胚胎干細(xì)胞衍生細(xì)胞治療心肌梗死獲重大進(jìn)展

盡管近幾十年來(lái)介入技術(shù)和藥物治療的飛速發(fā)展挽救了大量心肌梗死患者的生命，但心肌梗死造成的心肌細(xì)胞壞死仍然對(duì)患者的心功能造成了顯著影響，心肌梗死后心力衰竭的發(fā)病率依然居高不下。植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的應(yīng)用降低了心肌梗死伴心功能不全患者的病死率，但由于其并不能真正改善心室重構(gòu)的進(jìn)程，患者的心力衰竭癥狀仍在逐步加重，生活質(zhì)量極差。醫(yī)學(xué)界一直沒(méi)有放棄探索心肌梗死后心功能重建的方法。

傳統(tǒng)意義上，心肌細(xì)胞屬于終末分化細(xì)胞，再生能力微弱。應(yīng)用干細(xì)胞來(lái)進(jìn)行心肌再生的研究也就應(yīng)運(yùn)而生。雖然國(guó)際上一些研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了心臟中存在心臟干細(xì)胞（CSC），但其數(shù)量極少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能代償心肌梗死丟失的心肌細(xì)胞數(shù)量。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王建安教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)20余年的研究，先后嘗試了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、脂肪干細(xì)胞（AdMSC）、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞（EnMSC）等成體干細(xì)胞類(lèi)型，解決了一些干細(xì)胞存活和發(fā)揮作用的科學(xué)問(wèn)題，但目前成體干細(xì)胞數(shù)量不足，且存在細(xì)胞衰老等問(wèn)題，干細(xì)胞進(jìn)一步的臨床應(yīng)用仍較為限制。

人胚胎干細(xì)胞由于已建立有成熟的細(xì)胞系，理論上可無(wú)限擴(kuò)增，且能夠進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，有利于提供充足的“種子”細(xì)胞，但是胚胎干細(xì)胞的分化是不受控制的，直接移植后成瘤性很高，通過(guò)將人胚胎干細(xì)胞分化為心血管前體細(xì)胞，可確保其分化為心血管所需細(xì)胞類(lèi)型，是目前比較有發(fā)展前景的細(xì)胞類(lèi)型之一。

最近心血管研究領(lǐng)域權(quán)威期刊Circulation Research刊登了王建安教授團(tuán)隊(duì)與中科院楊黃恬教授團(tuán)隊(duì)合作的研究成果，該研究揭示了人胚胎干細(xì)胞衍生的心血管前體細(xì)胞移植到非人靈長(zhǎng)類(lèi)心肌梗死模型后對(duì)心臟的保護(hù)作用[1]。研究結(jié)果主要有兩大方面：一是揭示了人胚胎干細(xì)胞衍生的心血管前體細(xì)胞移植后的命運(yùn)轉(zhuǎn)歸與作用方式，二是探索了異種細(xì)胞移植到心臟后最佳的抗免疫排斥方案。

干細(xì)胞移植后發(fā)揮作用的機(jī)制一直是學(xué)術(shù)爭(zhēng)議的焦點(diǎn)，王建安教授早期的研究就指出，干細(xì)胞移植后直接分化替代心肌細(xì)胞的可能性微乎其微，其作用更有可能是通過(guò)“旁分泌”機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。此項(xiàng)研究是目前國(guó)際上最大規(guī)模的應(yīng)用人胚胎干細(xì)胞衍生的心血管前體細(xì)胞治療心肌梗死的臨床前研究（即大動(dòng)物研究），選擇了與人高度接近的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物猴子作為模型，結(jié)果顯示人胚胎干細(xì)胞衍生的心血管前體細(xì)胞盡管存在分化潛力，其心臟保護(hù)作用還是通過(guò)旁分泌而非直接分化實(shí)現(xiàn)的。而如果希望將人胚胎干細(xì)胞衍生的心血管前體細(xì)胞應(yīng)用到臨床，必然需要解決同種異體細(xì)胞移植的免疫排斥難題。本研究還比較了單用環(huán)孢霉素以及環(huán)孢霉素、甲潑尼龍和CD25抗體舒萊組合（MDR）的免疫抑制方案對(duì)移植細(xì)胞存活、安全性等的影響。結(jié)果顯示，MDR實(shí)驗(yàn)組中移植細(xì)胞的駐留率和存活率顯著高于單用環(huán)孢霉素組，且與無(wú)細(xì)胞移植組相比，心肌梗死后內(nèi)源性心肌細(xì)胞凋亡減少，左心室功能改善。研究的結(jié)果為人胚胎干細(xì)胞衍生的心血管前體細(xì)胞的轉(zhuǎn)化研究提供了重要數(shù)據(jù)，并進(jìn)一步支持了旁分泌效應(yīng)在干細(xì)胞移植后可以對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。深入機(jī)制尚有待研究，但未來(lái)真正實(shí)現(xiàn)“心臟再生”已可以期待。

[1]Zhu K,Wu Q,Ni C,et al.Lack of Remuscularization Following Transplantation of Human Embryonic Stem Cell-Derived Cardiovascular Progenitor Cells in Infarcted Nonhuman Primates[J].Circ Res,2018.doi：10.1161/CIRCRESAHA.117.311578.[Epubaheadofprint]