ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物與肺癌研究進(jìn)展

黃禮治+榮福

【摘要】 隨著表觀遺傳學(xué)研究的興起，發(fā)現(xiàn)ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物參與了基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控、染色質(zhì)重塑、DNA的修復(fù)等多種生物學(xué)活動(dòng)。目前許多研究表明，其在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起了重要的作用。本綜述著重討論其在肺癌的早期診斷、治療標(biāo)靶以及預(yù)后標(biāo)志物等潛在的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物； 肺癌； 研究進(jìn)展

【Abstract】 With the development of epigenetics，it is found that ATP-dependent chromatin remodeling complex is involved in the regulation of gene transcription chromatin remodeling，DNA repair and other biological activities.At present，many studies have shown that it plays an important role in the development and progression of lung cancer.This review focuses on the potential clinical applications of its early diagnosis，therapeutic target and prognostic markers in lung cancer.

【Key words】 ATP-dependent chromatin remodeling complex； Lung cancer； Advance

First-authors address：Postgraduate Academy of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.033

肺癌（lung cancer）是目前全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在男性中居所有惡性腫瘤之首，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，并且其占所有相關(guān)癌癥死亡的21.7%[1]。目前根據(jù)不同的分化程度和形態(tài)特征，肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中以NSCLC為主，約占整個(gè)肺癌的85%[2]。目前在臨床上肺癌的早期診治十分不理想。當(dāng)前有限的臨床診斷標(biāo)志物，不敏感的早期診斷技術(shù)及無(wú)特效治療的手段，是多數(shù)晚期肺癌死亡率居高不下的主要原因。因而肺癌的診治研究，最重要的方向依然是尋找早期有效的診斷手段及有效的治療方法?；诖耍S著表觀遺傳學(xué)研究的興起發(fā)展，逐漸認(rèn)識(shí)到ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物在肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演了重要的角色。該復(fù)合物不僅與肺癌的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而且還影響其治療效果及預(yù)后。ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物利用ATP水解的能量重塑核小體，并在DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起重要作用。越來(lái)越多的證據(jù)表明這些染色質(zhì)重塑復(fù)合物與許多蛋白質(zhì)直接或間接相互的作用調(diào)控了癌癥的發(fā)展。本綜述主要目的是總結(jié)目前ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物在肺癌中潛在的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物的特點(diǎn)和類(lèi)型

染色質(zhì)緊密的超螺旋結(jié)構(gòu)限制了轉(zhuǎn)錄因子對(duì)DNA的接近與結(jié)合，從而抑制了基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，但基因的活化和轉(zhuǎn)錄需要染色質(zhì)變成開(kāi)放式的疏松結(jié)構(gòu)，使轉(zhuǎn)錄因子等更易接近DNA，且該過(guò)程并不改變DNA的堿基序列，染色質(zhì)這種結(jié)構(gòu)的變化稱(chēng)為染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）。染色質(zhì)重塑目前主要有兩種方式：一種是ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物（ATP-dependent chromatin remodeling complex）：利用ATP水解獲得的能量，改變組蛋白與DNA之間的相對(duì)位置[3-4]；另一種是對(duì)組蛋白進(jìn)行共價(jià)修飾的組蛋白修飾酶復(fù)合物（Histone-modifying complex）：對(duì)組蛋白的尾部進(jìn)行化學(xué)共價(jià)修飾包括乙?；?、磷酸化、甲基化、泛素化等[5]。ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物是一種以ATP酶為催化中心的多種蛋白亞基復(fù)合體，它通過(guò)ATP水解提供能量重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而對(duì)基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控。到目前為止，根據(jù)ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物所含功能結(jié)構(gòu)域的不同，主要分為四大類(lèi)亞家族：SWI/SNF亞家族、ISWI亞家族、CHD亞家族和INO80亞家族。每一個(gè)ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物都含有ATP酶催化亞基和另外若干個(gè)相同或不同的亞基構(gòu)成。這些ATP依賴(lài)的染色質(zhì)復(fù)合物在亞基的組成、各亞基的生化特性及其生物功能都有所不同，從而發(fā)揮了各自的作用。

2 ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物與肺癌的相關(guān)性

2.1 SWI/SNF亞家族 SWI/SNF（yeast switch in mating type/sucrose non fermentation）亞家族復(fù)合物是一類(lèi)ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物，其主要參與了多種調(diào)節(jié)功能包括基因的表達(dá)、細(xì)胞的分化、DNA修復(fù)、細(xì)胞粘附以及細(xì)胞周期控制等[6]。人類(lèi)SWI/SNF亞家族ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物由11～15不同種類(lèi)亞基組成，主要包括核心亞基、催化亞基及調(diào)節(jié)亞基[7]。目前發(fā)現(xiàn)SWI/SNF人類(lèi)亞家族主要有兩種染色質(zhì)重塑復(fù)合物成員，一種由10亞基構(gòu)成的BRG1或BRM相關(guān)因子（BRG1/hBRM-associated factors，BAF）復(fù)合物，另一種由12個(gè)亞基組成的Polybromo相關(guān)BAF（Polybromo-associated BAF，PBAF）復(fù)合物。這兩種類(lèi)型的復(fù)合物有著相似的亞基組成，其中BRM（Brahma）和BRG1（Brahma-related gene 1）為核心催化亞基。BRM和BRG1均為ATP酶，兩者在哺乳動(dòng)物中相似性高達(dá)75%，利用水解ATP釋放的能量為染色質(zhì)重塑復(fù)合物發(fā)揮染色質(zhì)重塑作用提供了重要的動(dòng)力[3]，但兩者在形成復(fù)合物時(shí)具有互訴性，即存在兩類(lèi)SWI/SNF亞家族復(fù)合物，BRM型或BRG1型。Reisman 等[8]通過(guò)蛋白免疫印跡法（Western Blot，WB）顯示ATP酶亞基BRG1和BRM在約30%的人類(lèi)NSCLC細(xì)胞系喪失，且在原發(fā)性肺癌患者中發(fā)現(xiàn)約有10%的腫瘤伴隨著B(niǎo)RG1和BRM表達(dá)的喪失，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)BRG1/BRM的喪失，肺癌患者生存率顯著減低，表明了BRG1和BRM作為腫瘤抑制蛋白，并且其突變失活在NSCLC發(fā)展中起重要作用。Yoshimoto等[9]研究證明SWI/SNF亞家族復(fù)合物其中某些亞基的丟失可能與NSCLC腫瘤細(xì)胞去分化相關(guān)。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)目前與肺癌有關(guān)的SWI/SNF亞家族復(fù)合物亞基包括有BRG1（SMARCA4）、BRM（SMARCA2）、BAF250A（ARID1A）、BAF200（ARID2）、BAF57（SMARCE1）。endprint

