗凝劑選擇方面，Pacheco等[11]推薦用伊諾肝素，與普通肝素相比，伊諾肝素出血風(fēng)險更低，且在相同出血情況下，控制圍術(shù)期缺血并發(fā)癥的效果更為顯著，此外還可減少肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生。在分娩及剖宮產(chǎn)6 h前停用普通肝素，1 d前停用低分子肝素，防止大出血并發(fā)癥的發(fā)生，必要時可用魚精蛋白中和肝素[10]。

4.2.6 抗血小板藥物

抗血小板藥物在急性心肌梗死及其后心血管事件預(yù)防中效果顯著，但在孕早期(孕期前3個月)使用阿司匹林曾被發(fā)現(xiàn)有致胎兒骨骼、面部、眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)致畸的風(fēng)險[19]，在一項9 000例大樣本隨機(jī)試驗(yàn)研究證明在孕中晚期低劑量(60～150 mg/d)阿司匹林對孕婦及胎兒是安全的[20]；大劑量阿司匹林的使用可能會增加孕婦及胎兒出血風(fēng)險，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩及宮內(nèi)死亡，并引起胎兒動脈導(dǎo)管過早關(guān)閉，因此應(yīng)該避免大劑量使用[21]；氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在妊娠期使用是有爭議的，動物實(shí)驗(yàn)沒有表明有致畸作用，尚沒有人類試驗(yàn)證明其是否進(jìn)入胎盤及通過乳汁[10]，目前僅有幾個臨床報道氯吡格雷僅用在妊娠合并急性心肌梗死并行支架植入術(shù)患者[7,22]。因此應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。歐洲指南中推薦在絕對需要時使用氯吡格雷，新型抗血小板藥物如普格瑞洛，在妊娠期的使用信息更少，尚缺乏動物實(shí)驗(yàn)及臨床報道。替格瑞洛在動物實(shí)驗(yàn)中證明對胎兒沒有影響，但超過常規(guī)劑量3～4倍對胎兒肝臟有影響，且影響胎兒宮內(nèi)及出生后發(fā)育遲緩，因此替格瑞洛不推薦在整個孕期及產(chǎn)后哺乳期使用[13]。

5 終止妊娠的時機(jī)

終止妊娠的時機(jī)要根據(jù)孕婦病情、孕周大小及胎兒胎心監(jiān)測等進(jìn)行個體化制定；急性心肌梗死的病死率較高，因此以治療急性心肌梗死、救治孕產(chǎn)婦生命為首位原則。終止妊娠也應(yīng)選擇對患者安全的時機(jī)，一般在孕早中期孕婦合并急性心肌梗死，可按照非孕期急性心肌梗死方案救治，再擇期人工流產(chǎn)或引產(chǎn)；但在孕晚期，積極搶救孕婦，做好隨時終止妊娠準(zhǔn)備。

6 分娩及麻醉方式的選擇

妊娠合并急性心肌梗死的孕婦需在2～3周后受損心肌基本恢復(fù)后再分娩，陰道分娩和剖宮產(chǎn)分娩各有利弊，分娩方式的選擇應(yīng)遵循產(chǎn)科原則并結(jié)合孕婦自身情況而定。ESC有關(guān)妊娠心臟病指南更傾向于經(jīng)陰道分娩，陰道分娩不但可以避免潛在的麻醉風(fēng)險及手術(shù)引起的血流動力學(xué)變化[13]，而且可以減少手術(shù)失血及術(shù)后感染等并發(fā)癥的發(fā)生。多數(shù)患者經(jīng)治療病情穩(wěn)定，可耐受陰道分娩，應(yīng)注意患者側(cè)臥位、第二產(chǎn)選擇器械助產(chǎn)縮短產(chǎn)程，避免孕婦用力，避免用縮宮素以防止冠狀動脈痙攣，可用硝酸甘油、β受體阻滯劑等預(yù)防生產(chǎn)時誘發(fā)心臟缺血加重及降低產(chǎn)婦額外的心臟負(fù)荷[11]，剖宮產(chǎn)術(shù)避免了產(chǎn)程中血流動力學(xué)的波動，但患者術(shù)中及術(shù)后發(fā)生出血風(fēng)險較經(jīng)陰道分娩高，建議僅在孕婦血流動力學(xué)不穩(wěn)定或因產(chǎn)科需要時實(shí)施[10]。麻醉方式可選擇硬膜外阻滯或全身麻醉，硬膜外阻滯的重要并發(fā)癥是低血壓，全身麻醉的優(yōu)點(diǎn)是便于患者氣道及循環(huán)的管理，且全身麻醉效果確切，能完全消除患者的緊張恐懼，產(chǎn)生理想的肌肉松弛狀態(tài)。

