基于數(shù)據(jù)挖掘法的王暉教授治療糖尿病用藥規(guī)律研究

黃利兵陳霞波齊方洲周開龔文波張業(yè)王暉

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州310053 2.寧波市中醫(yī)院

王暉教授是第三批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師、第二批全國名中醫(yī)工作室指導(dǎo)老師，中醫(yī)理論功底厚實，學(xué)術(shù)造詣精深，擅長“氣學(xué)”理論研究及其應(yīng)用，在治療糖尿病、更年期綜合征、眩暈綜合征、濕溫病、情志失調(diào)病、高血脂癥、膽胃病等疾病療效顯著。本研究收集、整理王暉教授治療糖尿病處方，進而基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則 apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻次及藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則、處方規(guī)律，探討王暉教授治療糖尿病用藥經(jīng)驗，希冀為闡明王暉教授的糖尿病用藥思想提供參考。

1 資料與方法。

1.1 處方來源與篩選 本研究以2015年9月至2017年4月王暉教授在寧波市中醫(yī)院門診處方為來源進行篩選，證候描述及療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[1]，共篩選治療糖尿病處方200首。

1.2 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。軟件融合關(guān)聯(lián)、基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析、改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等多種數(shù)據(jù)挖掘方法[2-5]。

1.3 處方的錄入和篩選 將上述篩選后的處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”，錄入完成后由雙人負責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”選項，進行數(shù)據(jù)挖掘[6]。提取數(shù)據(jù)源：在“西醫(yī)疾病”欄內(nèi)輸入“糖尿病”，提取出治療糖尿病的全部方劑；頻次統(tǒng)計分析：通過“頻次統(tǒng)計”選項鍵，將糖尿病方劑中每味藥物按照出現(xiàn)頻次從高到低排序，并將結(jié)果導(dǎo)出；組方規(guī)律分析：分別設(shè)“支持度個數(shù)”為60、“置信度”為0.9，通過“規(guī)則分析”得出組方規(guī)律；新方分析：分別設(shè)置相關(guān)度為“8”、懲罰度為“4”，點擊“提取組合”選項，通過改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，無監(jiān)督的熵層次的聚類等算法，最終實現(xiàn)新方分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 對于王暉教授治療糖尿病中的200首方劑中的藥物頻次進行統(tǒng)計，使用頻次在前24位的中藥見表1，其中使用頻次前6位的中藥為山藥、蒼術(shù)、黃芪、玄參、生地黃、桑葉。

表1 使用頻次≥25的藥物

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，前3位分別是“玄參、蒼術(shù)”“黃芪、山藥”“桑葉、蒼術(shù)”，見表2。分析所得的藥對規(guī)則，見表3。用網(wǎng)絡(luò)視圖清晰展示，見圖1。

表2 處方中支持度≥60條件下的藥物組合頻次

圖1 支持度為60、置信度為0.9的治療糖尿病常用藥物

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.9，前30）

2.3 基于熵聚類的方劑組合規(guī)律研究

2.3.1 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析依據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為12、懲罰度為4進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.025以上的藥對列表，結(jié)果見表4。

表4 基于改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析以改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥核心組合，見表5。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療糖尿病的藥物核心組合

2.3.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到新處方，見表6，網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

圖2 治療糖尿病新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”范疇。王暉教授運用氣化學(xué)說創(chuàng)新了糖尿病的治則治法，認為糖尿病是一組由真氣不足、氣化功能失調(diào)開始，致臟腑經(jīng)絡(luò)氣血瘀滯、陰陽氣化逆亂而終的多系統(tǒng)、多臟器病變的虛實寒熱挾雜的內(nèi)科雜病綜合征[7]。王暉教授在臨床上倡導(dǎo)四期辨治糖尿病，認為糖尿病的發(fā)生、發(fā)展、演變過程存在著氣病四個階段，即原始期、前驅(qū)期、消渴期、逆歸期，分別相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的糖尿病易感人群、糖耐量減低期、臨床糖尿病期、糖尿病并發(fā)癥期[8]。王暉教授強調(diào)推動機體氣化功能是糖尿病治療的根本大法，無須分上中下三消，當(dāng)以補元調(diào)氣為第一要義，在根據(jù)臨床分期靈活用藥的前提下，時刻貫穿氣病是糖尿病始終的基本病理，改善癥狀，穩(wěn)定血糖，減少西藥副反應(yīng)，明顯提高治療糖尿病的療效。所以可基于數(shù)據(jù)挖掘法，分析和總結(jié)王暉教授的糖尿病用藥規(guī)律，充分發(fā)揮中醫(yī)師承教育的作用，進一步提高中醫(yī)師的臨床水平，從而更好地防治糖尿病。

