血清半乳糖凝集素-3與急性冠狀動脈綜合征關(guān)系研究進(jìn)展

李艷萍 王晨霞

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是心肌急性缺血、缺氧、壞死的一組臨床綜合征，其主要由動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性下降、破裂和（或）糜爛引起冠狀動脈內(nèi)血栓形成而導(dǎo)致，是冠心病中最為嚴(yán)重的類型［1］。臨床上根據(jù)胸痛時(shí)心電圖表現(xiàn)分為：ST抬高型ACS及非ST抬高型ACS，前者主要為ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI），后者主要包括非ST段抬高型心肌梗死（non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）［2］。 近年來，生物標(biāo)志物已經(jīng)成為ACS診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后不可或缺的工具，為了能夠更早的預(yù)測疾病的發(fā)生，越來越多的生物標(biāo)志物開始活躍于人們的視野。因此，確定可靠的生物標(biāo)志物可為協(xié)助ACS危險(xiǎn)分層和提高患者預(yù)后提供一定的價(jià)值。近期研究發(fā)現(xiàn)，血清半乳糖凝集素-3（Galectin-3）可作為預(yù)測ACS較為有前景的指標(biāo)之一。本文就近年來Galectin-3與ACS的相關(guān)性進(jìn)行分析討論。

1.血清半乳糖凝集素-3

Galectin是一種β-半乳糖苷凝集素，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為3種類型：原型，嵌合體型和串聯(lián)型。在迄今為止確定的15個(gè)Galectins中，Galectin-3是唯一的嵌合體類型，其通常表達(dá)于多種細(xì)胞類型，如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞）和各種組織器官，包括脾臟、胃、結(jié)腸、肝臟、腎臟、心臟、子宮、卵巢和胰腺等［3］。 Galectin-3具有調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、凋亡、分化和遷移等許多潛在的功能［4］。作為一種多功能蛋白，Galectin-3涉及不同的生理和病理過程，參與了多種急慢性疾病的發(fā)生發(fā)展，尤其在細(xì)胞生長、血管生成、癌癥發(fā)生和觸發(fā)急性炎癥方面起關(guān)鍵作用。在某些慢性疾病，如自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病、傷口修復(fù)等疾病的發(fā)展過程中也均有參與［5］。近期發(fā)現(xiàn)，Galectin-3可結(jié)合CD98促進(jìn)巨噬細(xì)胞激活，活化的巨噬細(xì)胞分泌纖維化細(xì)胞因子，刺激肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，最終參與不良心臟重構(gòu)和心肌纖維化［6］。

目前，國內(nèi)外關(guān)于Galectin-3的檢測方法有多種，例如：酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA檢測法）、時(shí)間分辨免疫熒光法、化學(xué)發(fā)光法等，最常用的是BG Medicine公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒檢測Galectin-3的濃度。

2.血清半乳糖凝集素-3可促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展

炎癥活動與血管內(nèi)皮上局部蛋白水解、斑塊破裂、血栓形成均有關(guān)。巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，后者可在內(nèi)膜重塑和動脈粥樣硬化斑塊形成中發(fā)揮重要作用。炎癥可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞凋亡和壞死，形成斑點(diǎn)狀或顆粒狀鈣沉積物（微鈣化），后可轉(zhuǎn)為片狀、層狀均質(zhì)鈣沉積物（大鈣化）。有關(guān)報(bào)道顯示斑塊鈣化是加速冠狀動脈硬化進(jìn)展的標(biāo)志，可導(dǎo)致保護(hù)纖維帽變?nèi)?，最終形成動脈粥樣硬化。MacKinnon等［7］發(fā)現(xiàn)，在具有動脈粥樣硬化的小鼠模型中，缺乏Galectin-3組的小鼠內(nèi)皮下幾乎沒有動脈斑塊形成，且Galectin-3抑制劑柑橘果膠可減少斑塊在小鼠內(nèi)皮下沉積。Madrigal等［8］分析了158例頸動脈粥樣硬化患者和115例健康對照組的Galectin-3水平發(fā)現(xiàn)，頸動脈粥樣硬化患者的 Galectin-3 水平［SD=14.3（10.7，16.9）μg/L］高于對照組［SD=10.4（8.6，12.5）μg/L］，ROC曲線分析顯示Galectin-3水平是頸動脈粥樣硬化存在的獨(dú)立預(yù)測因子（AUC=0.70，95%CI=0.64 ～0.76，P＜0.001）。

