李艷萍 王晨霞
急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是心肌急性缺血、缺氧、壞死的一組臨床綜合征,其主要由動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性下降、破裂和(或)糜爛引起冠狀動脈內(nèi)血栓形成而導致,是冠心病中最為嚴重的類型[1]。臨床上根據(jù)胸痛時心電圖表現(xiàn)分為:ST抬高型ACS及非ST抬高型ACS,前者主要為ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction,STEMI),后者主要包括非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction,NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)[2]。 近年來,生物標志物已經(jīng)成為ACS診斷、危險分層及預后不可或缺的工具,為了能夠更早的預測疾病的發(fā)生,越來越多的生物標志物開始活躍于人們的視野。因此,確定可靠的生物標志物可為協(xié)助ACS危險分層和提高患者預后提供一定的價值。近期研究發(fā)現(xiàn),血清半乳糖凝集素-3(Galectin-3)可作為預測ACS較為有前景的指標之一。本文就近年來Galectin-3與ACS的相關(guān)性進行分析討論。
Galectin是一種β-半乳糖苷凝集素,根據(jù)化學結(jié)構(gòu),可分為3種類型:原型,嵌合體型和串聯(lián)型。在迄今為止確定的15個Galectins中,Galectin-3是唯一的嵌合體類型,其通常表達于多種細胞類型,如內(nèi)皮細胞、上皮細胞、活化的小膠質(zhì)細胞、炎癥細胞(主要是巨噬細胞)和各種組織器官,包括脾臟、胃、結(jié)腸、肝臟、腎臟、心臟、子宮、卵巢和胰腺等[3]。 Galectin-3具有調(diào)節(jié)細胞粘附、凋亡、分化和遷移等許多潛在的功能[4]。作為一種多功能蛋白,Galectin-3涉及不同的生理和病理過程,參與了多種急慢性疾病的發(fā)生發(fā)展,尤其在細胞生長、血管生成、癌癥發(fā)生和觸發(fā)急性炎癥方面起關(guān)鍵作用。在某些慢性疾病,如自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病、傷口修復等疾病的發(fā)展過程中也均有參與[5]。近期發(fā)現(xiàn),Galectin-3可結(jié)合CD98促進巨噬細胞激活,活化的巨噬細胞分泌纖維化細胞因子,刺激肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化,最終參與不良心臟重構(gòu)和心肌纖維化[6]。
目前,國內(nèi)外關(guān)于Galectin-3的檢測方法有多種,例如:酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA檢測法)、時間分辨免疫熒光法、化學發(fā)光法等,最常用的是BG Medicine公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒檢測Galectin-3的濃度。
炎癥活動與血管內(nèi)皮上局部蛋白水解、斑塊破裂、血栓形成均有關(guān)。巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細胞,后者可在內(nèi)膜重塑和動脈粥樣硬化斑塊形成中發(fā)揮重要作用。炎癥可誘導巨噬細胞和血管平滑肌細胞凋亡和壞死,形成斑點狀或顆粒狀鈣沉積物(微鈣化),后可轉(zhuǎn)為片狀、層狀均質(zhì)鈣沉積物(大鈣化)。有關(guān)報道顯示斑塊鈣化是加速冠狀動脈硬化進展的標志,可導致保護纖維帽變?nèi)?,最終形成動脈粥樣硬化。MacKinnon等[7]發(fā)現(xiàn),在具有動脈粥樣硬化的小鼠模型中,缺乏Galectin-3組的小鼠內(nèi)皮下幾乎沒有動脈斑塊形成,且Galectin-3抑制劑柑橘果膠可減少斑塊在小鼠內(nèi)皮下沉積。Madrigal等[8]分析了158例頸動脈粥樣硬化患者和115例健康對照組的Galectin-3水平發(fā)現(xiàn),頸動脈粥樣硬化患者的 Galectin-3 水平[SD=14.3(10.7,16.9)μg/L]高于對照組[SD=10.4(8.6,12.5)μg/L],ROC曲線分析顯示Galectin-3水平是頸動脈粥樣硬化存在的獨立預測因子(AUC=0.70,95%CI=0.64 ~0.76,P<0.001)。