經(jīng)過用藥頻次統(tǒng)計，王暉教授治療糖尿病最常使用的六味中藥為山藥、蒼術(shù)、黃芪、玄參、生地黃、桑葉。山藥，味甘性平，塊根圓柱莖蔓生，藥食同源利五臟，主入脾、肺和腎三臟，補脾陰、調(diào)肺氣、益腎澀精，用于氣陰不足、邪實不甚的病證。蒼術(shù)，味辛苦，性溫，主入脾、胃和肝經(jīng)，氣味芳香，善化濁辟穢，如《仁齋直指方論精要》云：“脾精不禁，小便漏濁，淋瀝不止，手足乏力，腰背酸疼，盍用蒼術(shù)等劑，以斂脾精。斂脾謂何？精生于谷故也?！盵9]黃芪，味甘，性微溫，主入脾肺二經(jīng)，健脾補中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生??；玄參，味甘苦咸，性寒，入肺、胃、腎經(jīng)，質(zhì)潤色黑，滋陰潤燥、涼血解毒，清上焦氤氳之熱，補下焦少陰之水，除煩止渴，用于熱毒實火，或虛火上炎，陰血不足等引起的口干、咽痛、目赤、潮熱等癥狀；生地黃，味甘苦，性寒，入心、肝、腎，質(zhì)潤而不膩，生津止渴，長于清血中之熱，止血而不留瘀；桑葉，味甘苦，性寒，主入肺、肝經(jīng)，既能疏散在表之風(fēng)熱，又能清肺之里的燥熱，且能防木火邢金，即具清泄肝熱和暢理肝氣之功。

在關(guān)聯(lián)規(guī)則中，可以看到玄參與蒼術(shù)、黃芪與山藥為王暉教授治療糖尿病的常用藥對。玄參配蒼術(shù)，一燥一潤，一開一闔，斂脾精，滋腎水，共奏健脾補腎、化濁降糖之功。黃芪伍山藥，氣陰兼顧，健脾補腎，澀精止遺，減少尿蛋白滲漏。王暉教授臨床辨證時常黃芪用至50g，配伍蟬衣、浮萍，祛腎經(jīng)風(fēng)熱，虛實同治，氣血順暢，明顯減少尿蛋白滲出。在改進的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析中，觀察到王暉教授常用藥對為淡竹葉與生石膏、蒼術(shù)與桂枝、蒼術(shù)與白術(shù)。淡竹葉與生石膏同用，出自《傷寒論》中的“竹葉石膏湯”。淡竹葉質(zhì)輕，善上升清上焦之火；生石膏質(zhì)重而降，又具涼散之性，清肺胃之熱。二者配伍，長于清熱瀉火、除煩之渴。蒼術(shù)與桂枝，蒼術(shù)辛溫發(fā)散，桂枝溫陽通脈，二者配伍，則舒暢氣機，解郁疏肝，適于氣機不暢、濕邪纏綿之證。蒼術(shù)與白術(shù)，如《本草崇原》云，“凡欲補脾，則用白術(shù)，凡欲運脾，則用蒼術(shù)，欲補運相兼，則相兼為用”，故二者相得，一散一補，則以化水濕，中焦健運，脾胃燥濕相濟，納運如常。

在復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合和無監(jiān)督熵層次聚類的新處方發(fā)現(xiàn)以下3個規(guī)律：①表5中的序號17、24、25、26藥物核心組合均來自王暉教授自擬方“降濁合劑”（黃芪、蒼術(shù)、生米仁、生麥芽、生扁豆、雞內(nèi)金、山藥、丹參、葛根、絞股藍、生山楂、決明子）[10]，諸藥共奏調(diào)動脾胃氣化功能，升清降濁；②表5中的序號30、31藥物核心組合出自王暉教授自擬方“寧心舒情湯”（酸棗仁、淮小麥、青龍齒、百合、茯苓、麥冬、六曲、蒼術(shù)、川芎、香附、焦梔子）[11-12]，寧心養(yǎng)肝，舒暢三焦氣機，適于血虛肝郁證，明顯改善患者睡眠質(zhì)量，穩(wěn)定情緒，控制血糖；③表5中序號6、12、18、20、21、22、23、28 及表 6 中序號 5、6、9 藥物組成符合王暉教授提出“五臟五體辨治糖尿病慢性并發(fā)癥”[13]的治則和從肝論治糖尿病的學(xué)術(shù)思想。糖尿病逆歸期常見糖尿病并發(fā)血管和周圍神經(jīng)病變，證屬血脈瘀阻，王暉教授常用川芎、桃仁、赤芍活血化瘀。伴有濕阻氣機，則配伍茵陳、威靈仙、郁金活血通經(jīng)利濕；血瘀日久，氣機不利，肝火上沖，則需配伍夏枯草清泄肝火，天麻息風(fēng)平肝止痛；肝氣郁滯，氣機不暢，王暉教授常配伍延胡索、川楝子、青皮、柴胡、首烏藤等藥調(diào)暢氣機；木郁犯土，則需肝脾同治，王暉教授常用白芍、防風(fēng)、陳皮、柴胡、枳殼、甘草等藥調(diào)肝理脾。

通過本次研究，總結(jié)王暉教授治療糖尿病的用藥規(guī)律，數(shù)據(jù)結(jié)果驗證了部分王暉教授的臨床用藥經(jīng)驗，也得到一些既往傳統(tǒng)整理醫(yī)案尚未總結(jié)的新知識、新信息，為進一步探討王暉教授治療糖尿病的用藥規(guī)律指明了方向。同時表明，中醫(yī)傳承輔助平臺為傳承名醫(yī)經(jīng)驗提供了新的思路和方法，值得臨床推廣和應(yīng)用。

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