3.血清半乳糖凝集素-3與冠狀動脈綜合征

（1）血清半乳糖凝集素-3與冠狀動脈疾病評分之間的相關(guān)性 Aksan等［9］利用Gensini評分評估ACS的嚴(yán)重程度，在相關(guān)分析中，Galectin-3與Gensini評分（r=0.715，P＜0.001），與血管病變支數(shù)（r=0.752，P＜0.001），Galectin-3與超敏 C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平之間（r=0.607，P＜0.001）。此外，多變量Logistic回歸分析顯示，Galectin-3水平是 ACS的預(yù)測因子（OR=3.933，95%CI：2.395 ～6.457，P＜0.001）。 施冰等［10］利用 Grace評分評估 ACS患者的危險(xiǎn)分層，將117例ACS患者分為 Galectin-3≥17.8μg/L（8例）和Galectin-3＜17.8μg/L（109例）兩組，兩組患者Grace評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.561，P=0.119）。將總182例患者分為Galectin-3＜17.8μg/L（172例）和Galectin-3≥17.8μg/L（10例），兩組患者的Grace評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.510，P=0.131），且 Galectin-3 水平與 Grace評分間無顯著相關(guān)。Roberto等［11］對270例急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI）患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，旨在研究Galectin-3與SYNTAX評分之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)當(dāng)SYNTAX＜14 時(shí)，Galectin-3水平波動于［SD=8.6（7.2，10.0）μg/L］之間，當(dāng)SYNTA≥14時(shí)，Galectin-3水平波動于［SD=8.45（7.2，9.7）μg/L，P=0.058］，Galectin-3 與 SYNTAX評分之間無顯著相關(guān)。Gensini評分與Galectin-3之間的相關(guān)性提示，Galectin-3可預(yù)測冠狀動脈疾病的嚴(yán)重程度，且可能成為識別高危ACS患者的輔助工具，這在早期識別高危NSTEMI患者中尤為重要。因此，Galectin-3有望成為評估ACS患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。

（2）血清半乳糖凝集素-3可為UA的危險(xiǎn)分層提供依據(jù)劉蕾［12］等納入了50例UA患者、40例穩(wěn)定性心絞痛（SA）患者及同期40例健康對照組分析發(fā)現(xiàn)，UA組患者較SA組及正常組Galectin-3水平顯著升高，ROC曲線分析其對UA的診斷價(jià)值，當(dāng)AUC=0.881時(shí)，Galectin-3對于 UA診斷有較高的診斷價(jià)值，能為UA的危險(xiǎn)分層提供依據(jù)。張曉輝等［13］研究表明，UA組Galectin-3水平顯著高于SA組（P＜0.05），ROC曲線分析顯示，Galectin-3取值為5.87μg/L時(shí)敏感性為91.3%，特異性為92.0%。Galectin-3對UA患者的診斷有重要的意義，但仍需在更多的前瞻性研究證實(shí)。

（3）血清半乳糖凝集素-3在AMI中有較好的診斷價(jià)值Gucuk 等［14］研究19 例 ACS 患者，12 例 NSTEMI，7 例 STEMI。所有患者均行冠狀動脈造影。接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（n=10）或手術(shù)（n=7）的17例患者，其余2例接受保守治療。與對照組相比，ACS患者Galectin-3水平的中位數(shù)顯著升高。ROC曲線分析顯示當(dāng)Galectin-3值≥0.68μg/L時(shí)，預(yù)測ACS的敏感性為68%、特異性為69%（OR=0.74，95%CI：0.57 ～0.90，P=0.01），且 Galectin-3 與白細(xì)胞計(jì)數(shù)（r=0.381，P=0.02）之間存在一定的相關(guān)性。 Winter等［15］招募了102例早發(fā)MI患者，發(fā)現(xiàn)早發(fā)MI患者的Galectin-3水平顯著升高［（2 552 ±1 992）vs.（1 666 ±829）ng/L，P＜0.001］，Galectin-3是早期 MI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.03，95%CI：1.30 ～3.19，P＜0.001）。 Melvin 等［16］共納入 160 例患者［（STEMI）n=64；（NSTEMI、UA）n=38；慢性穩(wěn)定型心絞痛、微循環(huán)型心絞痛n=58例］。發(fā)現(xiàn)STEMI中Galectin-3水平的中位數(shù)顯著高于NSTEMI患者及對照組（P均 ＜0.005）。隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，Galectin-3可作為ACS不良事件的預(yù)測因子，（AUC=0.50，95%CI：0.37 ～0.64；）當(dāng) Galectin-3=11.02μg/L時(shí)，靈敏度56.3%；特異性55.3%。

