前列腺癌根治術(shù)相關(guān)內(nèi)分泌治療

雙衛(wèi)兵 夏漫城

在全球范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率和死亡率較高，且不同區(qū)域間的發(fā)病率差異較大[1-3]。在中國，前列腺癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，在男性常見癌癥中分別居第7位和第10位[4]。前列腺癌的腫瘤異質(zhì)性很高、病情演變復(fù)雜[5-6]，已成為醫(yī)療工作者面臨的難點(diǎn)和研究的熱點(diǎn)。前列腺癌在疾病初期往往是非轉(zhuǎn)移性的，采用的主要治療手段包括根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy, RP)和根治性放射治療(radiotherapy, RT)等。但是臨床上有時(shí)可能會(huì)低估患者臨床分期，故而RP手術(shù)后存在切緣陽性，增加了生化復(fù)發(fā)率并降低了患者生存率，需要結(jié)合相關(guān)內(nèi)分泌治療作為輔助，以期獲得更好的療效。雄激素可促進(jìn)正常前列腺組織和前列腺癌細(xì)胞的生長，內(nèi)分泌治療的原理為阻斷睪酮生成和發(fā)揮作用的任一階段，進(jìn)而達(dá)到去除雄激素和抑制雄激素活性的目的[7]，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。根據(jù)所采用內(nèi)分泌治療的階段不同，可分為根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant hormone therapy, NHT)、根治術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療(adjuvant hormone therapy, AHT)和生化復(fù)發(fā)后的挽救性內(nèi)分泌治療。

一、NHT

NHT是指在RP前，對前列腺癌患者進(jìn)行一定時(shí)間的內(nèi)分泌治療，以期縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽性率，進(jìn)而提高生存率的方法[8-11]。在RP前進(jìn)行NHT，其適用人群、治療時(shí)間和獲益情況這三個(gè)關(guān)鍵問題值得注意。

1.NHT適用人群：目前普遍認(rèn)為NHT適合于T2、T3a期患者的治療，但也有文獻(xiàn)報(bào)道NHT用于包括T1～T4期甚至有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中低危及高?；颊叩闹委焄12-13]。高危前列腺癌的定義尚未達(dá)成共識，目前使用較多的定義為臨床分期≥T2c，初始PSA水平≥20 ng/ml和(或)活檢Gleason評分≥8分的前列腺癌[14-15]。

2.NHT治療時(shí)間：目前大多數(shù)NHT的時(shí)間為3～9個(gè)月。Kumar等[12]研究表明6～8個(gè)月雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)較3個(gè)月ADT可顯著降低切緣陽性率及疾病復(fù)發(fā)率，其中疾病復(fù)發(fā)率可降低26%。更長的NHT時(shí)間是否獲益，目前還缺乏文獻(xiàn)報(bào)道。

3.NHT獲益情況：有研究發(fā)現(xiàn)，對于局限期或局部晚期前列腺癌患者術(shù)前NHT可顯著降低切緣陽性和淋巴結(jié)侵犯、減少局部復(fù)發(fā)率和降低病理分期，但并未改善無病生存期和總生存期(overall survival, OS)。NHT可使部分初始不可以手術(shù)治療的高?；蚓植客砥谇傲邢侔┗颊咿D(zhuǎn)化為可手術(shù)，且OS與初始可手術(shù)患者相當(dāng)[12-13,16-19]。

Berglund等[20]對62例局部晚期前列腺癌患者的研究顯示，這些原先不可以手術(shù)的前列腺癌患者經(jīng)過4個(gè)月NHT后，98%的患者直腸指診檢查腫瘤客觀縮??；55%的患者PSA降至不可測(<0.1 ng/ml)；90%的患者轉(zhuǎn)化為可以切除，術(shù)后病理顯示切緣陽性率為26%、淋巴結(jié)侵犯為18%。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，10年無進(jìn)展生存率為40%，10年總體生存率為68%。

Hajili等[21]研究顯示，NHT前不可手術(shù)的高危前列腺癌患者平均PSA為66.06 ng/ml，在NHT后平均PSA為2.42 ng/ml；手術(shù)切緣陽性患者比例降至39.6%，淋巴結(jié)陽性患者比例降至32.7%；OS的中位時(shí)間為10年。

目前RP前行NHT仍存在爭議，盡管術(shù)前NHT有降低切緣陽性等益處，但因其并未改善無病生存期和OS[12-13,16-19]。因此，最新版歐洲泌尿外科指南(2017版)[22]并不建議在臨床實(shí)踐中對前列腺癌術(shù)前采用NHT。

二、AHT

AHT是指RP或RT后，再輔以內(nèi)分泌治療，其目的是減少切緣殘余病灶、殘余的陽性淋巴結(jié)和微小轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目，提高長期存活率[23]。RP后AHT需要關(guān)注的問題包括適用人群、進(jìn)行AHT最佳時(shí)機(jī)的選擇及治療時(shí)程的確定。

