成纖維細(xì)胞生長因子21與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病關(guān)系的研究進(jìn)展

史雨晨 柳景華

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是嚴(yán)重威脅人類身心健康的心血管疾病。據(jù)WHO統(tǒng)計，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病已成為導(dǎo)致人類死亡的最常見原因，超過所有腫瘤死亡人數(shù)總和，位列人類死因首位［1］。近年來，得益于對冠心病危險因素的強(qiáng)力干預(yù)和有效的二級預(yù)防，冠心病死亡率開始有所下降，尋找冠心病相關(guān)危險因素、預(yù)測標(biāo)志物和防治措施，成為越來越多研究者的關(guān)注重點(diǎn)。

成纖維細(xì)胞生長因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是成纖維細(xì)胞生長因子家族一員，2000年，由Nishimura等［2］首先在小鼠肝臟組織中發(fā)現(xiàn)。早期研究顯示，F(xiàn)GF21對冠心病已知危險因素，如糖尿病、高脂血癥及肥胖等，均有調(diào)節(jié)作用［3］。新近研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21在大鼠心臟、血管等組織中亦有表達(dá)［4］。綜合其具有調(diào)節(jié)代謝紊亂等冠心病高危因素的作用，有學(xué)者推測FGF21還可能在冠心病的發(fā)生發(fā)展中具有一定的保護(hù)作用。但目前有關(guān)FGF21與冠心病關(guān)系的研究尚處于初級階段，故本文現(xiàn)就FGF21在冠心病中的可能作用綜述如下。

1.成纖維細(xì)胞生長因子21與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是發(fā)生在大中動脈管壁的慢性、退行性病變，它是冠心病發(fā)生的主要原因。機(jī)體糖脂代謝紊亂和血管壁慢性炎癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的最重要因素。新近研究顯示，F(xiàn)GF21作為一個具有代謝調(diào)節(jié)功能的內(nèi)分泌因子，不僅可以通過調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島功能、抵抗慢性炎癥等間接作用，亦可通過保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、改善內(nèi)皮型一氧化氮合酶功能障礙等直接方式，抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。

（1）成纖維細(xì)胞生長因子21與動脈粥樣硬化的研究基礎(chǔ) 在細(xì)胞水平研究中，柳景華等［5］對乳鼠心肌細(xì)胞和大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21在大鼠心肌細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)。在隨后的動物水平實(shí)驗(yàn)中，史雨晨等［4］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21、β-Klotho及成纖維細(xì)胞生長因子受體 1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）三聚體在大鼠心臟及血管組織中均有表達(dá)。FGF21是成纖維細(xì)胞生長因子19亞家族一員，但與其他FGF亞家族成員不同，F(xiàn)GF21缺乏肝素結(jié)合位點(diǎn)，故其必須通過輔助因子β-Klotho方可與特異性細(xì)胞膜受體FGFR1相結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［6］。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果為探討FGF21在動脈粥樣硬化中的作用機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)，心臟及血管組織中存在FGF21三聚體的表達(dá)，提示FGF21有可能在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中發(fā)揮生物作用。

（2）成纖維細(xì)胞生長因子21與頸動脈粥樣硬化 近期，不同研究小組在臨床研究中均發(fā)現(xiàn)FGF21與頸動脈粥樣硬化相關(guān)，是其發(fā)生的危險因素。An等［7］對141例2型糖尿病患者行頸動脈彩色多普勒超聲檢查并檢測其血清FGF21水平結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并頸動脈粥樣斑塊患者血清FGF21水平明顯升高。且校正患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)等可能影響因素后，多因素線性逐步回歸分析仍顯示，合并頸動脈粥樣斑塊者血清FGF21水平高于未合并者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Chow等［8］對670例受試者的頸動脈內(nèi)膜中層厚度與血清FGF21關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者血清FGF21水平與頸動脈粥樣硬化病變程度呈正相關(guān)，

且這一關(guān)系獨(dú)立于血脂異常、C反應(yīng)蛋白升高等多種已知危險因素，是頸動脈粥樣硬化的影響因素。以上研究提示血清FGF21與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可能成為預(yù)測頸動脈粥樣硬化發(fā)生的新型血清學(xué)標(biāo)志物。

