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    單增李斯特菌與細(xì)胞焦亡

    2018-02-08 07:27:37李鈺心賈艷艷
    中國畜牧獸醫(yī)文摘 2018年1期
    關(guān)鍵詞:單增焦亡前體

    李鈺心 賈艷艷 原 維

    (1.鄭州外國語新楓楊學(xué)校,河南鄭州 450001;2.河南科技大學(xué)動物疾病與公共衛(wèi)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,河南洛陽 471023;3.浙江伊科拜克動物保健品有限公司,浙江湖州 313220)

    單增李斯特菌(Listeria monocytogenes,LM)是一種宿主譜廣泛的兼性胞內(nèi)菌,在自然界中廣泛存在,LM能穿過人體及動物的腸道、血腦和胎盤三大屏障,引起人、羊、豬及雞等發(fā)生李斯特菌病[1]。人畜感染后常表現(xiàn)為腦膜炎、胃腸炎、流產(chǎn)等癥狀,該病病死率高達(dá)30%以上,具有重要公共衛(wèi)生學(xué)意義[2]。美國每年李斯特菌污染造成近2500人患病,神經(jīng)系統(tǒng)感染者死亡率在30%以上[3]。而我國從1964年到2010年報(bào)道李斯特菌病案例,臨床病例病死率為26%[4]。因此,單增李斯特菌不僅造成大批動物死亡,給養(yǎng)殖業(yè)帶來巨大損失,同時(shí)對人類及動物健康存在巨大的潛在威脅。

    1 LM的感染過程

    單增李斯特菌進(jìn)入機(jī)體后,可以感染多種細(xì)胞,如肝細(xì)胞等非吞噬細(xì)胞,及巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)等。在宿主細(xì)胞中,單增李斯特菌能夠分泌毒力因子李斯特菌溶胞素(Listeriolysin O,LLO)和磷脂酶去裂解吞噬體膜,從而使單增李斯特菌逃入宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。一旦進(jìn)入胞質(zhì),單增李斯特菌開始快速增殖,并啟動肌動蛋白聚合酶A(ActA)的表達(dá),ActA聚合宿主細(xì)胞的肌動蛋白,形成彗星狀的肌動蛋白尾,驅(qū)使單增李斯特菌在胞質(zhì)內(nèi)運(yùn)動,進(jìn)而感染相鄰細(xì)胞[5-6]。

    2 細(xì)胞焦亡

    2.1 細(xì)胞焦亡的概述

    細(xì)胞死亡是貫穿于所有生命活動的一種現(xiàn)象,在機(jī)體新陳代謝的生理過程和病理過程中均有重要作用,充分認(rèn)識細(xì)胞死亡的現(xiàn)象和本質(zhì)具有十分重要的生物學(xué)意義。細(xì)胞死亡方式分為程序性死亡和被動性死亡。前者需要代謝能量,由特定的細(xì)胞信號和效應(yīng)分子介導(dǎo),后者由外力失控誘導(dǎo)。程序性死亡包括凋亡(apoptosis)、自噬(autophagy)及焦亡(pyroptosis)等,被動性死亡包括壞死(necrosis)[7]。其中,細(xì)胞焦亡是一種新的促炎程序性細(xì)胞死亡模式,由半胱天冬蛋白酶1(caspase-1)依賴性介導(dǎo),同時(shí)伴有大量促炎因子的釋放,誘發(fā)級聯(lián)放大的炎癥性反應(yīng),已成為研究病原與宿主細(xì)胞互作的熱點(diǎn)之一[8]。

    圖1 細(xì)胞焦亡的炎癥性過程

    2.2 細(xì)胞焦亡的形態(tài)特征

    焦亡細(xì)胞的最顯著特征是細(xì)胞膜完整性喪失和胞內(nèi)容物釋放,誘發(fā)級聯(lián)炎癥性反應(yīng)。研究表明細(xì)胞發(fā)生焦亡時(shí)細(xì)胞膜有1~2 nm的小孔形成,這些小孔使細(xì)胞內(nèi)的離子平衡喪失,水分內(nèi)流,細(xì)胞腫脹繼而膜破裂,最終細(xì)胞發(fā)生滲透性溶解[9]。

    2.3 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制

    細(xì)胞焦亡發(fā)生的主要機(jī)制是內(nèi)源性及外源性刺激信號通過不同途徑作用于炎性體(inflammasome)而激活caspase-1,介導(dǎo)細(xì)胞滲透性腫脹破裂,形成細(xì)胞膜小孔,胞內(nèi)內(nèi)容物流出,IL-1β、IL-18前體裂解并誘導(dǎo)其他炎性因子等的合成和釋放,從而放大局部和全身炎癥反應(yīng)[10]。研究證明,caspase-1的活化是由多蛋白復(fù)合物炎性體所介導(dǎo)的,炎性體將caspase-1前體裂解成具有活性的caspase-1,進(jìn)而促進(jìn)IL-1β和IL-18前體形成成熟的細(xì)胞因子,引起細(xì)胞焦亡[11]。

