萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)在ICU患者中的應(yīng)用

梁然然，陳然，李明偉

山東泰安市泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，山東泰安 271000

萬(wàn)古霉素(vancomysin)是一種具有抗菌作用的三環(huán)糖肽類藥物，其通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，抑制細(xì)菌RNA合成以及使細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變來(lái)發(fā)揮殺菌作用，細(xì)菌對(duì)其的耐藥率也較低，是目前臨床首選用來(lái)治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （Meticillin resistant Staphylococcus Aureus,MRSA）、耐青霉素肺炎鏈球菌 （Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae,PRSP）、腸球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococcus epidermidis,MRSE）等導(dǎo)致重癥感染的抗菌藥物[1]。近年來(lái)，隨著MRSA、MRSE、PRSP等感染發(fā)生率的日益升高，萬(wàn)古霉素的應(yīng)用也隨之增加。萬(wàn)古霉素是一種具有一定抗生素后效應(yīng)的時(shí)間依賴性抗生素，其治療窗狹窄，個(gè)體差異較大，且主要經(jīng)腎臟代謝，具有較為嚴(yán)重的耳毒性和腎臟毒性的不良反應(yīng)，尤其是在ICU，各種危重癥患者因?yàn)椴∏閺?fù)雜，及存在臟器功能障礙、免疫力低、低蛋白血癥、休克等嚴(yán)重生理病理狀況，與非ICU患者相比，其藥代動(dòng)力學(xué)有較大差別，若對(duì)ICU患者根據(jù)常規(guī)方案給藥，則更易導(dǎo)致藥物蓄積在體內(nèi)，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療效果不佳，因此對(duì)萬(wàn)古霉素進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)，以指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，是保證用藥最為精確和實(shí)用的方式，同時(shí)也是避免不良反應(yīng)發(fā)生極為重要的方式[2]。該文則主要是對(duì)ICU患者萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的分布情況、影響其分布的因素及根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整臨床用藥的有效性和安全性進(jìn)行綜述，為其臨床應(yīng)用提供參考，以提高臨床合理用藥水平。

1 萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

萬(wàn)古霉素靜脈滴注時(shí)呈α相（分布）和β相（清除半衰期）的二室模型，其中α約0.5～1 h，β相約6～12 h，分布容積為0.4～1.0 L/kg，蛋白結(jié)合率為10～50%。萬(wàn)古霉素在腎功能正常者體內(nèi)的半衰期為4～6 h，而在腎功能不全者體內(nèi)則平均為7.5 d。作為一種水溶性大分子物質(zhì)，膜滲透性，而不是組織流量是影響和決定萬(wàn)古霉素組織分布最為重要的因素，血藥濃度的長(zhǎng)時(shí)間維持對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)有利。萬(wàn)古霉素是一種時(shí)間依賴型藥物，其殺菌作用和抗生素后效應(yīng)及血藥濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時(shí)間相關(guān)，如果萬(wàn)古霉素血藥濃度未達(dá)到有效的血藥濃度，會(huì)導(dǎo)致其臨床治療效果不足，還有可能會(huì)增加耐藥萬(wàn)古霉素菌株產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)；但提高血藥濃度并不會(huì)加速藥物殺滅細(xì)菌的作用，而且血藥濃度過(guò)高的話會(huì)加重藥物的毒性作用。此外，保持萬(wàn)古霉素血藥濃度在大于最低抑菌濃度的范圍內(nèi)還能降低約50%左右的藥費(fèi)。

2 影響ICU患者萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的因素

研究指出[3]，患者年齡、體重、用藥劑量、遺傳因素、疾病狀態(tài)、腎功能、飲食。合并用藥等都是影響萬(wàn)古霉素體內(nèi)過(guò)程發(fā)生變化以及藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的重要因素，從而會(huì)導(dǎo)致藥物濃度和藥理作用的不同，并最終影響藥物的治療效果。高雪花[4]等應(yīng)用多重線性回歸分析法對(duì)影響萬(wàn)古霉素血清谷濃度的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡、給藥劑量、提質(zhì)量、內(nèi)生肌酐清除率及血清白蛋白水平均是主要因素。張菁等人[5]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡在61歲以上的患者的萬(wàn)古霉素血藥谷濃度要明顯高于60歲以下的患者，這主要與老年患者機(jī)體生物轉(zhuǎn)化和排泄能力減弱，器官代償能力變差以及生理機(jī)能減退等有關(guān)，老年患者在應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)，腎臟對(duì)藥物清除減少，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)藥物的蓄積。腎功能則是影響萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的一個(gè)極為重要的因素。研究發(fā)現(xiàn)[6]，腎功能不全患者萬(wàn)古霉素平均消除半衰期要明顯長(zhǎng)于腎功能正常者（7.5 dVS4-6 h），半衰期的顯著延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度的升高和腎毒性的增加。此外，與腎功能正常者相比，腎功能中度、重度損害者的谷濃度明顯升高，其中重度損害者谷濃度在20 mg/L的患者比例可高達(dá)100%，由此可見(jiàn)腎功能狀態(tài)對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度的影響[7]。但根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)對(duì)藥物劑量調(diào)整可使得不同腎功能狀態(tài)的患者在同樣的時(shí)間內(nèi)達(dá)到目標(biāo)范圍，而且可在不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上達(dá)到同樣的臨床治療效果。

