國產(chǎn)膽紅素吸附柱DX350治療高膽紅素血癥的臨床療效及安全性的研究

高洪波　梅長林　葉一農(nóng)　梁月鳳　譚間維

[摘要]目的觀察國產(chǎn)膽紅素吸附柱Dx350治療高膽紅素血癥的療效與安全性，并與國際通用的膽紅素吸附柱BRS350進行對比。方法選取三間醫(yī)院120例行膽紅素吸附治療的高膽紅素血癥患者，90例患者為試驗組，采用DX350吸附柱，另30例患者為對照組，采用BRS350吸附柱進行膽紅素吸附。治療中檢測治療前、后血生化、凝血四項、血常規(guī)、電解質(zhì)、補體及細胞因子。結(jié)果119例患者完成臨床研究，試驗組1例脫落，試驗組治療后總膽紅素（TBL），直接膽紅素（DBL），間接膽紅素（IDBL），總膽酸（TBA）下降率分別為（31.80±7.20）%，（31.94±7.84）%，（30.58±19.99）%，（12.86±79.09）%；對照組TBL，DBL，IDBL，TBA下降率分別為（27.65±9.79）%，（24.89±15.79）%，（27.40±24.15）%，（17.63±14.12）%。兩組患者總蛋白（TP），白蛋白（Alb），纖維蛋白原（FIB）、白細胞（WBC）、鉀（K⁺）、氯（Cl^-）、鈣（Ca²⁺）、鎂（Mg²⁺）和磷（P）、補體C3、補體C4、白介素6（IL一6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）治療前后變化有統(tǒng)計學(xué)差異，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。血小板（PTJT）、鈉（Na⁺）在試驗組前后有差異，對照組無差異，兩組間比較無差異。試驗組有2例出現(xiàn)畏寒，對照組1例頭暈。結(jié)論國產(chǎn)的膽紅素吸附柱DX350可顯著降低患者膽紅素水平，耐受性好，與國際通用的膽紅素吸附柱相比其療效及安全性都無明顯差異。

[關(guān)鍵詞]高膽紅素血癥；人工肝支持系統(tǒng)；膽紅素吸附

[中圖分類號]R722.1 [文獻標識碼]A [文章編號]2095-0616（2017）17-21-05

高膽紅素血癥是臨床上的一種常見病癥，發(fā)生于病毒性肝炎、肝衰竭、藥物性肝?。ㄑ祝⒏蝺?nèi)外膽管梗阻、肝硬化、肝癌、溶血性疾病及外科手術(shù)后等。持續(xù)而嚴重的高膽紅素血癥可以加重組織和臟器的功能損害，甚至導(dǎo)致死亡。針對高膽紅素血癥的血液凈化療法主要包括血漿置換與膽紅素吸附。血漿置換由于需要大量新鮮冷凍血漿，且可能發(fā)生過敏反應(yīng)。近年來膽紅素吸附逐漸用于臨床，進口膽紅素吸附柱價錢昂貴，應(yīng)用受限，國內(nèi)廠家不斷開發(fā)新的膽紅素吸附柱。本研究觀察佛山市博新生物科技有限公司開發(fā)的一次性使用膽紅素吸附柱DX350的臨床療效與安全性，并與進口現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年1月～2012年12月廣州市第八人民醫(yī)院、上海長征醫(yī)院、佛山第一人民醫(yī)院隨機入組120例高膽紅素血癥患者參加臨床試驗，試驗組：對照組=3：1。入選標準：（1）經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有研究患者均已經(jīng)閱讀了受試者須知，同意參加本次臨床試驗并簽訂知情同意書。（2）臨床診斷有高膽紅素血癥，血清總膽紅素（TBIL）水平>171μmol/L。（3）年齡18～65歲，性別不限。排除標準：（1）依從性不好，不能按時接受試驗。（2）妊娠婦女。（3）有嚴重出血或出、凝血功能嚴重障礙（PTA≤25%）或血小板低于50×10⁹/L。（4）循環(huán)功能衰竭。（5）非穩(wěn)定性心肌梗死。（6）對試驗過程中所用制品及藥物有高度過敏。（7）3個月內(nèi)參加過其他藥物試驗。（8）臨床試驗人員認為有不適合參加本試驗的任何其他情況。

1.2研究方法

每例患者治療1次，給予股靜脈留置雙腔導(dǎo)管作為血管通路；試驗組，采用DX350吸附柱，對照組采用BRS350吸附柱進行膽紅素吸附。

1.2.1實驗組 采用膜式血漿分離法，將血路管與血漿分離器（MPS07）、膽紅素吸附器連接后，血流速度為100～150mL/min，血漿分離速度為30mL/min，分離出的血漿送人膽紅素吸附器，與吸附劑充分混合作用，然后再將被吸附后的血漿送回體內(nèi)。治療時間3h。體外循環(huán)根據(jù)患者的凝血功能給予低分子肝素0.3～0.6mL抗凝。