(1)血清半乳糖凝集素-3與冠狀動脈疾病評分之間的相關(guān)性 Aksan等[9]利用Gensini評分評估ACS的嚴重程度,在相關(guān)分析中,Galectin-3與Gensini評分(r=0.715,P<0.001),與血管病變支數(shù)(r=0.752,P<0.001),Galectin-3與超敏 C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平之間(r=0.607,P<0.001)。此外,多變量Logistic回歸分析顯示,Galectin-3水平是 ACS的預測因子(OR=3.933,95%CI:2.395 ~6.457,P<0.001)。 施冰等[10]利用 Grace評分評估 ACS患者的危險分層,將117例ACS患者分為 Galectin-3≥17.8μg/L(8例)和Galectin-3<17.8μg/L(109例)兩組,兩組患者Grace評分,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.561,P=0.119)。將總182例患者分為Galectin-3<17.8μg/L(172例)和Galectin-3≥17.8μg/L(10例),兩組患者的Grace評分差異無統(tǒng)計學意義(Z=-1.510,P=0.131),且 Galectin-3 水平與 Grace評分間無顯著相關(guān)。Roberto等[11]對270例急性心肌梗死(acutemyocardial infarction,AMI)患者進行6個月的隨訪,旨在研究Galectin-3與SYNTAX評分之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)當SYNTAX<14 時,Galectin-3水平波動于[SD=8.6(7.2,10.0)μg/L]之間,當SYNTA≥14時,Galectin-3水平波動于[SD=8.45(7.2,9.7)μg/L,P=0.058],Galectin-3 與 SYNTAX評分之間無顯著相關(guān)。Gensini評分與Galectin-3之間的相關(guān)性提示,Galectin-3可預測冠狀動脈疾病的嚴重程度,且可能成為識別高危ACS患者的輔助工具,這在早期識別高危NSTEMI患者中尤為重要。因此,Galectin-3有望成為評估ACS患者冠狀動脈病變嚴重程度的指標之一。
(2)血清半乳糖凝集素-3可為UA的危險分層提供依據(jù)劉蕾[12]等納入了50例UA患者、40例穩(wěn)定性心絞痛(SA)患者及同期40例健康對照組分析發(fā)現(xiàn),UA組患者較SA組及正常組Galectin-3水平顯著升高,ROC曲線分析其對UA的診斷價值,當AUC=0.881時,Galectin-3對于 UA診斷有較高的診斷價值,能為UA的危險分層提供依據(jù)。張曉輝等[13]研究表明,UA組Galectin-3水平顯著高于SA組(P<0.05),ROC曲線分析顯示,Galectin-3取值為5.87μg/L時敏感性為91.3%,特異性為92.0%。Galectin-3對UA患者的診斷有重要的意義,但仍需在更多的前瞻性研究證實。
(3)血清半乳糖凝集素-3在AMI中有較好的診斷價值Gucuk 等[14]研究19 例 ACS 患者,12 例 NSTEMI,7 例 STEMI。所有患者均行冠狀動脈造影。接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(n=10)或手術(shù)(n=7)的17例患者,其余2例接受保守治療。與對照組相比,ACS患者Galectin-3水平的中位數(shù)顯著升高。ROC曲線分析顯示當Galectin-3值≥0.68μg/L時,預測ACS的敏感性為68%、特異性為69%(OR=0.74,95%CI:0.57 ~0.90,P=0.01),且 Galectin-3 與白細胞計數(shù)(r=0.381,P=0.02)之間存在一定的相關(guān)性。 