結(jié)核性、惡性胸腔積液的鑒別診斷的研究進(jìn)展

李翔云 李薇 張澤明

胸腔積液是臨床上常見的疾病，其病因很多，而結(jié)核性胸膜炎和惡性腫瘤是引起胸腔積液最常見的病因，兩種疾病的治療和預(yù)后截然不同，故早期確診是進(jìn)行對癥治療和良好預(yù)后的基礎(chǔ)。目前臨床上有多種方法鑒別兩種胸腔積液，且敏感性和特異性均不同。本文旨在對兩種胸腔積液有診斷或鑒別意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或臨床檢測手段等進(jìn)行綜述，從而更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 胸液細(xì)胞學(xué)檢查

1.1 脫落細(xì)胞檢查

文獻(xiàn)報(bào)道，胸液病理組織學(xué)檢查陽性率約為9%～44%，檢測陽性率隨送檢次數(shù)的增多而增加，但因其陽性率較低，故目前未普遍應(yīng)用于臨床。

1.2 胸液中間皮細(xì)胞計(jì)數(shù)

研究表明，若胸液中間皮細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.10為惡性胸腔積液可能性大，＞0.05可基本除外結(jié)核性胸膜炎。故間皮細(xì)胞計(jì)數(shù)對鑒別結(jié)核性和惡性胸液具有重要價(jià)值。

2 病原學(xué)檢測方法

包括結(jié)核分枝桿菌涂片染色法、分離培養(yǎng)法及快速培養(yǎng)法3種。其中分離培養(yǎng)法為診斷TPE的金標(biāo)準(zhǔn)；涂片染色法陽性率較低，臨床少用；快速培養(yǎng)法時間短，可增加正確率，因技術(shù)及資金要求高，臨床應(yīng)用受到限制。

3 腫瘤標(biāo)記物

3.1 癌胚抗原（CEA）

CEA是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的腫瘤標(biāo)記物 ，在惡性胸液早期即可升高，且比血清中升高更為明顯。若胸液CEA＞20 μg/L或胸液/血清＞1，則提示惡性胸液，敏感性為40%～60%，特異性為70%～88%；最新研究表明CEA對診斷腺癌性胸液敏感度和特異度分別是0.7，1.0，明顯高于其他腫瘤標(biāo)記物[1]。

3.2 CA125

CA125早期用于卵巢上皮腫瘤的診斷和預(yù)后判斷，研究表明CA125可來源于胸膜和腹膜，在肺腺癌或間皮瘤所致的胸水中，CA125水平明顯升高[2]。

3.3 細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）

CYFRA 21-1對非小細(xì)胞肺癌，尤其是鱗狀細(xì)胞癌敏感性較強(qiáng)，其正常值＜3.3 μg/L。

3.4 其他腫瘤標(biāo)記物

近年來還開展了許多腫瘤標(biāo)記物監(jiān)測，包括NSE、CA15-3、CA19-9、CA72-4、組織多肽抗原（TPA-M）、鱗狀細(xì)胞抗原（SCC）、鐵蛋白、HLA-1均可作為鑒別診斷的參考。研究表明，多項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測，可以明顯提高診斷準(zhǔn)確率[3]。

4 酶類檢測

4.1 端粒酶

端粒酶是目前研究比較火熱的腫瘤分子標(biāo)記物之一，幾乎存在于所有類型腫瘤中。研究報(bào)道，惡性胸液中端粒酶的敏感性為91.4%，特異性為95.3%，可能成為有希望的腫瘤標(biāo)記物。

4.2 腺苷脫氨酶（ADA）

1978年P(guān)iras等首先報(bào)告結(jié)核性胸膜炎中ADA水平顯著高于惡性、炎性及漏出性胸液。不同報(bào)道中，ADA診斷界值不同，波動在30～70 U/L。在我國常用ADA＞45 U/L作為支持結(jié)核性胸膜炎的依據(jù)。徐德祥等發(fā)現(xiàn)，以胸腔鏡檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，胸水ADA＞34.5 U/L診斷結(jié)核性胸腔積液的敏感度為80.8%，特異度為90%，準(zhǔn)確率為85.5%[4]，故ADA對鑒別結(jié)核性和惡性胸液有重要價(jià)值。