4.血清半乳糖凝集素-3可良好的預(yù)測冠狀動脈綜合征預(yù)后

Lisowskaet等［17］報(bào)道了Galectin-3預(yù)測AMI后患者中期隨訪的死亡率，研究人群包括143例STEMI，90例 NSTEMI，100例穩(wěn)定心絞痛和100例健康對照者；AMI組中位隨訪時(shí)間為2～8年。多因素回歸分析顯示，Galectin-3＞8.7μg/L可預(yù)測 AMI后的全因死亡率（OR=7.92，95%CI：1.75 ～35.8，P=0.007）。且入院后24h內(nèi)Galectin-3水平與ACS患者3年內(nèi)的死亡率相關(guān)。在Szadkowska［等18］研究，共納入145例AMI患者，隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)Galectin-3水平高于中位數(shù)的患者再次MI發(fā)生率顯著升高，隨訪期間共發(fā)生9例（6.2%）再梗死（1例致命性MI，8例非致死性MI）。ROC曲線分析顯示當(dāng)Galectin-3=18.1μg/L時(shí)，預(yù)測再次MI的敏感度77.8%，特異度87.1%（AUC=0.86，95%CI：0.79 ～0.91，P=0.0001）。在一項(xiàng)有關(guān)STEMI患者的大型試驗(yàn)中，O′Donhogue等［19］報(bào)道，通過測定Galectin-3的水平變化可預(yù)測30天內(nèi)發(fā)生心血管死亡或心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.50，95%CI：1.24～1.82；P＜0.001）。 Lok等［20］選取了 209 例 ACS后心力衰竭的患者，平均隨訪（8.7±1）年。發(fā)現(xiàn)hs-CRP的AUC=0.66，Galectin-3=0.68和肌鈣蛋白（hs-Tn T） =0.68（均P＜0.01）。 在多變量分析中 Galectin-3（HR=1.30，95%CI：1.10 ～1.53P=0.002）、hs-CRP（HR=1.38，95%CI：1.15 ～1.67，P=0.001）和 hs-Tn T（HR=1.27，95%CI：1.06 ～1.53，P=0.008）與死亡率均獨(dú)立相關(guān)。在ACS后慢性心力衰竭患者中，Galectin-3、hs-CRP和hs-Tn T是預(yù)測長期死亡率的預(yù)測指標(biāo)。Galectin-3、hs-CRP和hs-Tn T反映ACS后相關(guān)但不同的致病途徑，Galectin-3、hs-CRP是炎癥和纖維化的標(biāo)志物，而hs-Tn T是心肌壞死的標(biāo)志物。因此，將三種生物標(biāo)志物聯(lián)合起來協(xié)助ACS的早期診斷，可能達(dá)到更好的診斷及預(yù)后價(jià)值。

綜上所述，Galectin-3在ACS病理生理學(xué)中的確切作用目前尚不清楚，通過上述列舉的研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3有望成為ACS早期診斷的指標(biāo)之一，若聯(lián)合其他炎性指標(biāo)可能診斷價(jià)值更高。Galectin-3可為ACS預(yù)后的預(yù)測提供強(qiáng)有力的證據(jù)，但仍需要更多的實(shí)驗(yàn)研究Galectin-3在ACS中的作用機(jī)制，以協(xié)助ACS的早期診斷及預(yù)后評估。通過抑制Galectin-3有望成為治療ACS的靶點(diǎn)，Calvier等［21］發(fā)現(xiàn)，橘柑果膠可與Galectin-3的糖識別結(jié)構(gòu)域結(jié)合降低Galectin-3的活性，減少I型膠原纖維的形成；參穹葡萄糖注射液可降低Galectin-3的表達(dá)，使心肌組織I、Ⅲ型膠原纖維合成減少，起到抗心肌組織纖維化的作用［22］；阿托伐他汀鈣片可能會抑制Galectin-3的表達(dá)，減少血管緊張素II受體水平，延緩心力衰竭的發(fā)生［23］。