但是也有研究指出，在無癥狀頸動脈粥樣硬化的2型糖尿病患者中，血清FGF21水平與頸動脈粥樣硬化關(guān)系具有一定的性別差異性。該研究通過對212名新發(fā)2型糖尿病患者頸動脈內(nèi)膜厚度檢測發(fā)現(xiàn)，女性患者血清FGF21水平與頸動脈內(nèi)膜厚度呈正相關(guān)，但是這種相關(guān)性未見于男性患者中［9］。

（3）成纖維細(xì)胞生長因子21與下肢動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是周身大中動脈疾病，Xiao等［9］對新發(fā)2型糖尿病患者股動脈、骼動脈內(nèi)膜厚度及血清FGF21水平進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論患者性別，其血清FGF21水平與骼動脈內(nèi)膜厚度均呈正相關(guān)。多因素邏輯回歸分析顯示，血清FGF21水平是亞臨床動脈粥樣硬化的影響因素。但Zhang等［10］的橫斷面研究結(jié)果顯示，在2型糖尿病女性患者中，血清FGF21水平與下肢動脈粥樣硬化間存在相關(guān)性，且這種相關(guān)性獨(dú)立于年齡、高血壓、雌激素等可能影響因素；但是在男性患者中則未見這種相關(guān)性。

FGF21與動脈粥樣硬化關(guān)系表現(xiàn)出一定的性別差異，推測其原因可能包括：男女患者的主要心血管病危險因素有所不同，如男性患者吸煙比例相對較高，并擁有相對較高的血脂水平及腰圍等。同時，性激素也可能對FGF21與動脈粥樣硬化關(guān)系具有一定影響。

2.成纖維細(xì)胞生長因子21與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

當(dāng)動脈粥樣硬化累及冠狀動脈，引起冠狀動脈管壁逐漸變硬、增厚、斑塊形成和管腔狹窄，造成心肌缺血及缺氧，最終導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生。

LEE等［11］首次證實(shí)，血清FGF21水平是冠心病發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因子，并提出FGF21≥206.22 ng/L可作為其最佳截點(diǎn)。中國冠心病人群研究尚未提出血清FGF21水平對預(yù)測冠心病的最佳截點(diǎn)，但一項(xiàng)中國冠心病人群小樣本橫斷面研究顯示，冠心病患者的血清FGF21水平明顯高于未患冠心病者，是冠心病的危險因素。且以FGF21第一分位為參照，校正年齡、性別、吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、TG、LDL-C、空腹血糖、餐后2h血糖、C反應(yīng)蛋白后，第二分位（OR=1.39，95%CI：0.93 ～2.12）及第三分位［OR=7.21，95%CI：3.78～13.67）FGF21水平人群發(fā)生冠心病的風(fēng)險顯著高于第一分位組［12］。

FGF21與冠心病的關(guān)系研究尚處初級階段，而其在糖尿病合并冠心病人群當(dāng)中的研究則相對較為成熟。葉青等［13］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清FGF21表達(dá)升高，而合并冠心病者則更為明顯。波蘭一項(xiàng)前瞻性研究顯示，2型糖尿病患者血清FGF21水平與心血管事件發(fā)生率有關(guān)。Lenart-Lipinska等［14］對87例2型糖尿病患者進(jìn)行了為期24個月的隨訪，按中位數(shù)值分為FGF21≤240.7 ng/L組和＞240.7 ng/L組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FGF21＞240.7 ng/L組患者心肌梗死、充血性心力衰竭、腦卒中等心腦血管事件發(fā)病率明顯增高；多變量Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，血清FGF21水平＞240.7 ng/L顯著增加糖尿病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險。Ong等［15］研究也證實(shí)，基線血清FGF21水平較高的2型糖尿病患者，其總心血管事件發(fā)生風(fēng)險升高。基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證明，血清FGF21代償性升高，在糖尿病大血管病變中起保護(hù)作用［16］。

以上研究均提示，F(xiàn)GF21與冠心病，特別是合并2型糖尿病的冠心病密切相關(guān)。2型糖尿病患者血清FGF21水平可能為預(yù)測其早期心血管事件提供幫助，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3.成纖維細(xì)胞生長因子21與其他冠心病危險因素

胰島素抵抗、血脂代謝紊亂、肥胖等是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的主要危險因素。2000年FGF21首先在肝臟組織中被發(fā)現(xiàn)，所以對其的先期研究主要集中在代謝紊亂相關(guān)性疾病方面。早期研究顯示，F(xiàn)GF21具有降低血脂水平、提高胰島素敏感性等功能，因此FGF21亦可通過改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)危險因素，減緩冠心病的發(fā)生與發(fā)展。