5 生物標(biāo)記物檢查

5.1 γ- 干擾素（IFN-γ）

IFN-γ主要由T細(xì)胞產(chǎn)生，其主要功能為調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和其它細(xì)胞活性。文獻(xiàn)顯示 IFN-γ對診斷TPE的敏感性均高于90%，特異性均高于80%以上[5-6]。γ-干擾素釋放試驗(yàn)（IGRAs）近年來研究比較火熱，研究發(fā)現(xiàn)，IGRAs對于檢測結(jié)核桿菌感染的總體敏感度為96.20%，特異度為95.12%[7]。目前臨床上常用的IGRAs包括酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)（IGRAS-ELISPOT）和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（IGRAS-ELISA），其中IGRAS-ELISPOT的敏感性稍高，但因IGRAS-ELISA操作簡便、對實(shí)驗(yàn)室的條件以及操作者的技術(shù)要求相對較小，臨床上較為常用。

5.2 白介素 -22（IL-22）

IL-22是IL-10家族的另一新成員，最初是在鼠T淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。與IL-17類似，IL-22有助于機(jī)體控制細(xì)胞外細(xì)菌感染，還可以促進(jìn)組織修復(fù)及誘導(dǎo)組織修復(fù)反映等。IL-22主要通過促進(jìn)胸膜間皮細(xì)胞增殖，從而達(dá)到促進(jìn)損傷胸膜修復(fù)及遠(yuǎn)期修復(fù)的作用。在結(jié)核性胸膜炎患者中胸膜間皮細(xì)胞能召集外周的Th22細(xì)胞進(jìn)入胸腔，并促使初始CD4+T細(xì)胞分化為Th22，從而使胸腔積液中IL-22水平升高。最新文獻(xiàn)指出[8]，胸腔積液中IL-22可能成為鑒別感染性及惡性胸腔積液的新指標(biāo)。

5.3 腫瘤壞死因子（TNF）

TNF主要由活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，對腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)殺傷作用。由于結(jié)核桿菌可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF，因此，在TPE患者體內(nèi)TNF明顯升高。MPE患者體內(nèi)TNF不高，其原因?yàn)镸PE患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞釋放TNF抑制物，使得腫瘤細(xì)胞可以逃避TNF的殺傷。

5.4 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）

VEGF是一種自分泌生長因子，存在于多種實(shí)體瘤中。間皮瘤患者VEGF水平比其他腫瘤要高。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在惡性胸液中的含量是良性的2倍，其胸腔積液中含量是血清中的7倍[9]，同時提示VEGF是將結(jié)核性胸水從惡性PE中區(qū)分出來的一項(xiàng)良好指標(biāo)。

5.5 白介素 -6（IL-6）

IL-6參與結(jié)核性胸膜炎的發(fā)生、發(fā)展等相關(guān)過程。TPE患者體內(nèi)的IL-6水平明顯高于MPE患者。而在MPE患者體內(nèi)IL-6水平明顯降低，其原因?yàn)榻Y(jié)核性胸腔積液患者免疫抑制功能受到抑制。

5.6 白介素 -27（IL-27）

IL-27是一種異二聚體細(xì)胞因子，主要由活化的抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生。有研究表明，IL-27 在診斷結(jié)核性胸膜炎時，其診斷臨界值為 167.02 ng/l，靈敏度和特異度分別為：94.7%和 86.7%[10]。IL-27可能參與結(jié)核性胸膜炎的炎癥過程，可用于鑒別診斷。

5.7 其他生物標(biāo)記物

其它可鑒別兩種胸液的白介素及其受體還有IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10、IL-16等，但目前研究較少。

6 影像學(xué)診斷

6.1 超聲檢查

超聲引導(dǎo)下胸腔閉式引流在臨床上應(yīng)用廣泛，根據(jù)超聲下結(jié)核性和惡性胸液特點(diǎn)對兩種積液進(jìn)行鑒別。兩種積液胸膜均有不同程度增厚，惡性積液患者呈不均勻性增厚，無聲區(qū)可見細(xì)小光點(diǎn)，有時可見腫塊；而結(jié)核性積液患者胸膜呈均勻性增厚，病程長者可見強(qiáng)回聲纖維分隔。

6.2 胸部 CT

胸部CT可顯示腫塊、結(jié)節(jié)、鈣化、包裹性積液的程度和部位、胸膜病變等。胸部CT出現(xiàn)以下四種征象提示惡性胸腔積液：（1）周邊部胸膜增厚；（2）結(jié)節(jié)性胸膜增厚；（3）壁層胸膜增厚；（4）縱隔胸膜受累。胸部CT能顯示病變結(jié)構(gòu)，但敏感性差，可作為胸腔積液鑒別輔助檢查。低劑量螺旋CT適用價(jià)值優(yōu)于普通CT[11-12]。

6.3 正電子體層發(fā)射技術(shù)（PET）

作為肺癌患者術(shù)前檢查項(xiàng)目之一，PET是一項(xiàng)精確且經(jīng)濟(jì)的肺癌臨床分期檢查。PET對惡性胸膜病變診斷敏感性97%，特異性89%，與胸腔鏡診斷效率相當(dāng)。全身PET顯像可以輔助腫瘤分期，為指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇治療方案提供有利依據(jù)。