1.2.2對照組 給予BRS350吸附柱進行膽紅素吸附，首先選取患者靜脈血用離心機將血漿分離，然后經(jīng)BRS350膽紅素吸附柱后回輸體內(nèi)，血液以100～120mL/min的速度流經(jīng)血漿分離器MPS07分離血漿，速度為30～40mL/min；血漿再經(jīng)BRS350回輸體內(nèi)，治療時間3h。

1.3觀察指標及方法

留取治療前、治療結(jié)束后血標本，治療前血標本留取于引血上機前，從導(dǎo)管動脈端抽取，治療后標本留取于治療結(jié)束前動脈端抽取。標本送檢檢測血生化、凝血四項、血常規(guī)、電解質(zhì)、補體及細胞因子。觀察療效指標包括治療后總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IDBIL）、膽汁酸（TBA）下降百分率（RR），計算公式單次治療RR=（治療前濃度-治療后濃度）/治療前濃度）×100%；另外觀察安全性指標包括總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、凝血酶原時間（PT），纖維蛋白原（FIB）、白細胞（WBC）、紅細胞、血小板、鉀（K⁺）、鈉（Na⁺）、氯（Cl^-）、鈣（Ca²⁺）、鎂（Mg²⁺）和磷（P）、補體C3、補體C4、白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）治療前后的變化值。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS9.2統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用（x±s）表示，同種方法治療前后的比較采用配對t檢驗或Wileoxon檢驗，兩種方法間采用組間t檢驗或Wilcoxon檢驗，計數(shù)資料應(yīng)用x²檢驗。比較兩組不良事件發(fā)生率用Pearson x²檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般情況比較

共入組120例，試驗組（DX350組）90例，其中男76例，女14例，年齡19～58歲，平均（41.6±10.7）歲；對照組（BRS350組）30例，其中男25例，女5例，年齡18～59歲，平均（42.1±10.8）歲。病因包括慢加急肝衰竭、肝硬化、慢性肝炎（重度）、藥物性肝炎、酒精性肝炎、急性黃疸型肝炎及惡性腫瘤等。119例患者完成膽紅素吸附治療，試驗組1例因病情變化未進行治療，兩組在年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.84，1.00）；兩組總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素總膽汁酸水平比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.16、0.41、0.06、0.94）。

2.2兩組治療對膽紅素、膽汁酸的清除作用比較

治療組治療后TBIL，DBIL，IBIL，TBA下降率分別為（31.80±720）%，（31.94±7.84）%，（30.58±19.99）%，（12.86±79.09）%，較治療前有統(tǒng)計學(xué)意義（P<（101）；對照組TBL，DBL，IDBL，TBA下降率分別為（27.65±9.79）%，（24.8 9±1 5.79）%，（27.40±24.15）%，（17.63±14.12）%，較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。兩組治療比較，TBL、DBL、IDBL、TBA下降率均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.3兩組患者治療前后安全性指標的變化

兩組治療后總蛋白（TP），白蛋白（ALB），凝血酶原時間（PT），纖維蛋白原（FIB）、白細胞（WBC）、血色素（HB）、血小板（PLT）、鈉（Na⁺）、氯（Cl^-）、鈣（Ca²⁺）、鎂（Mg²⁺）和磷（P）、補體C3、補體C4、白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）變化值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療前后變化值比較除了兩組Hb、K⁺以及對照組PLT、Na⁺外差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組均有發(fā)生不良事件，試驗組有2例（2.22%），均為畏寒，對癥處理后好轉(zhuǎn)，對照組1例（3.33%），為頭暈，未作處理后好轉(zhuǎn)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x²=0.114，P=10.736）。

3討論

高膽紅素血癥是臨床上的一種常見病癥，可發(fā)生于病毒性肝炎、肝衰竭、藥物性肝?。ㄑ祝?、肝內(nèi)外膽管梗阻、肝硬化、肝癌、溶血性疾病及外科手術(shù)后等。持續(xù)而嚴重的高膽紅素血癥可以加重組織和臟器的功能損害，甚至導(dǎo)致死亡。因此，必須盡快清除血液中過高的膽紅素，緩解其毒性作用。但是常規(guī)的內(nèi)科藥物治療作用往往比較緩慢。