1.AHT適用人群：①RP后病理切緣陽性者；②RP后病理淋巴結(jié)陽性者(pN+)；③術(shù)后病理證實(shí)為T3期或病理分期≤T2期但伴高危因素患者(Gleason評分>7分或PSA>20 ng/ml)[24]。

2.AHT最佳時(shí)機(jī)：AHT已被證實(shí)可有效改善轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的生活質(zhì)量，但在手術(shù)治療后AHT的最佳時(shí)機(jī)的確定方面尚未達(dá)成共識。有研究主張RP或RT后即刻開始AHT[11]。與出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)后再進(jìn)行的延遲AHT比較，根治術(shù)后即刻AHT可顯著提高pN1患者生存期[11]；可改善高危pN0患者無進(jìn)展生存期和疾病特異性生存期[24]；可降低高危局限期或局部晚期前列腺癌患者的生化復(fù)發(fā)率，對控制該疾病的進(jìn)一步發(fā)展甚至術(shù)后的轉(zhuǎn)移有重要意義[25]。

可見，無論pN1或高危pN0前列腺癌患者，即刻AHT較延遲AHT在改善患者生存結(jié)局方面都存在優(yōu)勢。

3.AHT治療時(shí)程：目前，對于AHT治療的時(shí)間還沒有達(dá)成共識。盡管AHT會(huì)提高患者生存率，但也存在患者骨密度損失、勃起功能障礙、潮熱、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加等一系列問題[26]，因此，確定合適的AHT治療時(shí)間顯得非常重要。兩項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)[27-28]提示，與6個(gè)月的AHT相比，較長的AHT(2～3年)可能有助于改善高?；颊叩念A(yù)后；Tsurumaki等[29]也發(fā)現(xiàn)對pT3N0前列腺癌患者長期AHT(≥5年)有較好的生存獲益。有研究顯示，AHT治療的時(shí)間可以從36個(gè)月安全地減少到18個(gè)月[30]。

三、挽救性內(nèi)分泌治療

挽救性內(nèi)分泌治療是在RP后生化復(fù)發(fā)后采取的內(nèi)分泌治療措施。對于RP后生化復(fù)發(fā)的定義目前尚不統(tǒng)一。歐洲泌尿外科學(xué)分會(huì)將RP后生化復(fù)發(fā)定義為：術(shù)后血清PSA連續(xù)兩次>0.2 ng/ml，且呈升高趨勢[31]；美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)發(fā)布的前列腺癌指南將RP后生化復(fù)發(fā)定義為:術(shù)后PSA未降至不可測水平或術(shù)后PSA降至不可測水平后，PSA連續(xù)可測且連續(xù)兩次或兩次以上升高[32]。生化復(fù)發(fā)后的挽救性內(nèi)分泌治療需要關(guān)注的問題包括進(jìn)行治療的最佳時(shí)機(jī)、治療方案等。

1.最佳時(shí)機(jī)：對于前列腺癌根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)患者，需要評估是局部復(fù)發(fā)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以便選擇合適的治療方式。評估時(shí)需要考慮的因素有術(shù)后PSA升高的時(shí)間、PSA倍增時(shí)間、組織病理分期和切除標(biāo)本的Gleason評分[24]。RP后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)時(shí)，即刻ADT較延遲ADT可改善OS。Duchesne等[33]的研究顯示，即刻ADT治療組5年總體生存率為91.2%，而延遲ADT治療組為86.4%。提示RP后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)時(shí)即刻ADT較延遲ADT可改善OS。Mydin等[34]的研究也表明對NHT聯(lián)合RT后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的患者，早期進(jìn)行挽救性內(nèi)分泌治療可改善其生存率。

2.治療方案：Shipley等[35]的研究結(jié)果顯示，即刻挽救性RT聯(lián)合2年的比卡魯胺治療，可改善RP后生化復(fù)發(fā)患者的OS，并可使前列腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%、使轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低37%。因此，生化復(fù)發(fā)后的挽救性內(nèi)分泌治療可在聯(lián)合RT的基礎(chǔ)上進(jìn)行。此外，一些新型抗雄激素藥物，如阿比特龍(Abiraterone acetate)[36]、恩雜魯胺(Enzalutamide)[37]等也可應(yīng)用于挽救性內(nèi)分泌治療，并常與潑尼松聯(lián)合使用。目前其療效尚待進(jìn)一步觀察。

綜上所述，RP相關(guān)的內(nèi)分泌治療對患者生存時(shí)間有很大獲益，NHT可將部分高?；蚓植客砥诓豢墒中g(shù)患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)狀態(tài)，可降低前列腺癌患者的切緣陽性率，且6～8個(gè)月治療較3個(gè)月更顯著降低切緣陽性率，其OS與可手術(shù)者相當(dāng)；即刻AHT可改善pN1患者和高危pN0患者的OS；根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者挽救性內(nèi)分泌治療聯(lián)合RT也可改善OS。由于前列腺癌腫瘤異質(zhì)性很高，每位患者狀況又不盡相同，RP相關(guān)內(nèi)分泌治療仍需要更多研究去探索和總結(jié)。