妊娠合并急性心肌梗死發(fā)病率較少，但增加產(chǎn)婦及胎兒死亡率，其臨床表現(xiàn)不典型，容易疏忽或誤診；對妊娠期及產(chǎn)后患者出現(xiàn)胸痛、呼吸困難等，作為醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該認(rèn)識到發(fā)生急性心肌梗死、肺栓塞及主動脈夾層可能，及時完成18導(dǎo)聯(lián)心電圖，盡早識別治療，加強(qiáng)生命體征監(jiān)護(hù)，藥物治療中可用阿司匹林及普通肝素或低分子肝素；慎用氯吡格雷，禁用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑及他汀類藥物；嚴(yán)格把握冠狀動脈造影強(qiáng)烈指證，且做好X射線防護(hù)，且需要產(chǎn)科及心內(nèi)科、麻醉科等多學(xué)科聯(lián)合制定最佳治療策略，提高孕產(chǎn)婦及胎兒存活率。

[1] James AH,Jamison MG,Biswas MS,et al.Acute myocardial infarction in pregnancy:a United States population-based study[J].Circulation,2006,113(12):1564-1571.

[2] Bush N,Nelson-Piercy C,Spark P,et al.Myocardial infarction in pregnancy and postpartum in the UK[J].Eur J Prev Cardiol,2013,20(1):12-20.

[3] Elkayam U,Jalnapurkar S,Barakkat MN,et al.Pregnancy-associated acute myocardial infarction:a review of contemporary experience in 150 cases between 2006 and 2011[J].Circulation,2014,129(16):1695-1702.

[4] Mulla ZD,Wilson B,Abedin Z,et al.Acute myocardial infarction in pregnancy:a statewide analysis[J].J Registry Manag,2015,42(1):12-17.

[5] Lameijer H,Kampman MA,Oudijk MA,et al.Ischaemic heart disease during pregnancy or post-partum:systematic review and case series[J].Neth Heart J,2015,23(5):249-257.

[6] Higgins GL III,Borofsky JS,Irish CB,et al.Spontaneous peripartum coronary artery dissection presentation and outcome[J].J Am Board Fam Med,2013,26(1):82-89.

[7] Lameijer H,Lont MC,Buter H,et al.Pregnancy-related myocardial infarction[J].Neth Heart J,2017,25(6):365-369.

[8] D’Ovidio C,Sablone S,Carnevale A.Spontaneous coronary artery dissection:case report and literature review[J].J Forensic Sci,2015,60(3):801-806.

[9] Shahzad K,Cao L,Ain QT,et al.Postpartum spontaneous dissection of the first obtuse marginal branch of the left circumflex coronary artery causing acute coronary syndrome:a case report and literature review[J].J Med Case Rep,2013,7(7):1-4

[10] Satoh H,Sano M,Suwa K,et al.Pregnancy-related acute myocardial infarction in Japan:a review of epidemiology,etiology and treatment from case reports[J].Circ J,2013,77(3):725-733.

[11] Pacheco LD,Saade GR,Hankins GD.Acute myocardial infarction during pregnancy[J].Clin Obstet Gynecol,2014,57(4):835-843.

[12] Colletti PM,Lee KH,Elkayam U.Cardiovascular imaging of the pregnant patient[J].AJR Am J Roentgenol,2013,200(3):515-521.

[13] Regitz-Zagrosek V,Lundqvist CB,Borghi C,et al.ESC guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy[J].Eur Heart J,2011,32(24):3147-3197.

[14] Shahzad K,Cao L,Ain QT,et al.Postpartum spontaneous dissection of the first obtuse marginal branch of the left circumflex coronary artery causing acute coronary syndrome:a case report and literature review[J].J Med Case Rep,2013,7:82.

[16] Kristensen SD,Knuuti J,Saraste A.2014 ESC/ESA Guidelines on non-cardiac surgery:cardiovascular assessment and management:The Joint Task Force on non-cardiac surgery:cardiovascular assessment and management of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Anaesthesiology(ESA)[J].Eur Heart J,2014,35(35):2383-2431.

[17] Ito MK,McGowan MP,Moriarty PM,et al.Management of familial hypercholesterolemias in adult patients:recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia[J].J Clin Lipidol,2011,5(3 Suppl):S38-S45.

[18] Bates SM,Greer IA,Hirsh J,et al.Use of antithrombotic agents during pregnancy:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy[J].Chest,2004,126(3 Suppl):627S-644S.

[19] Janion-Sadowska A,Sadowski M,Kurzawski J,et al.Pregnancy after acute coronary syndrome:a proposal for patients’ management and a literature reviewn[J].Biomed Res Int,2013,2013:957027.

[20] No authors listed.CLASP:a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant women.CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group[J].Lancet,1994,343(8898):619-629.

[21] Imperiale TF,Petrulis AS.A meta-analysis of low-dose aspirin for the prevention of pregnancy-induced hypertensive disease[J].JAMA,1991,266(2):260-264.

[22] De Santis M,De Luca C,Mappa I,et al.Clopidogrel treatment during pregnancy:a case report and a review of literature[J].Intern Med,2011,50(16):1769-1773.