本研究發(fā)現(xiàn)吸附柱DX350治療后總膽紅素下降率達到（31.80±7.20）%，而進口吸附柱BRS350治療后的下降率為（27.65±9.79）%，與文獻報道陰離子吸附柱療效相差不大，近年一些新的組合式膽紅素吸附可達到更佳療效，兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。DX350治療后DBL、IDBL、TBA下降率也與BRS350差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩種吸附柱的療效無差別。

安全性指標方面，膽紅素吸附柱對許多指標均有一定影響，本研究中兩組治療前后TP、ALB、PT、FIB、WBC、K⁺、Ca²⁺、Ca²⁺、Mg²⁺和P、C3、C4、IL-6和TNF-α差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中改變較大且有臨床意義的指標PT、FIB、TP、ALB[實驗組分別變化（60.6±42.87）%、（-15.53±18.69）%、（-12.56±9.51）%、（-11.89±7.42）%，對照組分別變化（60.02±48.53）%、（-17.90±17.18）%、（-7.58±8.66）%、（-9.19±9.48）%]，PT延長非特異性吸附及使用抗凝劑有關(guān)，其余指標下降與非特異性吸附。部分高膽紅素血癥患者治療前PT已延長，治療后延長更明顯，出血風(fēng)險增大，故對于凝血功能太差（PTA<25%）的患者不建議做膽紅素吸附，或吸附后置換給予600～800mL新鮮血漿置換可以改善凝血功能，這些指標大部分在7d內(nèi)恢復(fù)。電解質(zhì)雖在治療前后有差異，與陰離子樹脂對離子吸附及沖管使用的鹽水有關(guān)，但其變化程度小，無臨床意義。C3、C4下降估計與非特異性吸附，另外提示補體未激活，其短期改變對患者影響不大，故臨床意義也不大。IL-6、TNF-α下降與非特異性吸附，其下降減少體內(nèi)炎性因子，對病情恢復(fù)有利。這些指標雖下降較明顯，但短期改變對患者影響不大，故臨床意義也不大。另外試驗組血小板（PLT）下降（-8.21±19.12）%，治療前后也有統(tǒng)計學(xué)差異，這與血小板吸附有關(guān)，對于血小板過低的患者也不建議使用。兩組患者術(shù)后WBC均升高，可能材料對白細胞的刺激有關(guān)，大部分在7d內(nèi)恢復(fù)。所有以上指標的變化在兩組間比較差異無統(tǒng)計意義，提示兩種膽紅素吸附柱在安全性指標方面無差別。

針對高膽紅素血癥的血液凈化療法近年來發(fā)展較快，主要包括血漿置換與血漿吸附。血漿置換雖然應(yīng)用較多，但需要大量新鮮冷凍血漿，可能發(fā)生過敏反應(yīng)。血漿吸附是將患者的血液引出體外后經(jīng)血漿分離器分離出血漿，再經(jīng)吸附柱進行吸附，以清除血漿中的有害物質(zhì)，最后將“凈化”的血漿和血細胞一起回輸患者體內(nèi)。一次性使用膽紅素吸附柱DX350采用苯乙烯一二乙烯苯離子交換樹脂，經(jīng)包膜陰離子吸附劑，其所帶季銨基的正電荷與血漿中膽紅素所帶的負電荷之間的靜電吸引作用而產(chǎn)生結(jié)合，從而相對特異的吸附膽紅素及膽汁酸。根據(jù)文獻報道陰離子樹脂除了吸附膽紅素，對蛋白質(zhì)、電解質(zhì)、血細胞、補體、細胞因子等其他物質(zhì)的均有一定程度吸附。

另外兩種膽紅素吸附柱的不良反應(yīng)較少且輕微，不影響治療，統(tǒng)計學(xué)無差異，說明這兩種兩種膽紅素吸附柱均較安全，不良反應(yīng)方面無區(qū)別，副作用比文獻報道少，估計與吸附柱工藝改進及治療的適應(yīng)證控制有關(guān)。本次研究中，試驗組有2例（2.22%），均為畏寒，對癥處理后好轉(zhuǎn)，對照組1例（3.33%），為頭暈，未作處理后好轉(zhuǎn)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.00）。

本次研究存在一定的局限性，如樣本量較少，研究時間較短等，原發(fā)病多樣，無預(yù)后及遠期療效等，因此可擴大樣本量，延長研究時間，進一步研究。

小結(jié)DX350作為一種國產(chǎn)的膽紅素吸附柱與國際通用的膽紅素吸附柱相比療效及安全性均達到相似水平，價格相對便宜，可降低患者及家庭經(jīng)濟負擔(dān)，值得在臨床推廣應(yīng)用。

（收稿日期：2017-06-13）