7 胸腔有創(chuàng)性檢查

7.1 胸膜活檢

胸膜活檢包括閉式針刺胸膜活檢、超聲或CT引導(dǎo)下胸膜活檢。胸膜活檢不僅可以提供病理組織類型，而且具有操作簡便、危險(xiǎn)小，費(fèi)用低及直接獲取病理組織等優(yōu)點(diǎn)，但同時具有盲目性、易發(fā)生漏診等缺點(diǎn)；同時有出血、氣胸、胸膜反應(yīng)等高風(fēng)險(xiǎn)，故不能作為常規(guī)檢查。而超聲或CT引導(dǎo)下胸膜活檢彌補(bǔ)了閉式針刺胸膜活檢盲檢這一弊端。故胸膜活檢在鑒別結(jié)核性和惡性積液方面仍具有推廣價(jià)值。

7.2 經(jīng)支氣管腔內(nèi)超聲技術(shù)（EBUS）

EBUS是經(jīng)支氣管鏡將微型超聲探頭送到入至氣管、支氣管，并對病變部位進(jìn)行超聲掃描，從而獲取超聲圖像的一項(xiàng)新技術(shù)，能更好地了解管壁、管周及縱隔內(nèi)的病變情況。Yasufuku等[13]對102例擬行外科手術(shù)的肺癌患者分別行CT、PET和EBUS-TBNA以評估分期，結(jié)果顯示EBUS-TBNA的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率均高于另兩種方法，故EBUS在臨床上具有較高的臨床價(jià)值。

7.3 內(nèi)科胸腔鏡檢查

內(nèi)科胸腔鏡是一項(xiàng)微創(chuàng)診斷及治療技術(shù)，它不僅能直視下觀察整個胸膜腔情況，而且可直接鉗取病變組織送檢，從而提高診斷率。劉俊遠(yuǎn)等研究顯示，內(nèi)科胸腔鏡顯著提高了不明原因胸腔積液的診斷率，且有安全性高、并發(fā)癥少等特點(diǎn)[14]。同時董宇杰等研究顯示，內(nèi)科胸腔鏡檢查及活檢病理學(xué)診斷在結(jié)核性胸膜炎診斷及鑒別診斷中具有重要價(jià)值[15]。胸腔鏡檢查創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、臨床診斷率較高，對鑒別結(jié)核性及惡性積液有較高價(jià)值。

8 其它

8.1 DNA倍體分析系統(tǒng)

該系統(tǒng)能測定細(xì)胞核DNA含量及細(xì)胞增殖周期，結(jié)果用直方圖表示，其從制備樣本到結(jié)果只需20～30分鐘，因其簡單快速、特異性高等特點(diǎn)使其成為良惡性胸腔積液鑒別的輔助手段。研究發(fā)現(xiàn)胸腔積液中細(xì)胞DNA含量越高預(yù)后越差，中位生存期越短。

8.2 P-選擇素

P-選擇素在炎性反應(yīng)、血栓形成和腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用，能與多種腫瘤細(xì)胞相結(jié)合。研究表明，惡性胸腔積液中P-選擇素表達(dá)高于結(jié)核性胸腔積液，可用于結(jié)核性和惡性胸液鑒別。

8.3 凋亡抑制基因（survivin）

survivin是迄今為止最強(qiáng)的凋亡抑制基因，可導(dǎo)致腫瘤形成及疾病發(fā)生，其原因?yàn)橐种萍?xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能打破細(xì)胞動態(tài)平衡所致。郁震等研究顯示[16]survivin蛋白表達(dá)可能成為惡性胸腔積液診斷中一個重要而敏感的指標(biāo)，具有廣闊的應(yīng)用前景。

8.4 透明質(zhì)酸（HA）

有關(guān)研究表明，肺癌患者胸腔積液中的HA明顯高于非腫瘤者，具有侵襲、轉(zhuǎn)移的肺癌患者高于無侵襲、轉(zhuǎn)移患者，HA可能有助于判斷胸腔內(nèi)惡性腫瘤的浸潤、擴(kuò)散情況及預(yù)后，高表達(dá)的HA有可能成為判斷腫瘤預(yù)后的新的標(biāo)志物。

綜上所述，結(jié)核性和惡性胸液鑒別仍是臨床上具有挑戰(zhàn)性的問題，每種檢測方法均有各自優(yōu)點(diǎn)及局限性，宜遵循先易后繁的原則，必要時聯(lián)合檢測，對不明原因積液可應(yīng)用胸腔鏡檢查，以提高胸腔積液的診斷率。

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