    炎性體通常是含NACHT(nucleotide binding oligomerization domain)、LRR(leucine rich repeat)和PYD(pyrin domain)結(jié)構(gòu)域的蛋白、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated specklike protein containing a CARD,ASC)和caspase-1前體所構(gòu)成的多蛋白復(fù)合物。接頭蛋白ASC含有CARD(caspase activation and recruitment domain)和PYD結(jié)構(gòu)域,通過CARD-CARD和PYDPYD相互作用結(jié)合,能夠作為雙重接頭蛋白分子將炎性體與caspase-1以橋梁形式連接起來,將二聚體形式的caspase-1前體裂解為p10、p20的兩個(gè)大小亞基,最后形成具有催化活性的caspase-1,作用于IL-1β和IL-18前體,介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生。炎性體由相關(guān)病原體分子模式(如細(xì)菌毒素、病毒、寄生蟲)和內(nèi)源性危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(如透明質(zhì)酸)所觸發(fā)。NOD樣受體(nod-like receptors,NLRs)包含NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRC5、PYRIN(pyrin and HIN domain-containing protein)和AIM2(absent inmelanoma 2)是炎性體家族的主要成員,在炎癥反應(yīng)發(fā)生和維持中起重要作用[12-13]。

    研究表明,細(xì)胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生發(fā)展,并在這些疾病中發(fā)揮重要作用[14]。

    3 LM感染過程中誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡

    LM誘導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答依賴于多種受體的識別,如細(xì)胞表面的Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)[15]、胞漿識別的NOD受體。胞外LM主要被TLR2和TLR5所識別,而NOD1及NOD2識別胞漿中的LM。最新研究發(fā)現(xiàn)胞漿的LM可被NLRs中的NLRC4、NLRP3及AIM2等識別,其中NLRC4主要識別細(xì)菌鞭毛及Ⅲ型分泌蛋白,NLRP3則主要識別破壞的溶酶體,AIM2識別胞漿中細(xì)菌裂解后釋放的DNA[16]。一旦被激活,這些受體組裝形成炎性體,從而招募procaspase-1并經(jīng)切割形成活性狀態(tài)caspase-1,后者剪切前IL-1β和前IL-18,最終形成IL-1β和IL-18,誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生焦亡(pyroptosis)。

    研究報(bào)道,LM能夠激活巨噬細(xì)胞NLRP3炎性體及caspase-1的活化,釋放IL-1β家族的促炎性因子,誘導(dǎo)宿主細(xì)胞發(fā)生促炎性死亡,從而清除胞內(nèi)LM及實(shí)現(xiàn)宿主防御[17]。Wu等研究顯示NLRP3及ASC參與LM誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生caspase-1依賴型細(xì)胞促炎性死亡,且TLR4信號通路在NLRP3炎性體激活中發(fā)揮作用,說明LM引發(fā)NLRP3炎性體的激活有多條信號通路的參與[18]。Witte報(bào)道炎性體通路是LM感染過程中引發(fā)的天然免疫機(jī)制之一[19]。Sauer等構(gòu)建了表達(dá)鞭毛蛋白的重組LM菌株,作為NLRP4炎性體增強(qiáng)型菌株,免疫小鼠后減弱了機(jī)體T細(xì)胞應(yīng)答能力,并降低了對小鼠的免疫保護(hù)力,提示炎性體的激活可改變LM菌株的特異性免疫應(yīng)答[20]。上述研究表明病原體感染機(jī)體時(shí)細(xì)胞焦亡可作為一種宿主防御機(jī)制,然而細(xì)胞焦亡的過度激活亦可造成機(jī)體損害。因此,炎性體的激活及細(xì)胞焦亡在宿主抵御LM入侵及LM的致病機(jī)制中具有重要意義。

    4 結(jié)語

    細(xì)胞焦亡是新近發(fā)現(xiàn)的一種炎癥性程序性細(xì)胞死亡模式,可被多種體內(nèi)外刺激信號所觸發(fā),其中炎性體的激活活化是細(xì)胞焦亡過程的關(guān)鍵。目前研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞焦亡及炎性體激活在機(jī)體抵御病原微生物感染過程中發(fā)揮著先天免疫的作用,在LM感染宿主細(xì)胞的過程中,可激活機(jī)體細(xì)胞中的不同炎性體,介導(dǎo)炎癥反應(yīng),改變機(jī)體的免疫應(yīng)答,進(jìn)而遏制細(xì)菌的感染。因此,深入研究單增李斯特菌誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡及炎性體激活的過程,有助于認(rèn)識細(xì)胞焦亡在李斯特菌病發(fā)生發(fā)展中的作用,為李斯特菌病的臨床防治提供全新的藥物靶點(diǎn)。

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