Winter等[15]招募了102例早發(fā)MI患者,發(fā)現(xiàn)早發(fā)MI患者的Galectin-3水平顯著升高[(2 552 ±1 992)vs.(1 666 ±829)ng/L,P<0.001],Galectin-3是早期 MI的獨立危險因素(OR=2.03,95%CI:1.30 ~3.19,P<0.001)。 Melvin 等[16]共納入 160 例患者[(STEMI)n=64;(NSTEMI、UA)n=38;慢性穩(wěn)定型心絞痛、微循環(huán)型心絞痛n=58例]。發(fā)現(xiàn)STEMI中Galectin-3水平的中位數(shù)顯著高于NSTEMI患者及對照組(P均 <0.005)。隨訪6個月發(fā)現(xiàn),Galectin-3可作為ACS不良事件的預測因子,(AUC=0.50,95%CI:0.37 ~0.64;)當 Galectin-3=11.02μg/L時,靈敏度56.3%;特異性55.3%。
Lisowskaet等[17]報道了Galectin-3預測AMI后患者中期隨訪的死亡率,研究人群包括143例STEMI,90例 NSTEMI,100例穩(wěn)定心絞痛和100例健康對照者;AMI組中位隨訪時間為2~8年。多因素回歸分析顯示,Galectin-3>8.7μg/L可預測 AMI后的全因死亡率(OR=7.92,95%CI:1.75 ~35.8,P=0.007)。且入院后24h內(nèi)Galectin-3水平與ACS患者3年內(nèi)的死亡率相關(guān)。在Szadkowska[等18]研究,共納入145例AMI患者,隨訪6個月,發(fā)現(xiàn)Galectin-3水平高于中位數(shù)的患者再次MI發(fā)生率顯著升高,隨訪期間共發(fā)生9例(6.2%)再梗死(1例致命性MI,8例非致死性MI)。ROC曲線分析顯示當Galectin-3=18.1μg/L時,預測再次MI的敏感度77.8%,特異度87.1%(AUC=0.86,95%CI:0.79 ~0.91,P=0.0001)。在一項有關(guān)STEMI患者的大型試驗中,O′Donhogue等[19]報道,通過測定Galectin-3的水平變化可預測30天內(nèi)發(fā)生心血管死亡或心力衰竭的風險(OR=1.50,95%CI:1.24~1.82;P<0.001)。 Lok等[20]選取了 209 例 ACS后心力衰竭的患者,平均隨訪(8.7±1)年。發(fā)現(xiàn)hs-CRP的AUC=0.66,Galectin-3=0.68和肌鈣蛋白(hs-Tn T) =0.68(均P<0.01)。 在多變量分析中 Galectin-3(HR=1.30,95%CI:1.10 ~1.53P=0.002)、hs-CRP(HR=1.38,95%CI:1.15 ~1.67,P=0.001)和 hs-Tn T(HR=1.27,95%CI:1.06 ~1.53,P=0.008)與死亡率均獨立相關(guān)。在ACS后慢性心力衰竭患者中,Galectin-3、hs-CRP和hs-Tn T是預測長期死亡率的預測指標。Galectin-3、hs-CRP和hs-Tn T反映ACS后相關(guān)但不同的致病途徑,Galectin-3、hs-CRP是炎癥和纖維化的標志物,而hs-Tn T是心肌壞死的標志物。因此,將三種生物標志物聯(lián)合起來協(xié)助ACS的早期診斷,可能達到更好的診斷及預后價值。
綜上所述,Galectin-3在ACS病理生理學中的確切作用目前尚不清楚,通過上述列舉的研究發(fā)現(xiàn),Galectin-3有望成為ACS早期診斷的指標之一,若聯(lián)合其他炎性指標可能診斷價值更高。Galectin-3可為ACS預后的預測提供強有力的證據(jù),但仍需要更多的實驗研究Galectin-3在ACS中的作用機制,以協(xié)助ACS的早期診斷及預后評估。通過抑制Galectin-3有望成為治療ACS的靶點,Calvier等[21]發(fā)現(xiàn),橘柑果膠可與Galectin-3的糖識別結(jié)構(gòu)域結(jié)合降低Galectin-3的活性,減少I型膠原纖維的形成;參穹葡萄糖注射液可降低Galectin-3的表達,使心肌組織I、Ⅲ型膠原纖維合成減少,起到抗心肌組織纖維化的作用[22];阿托伐他汀鈣片可能會抑制Galectin-3的表達,減少血管緊張素II受體水平,延緩心力衰竭的發(fā)生[23]。