3 萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)在ICU患者中的應(yīng)用

萬(wàn)古霉素血藥谷濃度監(jiān)測(cè)是指導(dǎo)其臨床應(yīng)用和調(diào)整藥物劑量最為關(guān)鍵和實(shí)用的方法。萬(wàn)古霉素在體內(nèi)基本不代謝，有超過(guò)90%的藥物會(huì)以原形由腎臟排出。萬(wàn)古霉素的抗感染作用與其血藥谷濃度密切相關(guān)，若治療濃度不足會(huì)誘導(dǎo)耐藥的產(chǎn)生，而濃度過(guò)大又會(huì)因?yàn)樗幬镄罘e導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素血藥峰濃度為30～40 mg/L，谷濃度在5-10 mg/L范圍時(shí)，具有較好的感染控制作用，而當(dāng)谷濃度＞20 mg/L時(shí)則會(huì)導(dǎo)致中毒風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[8]。而對(duì)于絕大多數(shù)ICU患者，5～10 mg/L的谷濃度無(wú)法發(fā)揮有效的治療作用，建議將其維持在15～20 mg/L的范圍內(nèi)。但Jeffres等[9]通過(guò)回顧性研究指出，對(duì)由MRSA引起的醫(yī)療相關(guān)性肺炎患者，增加藥物劑量，使萬(wàn)古霉素谷濃度升高至15 mg/L以上的治療方案的治療效果相比傳統(tǒng)的將谷濃度維持的5～15 mg/L的傳統(tǒng)給藥劑量的治療效果顯著，患者的死亡率和萬(wàn)古霉素的血藥谷濃度沒(méi)有較大相關(guān)性，但對(duì)于危重患者，給予負(fù)荷劑量的萬(wàn)古霉素，如20～30 mg/kg，可縮短藥物達(dá)到有效谷濃度的時(shí)間，保證抗菌效果同時(shí)不會(huì)使萬(wàn)古霉素峰濃度超過(guò)中毒濃度。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)在2011年制定的《成人與兒童MRSA感染治療指南》中指出，應(yīng)將萬(wàn)古霉素的血藥谷濃度維持＞10 mg/L的標(biāo)準(zhǔn)，英國(guó)的MRSA指南和我國(guó)《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》也體檢將萬(wàn)古霉素谷濃度提高到＞10 mg/L的范圍，以獲得更為理想的臨床治愈率，對(duì)于由MRSA引起的心內(nèi)膜炎、菌血癥、腦膜炎等復(fù)雜和重癥感染者，則應(yīng)提高至15～20 mg/L的標(biāo)準(zhǔn)[1,10]。但實(shí)際上，能夠達(dá)到該目標(biāo)谷濃度的患者比例并不高。王冠琪等人[11]對(duì)105例次去甲萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有28.57%例次的血藥谷濃度處于治療窗范圍，有46.67%例次達(dá)到中毒濃度，其余24.76%例次低于10 mg/L。高雪花等人[4]則將106例選擇萬(wàn)古霉素治療并監(jiān)測(cè)血壓谷濃度的內(nèi)科ICU作為研究對(duì)象，根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率將其分為清除率在50 mL/min及以上的A組（46例）和不足50 mL/min的B組（60例），結(jié)果顯示根據(jù)《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》指南給藥后，A組血藥谷濃度達(dá)到 10～20 mg/L的患者占比為 63.0%，B組則為55.0%，而高于20 mg/L的比例分別為10.9%和26.7%，低于10 mg/L的比例分別為26.1%和18.3%，即便是根據(jù)推薦劑量給藥，仍有超過(guò)50%的患者萬(wàn)古霉素血藥谷濃度無(wú)法達(dá)到目標(biāo)范圍。因此其進(jìn)一步指出，在ICU患者臨床應(yīng)用萬(wàn)古霉素的過(guò)程中，要以血藥濃度為指導(dǎo)，充分考慮患者的個(gè)體情況，對(duì)藥物劑量盡心調(diào)整，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。此外，還有學(xué)者對(duì)不同致病菌感染患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療的臨床療效、不良反應(yīng)及血藥谷濃度三者的關(guān)系進(jìn)行了探討。華俊彥等人[12]對(duì)82例確診為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染并使用萬(wàn)古霉素治療的患者就進(jìn)行調(diào)查，其發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度＜5 μg/mL、5～10 μg/mL 和＞10 μg/mL患者的治療總有效率分別為68.75%、72.73%級(jí)81.82%，細(xì)菌清除率分別為62.50%、68,。18%和72.73%，但在血藥谷濃度＞10 μg/mL的患者中，有1例（血藥谷濃度為14.6 μg/mL）出現(xiàn)腎毒性。其指出萬(wàn)古霉素血藥谷濃度的增加能夠提高對(duì)此類患者的治療效果，但相應(yīng)也會(huì)增加腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其建議可適當(dāng)提高萬(wàn)古霉素的血藥谷濃度（可提高至10 μg/mL以上），但同時(shí)也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)血藥濃度和腎功能的監(jiān)測(cè)。

4 結(jié)語(yǔ)

ICU患者普遍存在年齡較大、基礎(chǔ)疾病較多、免疫功能低下，且多伴有肝腎功能不全，其住院時(shí)間長(zhǎng)，用藥也較為復(fù)雜，萬(wàn)古霉素作為ICU的常用藥物，其抗感染作用和不良反應(yīng)都與血藥濃度密切相關(guān)，其治療指數(shù)小，藥物濃度受個(gè)體因素影響較大，因此對(duì)此類患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)極為重要。根據(jù)上述研究分析可知，對(duì)合并感染尤其是耐藥性較強(qiáng)的致病菌感染的ICU患者可適當(dāng)提高萬(wàn)古霉素血藥濃度，以提高其治療效果，但同時(shí)也要密切監(jiān)測(cè)患者血藥濃度和腎功能，以及時(shí)調(diào)整給藥間隔、給藥劑量，從而全面提高用藥的有效性和安全性。

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