（1）成纖維細(xì)胞生長因子21與脂質(zhì)代謝 FGF21具有降低血漿TG、TC、LDL-C和升高HDL-C功能。給予飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠外源性FGF21治療，結(jié)果顯示肥胖小鼠能量消耗增加，平均體質(zhì)量下降，呼吸商降低，脂質(zhì)排泄增加，脂肪特別是腹部脂肪堆積減少，提示FGF21可誘導(dǎo)機(jī)體優(yōu)先利用脂肪作為代謝能源，并激活脂肪的無效循環(huán)［17］。此現(xiàn)象在對靈長類動物的研究中也得到了充分驗(yàn)證［18］。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，F(xiàn)GF21可通過抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（Sterol regulatory element-binding protein 1，SREBP-1），減少脂肪合成相關(guān)基因表達(dá)；并激活解偶聯(lián)蛋白，從而增加機(jī)體能量代謝，促進(jìn)脂肪的利用和排泄［19］。

肝臟是脂肪代謝的中心器官，F(xiàn)GF21首先也是在肝臟組織中被發(fā)現(xiàn)，因此FGF21與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系首先被人們關(guān)注。非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制涉及多重打擊學(xué)說，其主要機(jī)制包括脂肪毒性、慢性炎癥、氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能紊亂等。最初的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在排除慢性酒精性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化等影響因素后，血清FGF21濃度與谷酰轉(zhuǎn)肽酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶存在顯著正相關(guān)。因此推測FGF21可能與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)［20］。隨后的臨床研究顯示，血清FGF21水平隨肝臟脂肪含量增加呈先升后降趨勢。提示FGF21與輕中度脂肪肝具有較好相關(guān)性。而在重度脂肪肝時，由于炎癥刺激加重，肝臟細(xì)胞FGF21表達(dá)反而會下降［21］?；A(chǔ)研究進(jìn)一步顯示，外源性FGF21可抑制肝臟脂質(zhì)合成，減少甘油三酯積聚，增加肝細(xì)胞葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖異生，進(jìn)而減輕肝臟脂肪變性和纖維化，防治非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生與發(fā)展［22］。

（2）成纖維細(xì)胞生長因子21與糖類代謝 FGF21具有促進(jìn)胰島素合成、增加胰島素敏感性、保護(hù)胰島β細(xì)胞、抑制胰高血糖素分泌等功能。給予2型糖尿病模型小鼠外源性FGF21治療，結(jié)果顯示2型糖尿病小鼠空腹及餐后血糖顯著降低，趨于正常水平?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)顯示，小鼠葡萄糖清除率得到明顯改善［17］。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，F(xiàn)GF21可能通過上調(diào)葡萄糖載體蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體對葡萄糖的攝??；并通過抑制胰島β細(xì)胞凋亡，保護(hù)胰島 β細(xì)胞功能，維持機(jī)體正常糖類代謝［23］。

另外，新近研究顯示，F(xiàn)GF21具有獨(dú)立的類胰島素功能，可能在1型糖尿病治療中發(fā)揮一定作用。Xu等［24］通過比較FGF21與甘精胰島素在1型糖尿病小鼠中的作用發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可通過上調(diào)葡萄糖激酶和GLUT1的表達(dá)，降低葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，從而降低1型糖尿病小鼠血糖水平，其降糖效果優(yōu)于甘精胰島素。同時1型糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)全程未出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，因此FGF21有望成為治療1型糖尿病安全有效的新型藥物。

綜上所述，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是最主要的心血管疾病，近年來其發(fā)病率逐年升高，并呈現(xiàn)低齡化趨勢。隨著研究的逐漸深入，F(xiàn)GF21作為一個重要的物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子，不僅可以通過改善機(jī)體血脂代謝紊亂、胰島素抵抗和肥胖等冠心病危險因素間接減緩冠心病的疾病發(fā)展，亦可能作為冠心病預(yù)測甚至治療因子直接參與冠心病進(jìn)程。相信隨著基礎(chǔ)研究對FGF21在冠心病中直接作用的日益關(guān)注，F(xiàn)GF21將在冠心病防治過程中發(fā)揮更大作用。