2.1.1 BRG1（SMARCA4） 人類(lèi)BRG1基因定位于染色體19p上，BRG1基因組共由35個(gè)外顯子和34個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，編碼的蛋白質(zhì)相對(duì)分子量為205 kD。目前眾多研究表明BRG1參與了多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Rodriguez-Nieto等[10]通過(guò)超深度焦磷酸測(cè)序技術(shù)檢測(cè)肺癌細(xì)胞中整個(gè)SMARCA4編碼區(qū)的突變，發(fā)現(xiàn)BRG1在原發(fā)性肺癌中的突變失活，是促成肺癌的發(fā)展重要原因之一。Zhou等[11]為了探索BRG1腫瘤抑制因子在腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移中的作用，通過(guò)使用MTT法檢測(cè)BRG1對(duì)肺癌細(xì)胞增殖的影響，以及Transwell試驗(yàn)和WB法檢測(cè)分析BRG1對(duì)侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的影響，且使用染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）檢測(cè)分析BRG1與miR-148b啟動(dòng)子區(qū)的關(guān)系。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BRG1通過(guò)上調(diào)miR-148b的表達(dá)，導(dǎo)致EMT的抑制和WNT/β-catenin 信號(hào)通路的失活，從而抑制肺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，這突出了肺癌的潛在治療的可能性。Tagal等[12]通過(guò)小干擾RNA抑制極光激酶（AURKA）在BRG1缺乏型肺癌細(xì)胞的表達(dá)，誘導(dǎo)了癌細(xì)胞的凋亡和死亡，因此開(kāi)發(fā)AURKA抑制劑治療BRG1突變失活型的NSCLC成為了可能。Fillmore等[13]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制劑通過(guò)抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶zeste基因增強(qiáng)子同源物2（Enhancer of zeste homolog 2，EZH2）影響了體外BRG1突變型NSCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)，證明了BRG1的突變是預(yù)測(cè)TopoⅡ抑制劑對(duì)EZH2抑制作用的敏感性的生物標(biāo)志物。這有望成為NSCLC精準(zhǔn)個(gè)體化治療的篩選檢測(cè)標(biāo)志物之一。Bell等[14]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)BRG1的突變可以預(yù)測(cè)對(duì)NSCLC基于鉑的化療的敏感性。因此Herpel等[15]研究提出在肺癌手術(shù)后應(yīng)常規(guī)性篩選出BRG1缺陷的NSCLC的患者，以預(yù)測(cè)這類(lèi)NSCLC對(duì)鉑類(lèi)化療的敏感性。這些研究可以為肺癌患者選擇鉑類(lèi)化療提供了依據(jù)，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。研究還發(fā)現(xiàn)BRG1可以作為預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后，BRG1表達(dá)低預(yù)示著肺癌患者預(yù)后不良[8，14，16]。

2.1.2 BRM（SMARCA2） BRM是SWI/SNF亞家族染色質(zhì)重塑復(fù)合物的關(guān)鍵ATP酶催化亞基，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)來(lái)影響基因的表達(dá)，其失活發(fā)生在10%～20%的實(shí)體性腫瘤中，其中包括肺癌、前列腺癌、胃癌等。Liu等[6]發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞系和人肺腫瘤標(biāo)本中BRM蛋白的表達(dá)明顯減少。Hoffman等[17]鑒定了BRM 對(duì)于喪失BRG1的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要，在BRG1缺陷的癌細(xì)胞中，BRM的減少導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)周期停滯并誘導(dǎo)其衰老，以及增加組蛋白H3賴(lài)氨酸9三甲基化（H3 lysine9 trimethylation，H3K9me3）的表達(dá)水平，表明BRG1突變體的腫瘤對(duì)體內(nèi)BRM的選擇性依賴(lài)。因此BRM可以作為BRG1突變型腫瘤有效的治療靶點(diǎn)之一。Oike等[18]通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)干擾BRM的表達(dá)導(dǎo)致其含量降低，有效地抑制了BRG1缺陷型肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。與此同時(shí)在體內(nèi)通過(guò)RNAi降低BRM的表達(dá)，抑制了BRG1缺陷型腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)。上述實(shí)驗(yàn)研究提供了開(kāi)發(fā)利用BRM-ATP酶抑制劑作為治療BRG1缺陷型癌癥的思路，包括BRG1缺陷型的NSCLC。

2.1.3 ARID1A ARID1A蛋白（AT-rich interacting domain containing protein 1A），是SWI/SNF亞家族復(fù)合物構(gòu)成的非催化亞基之一，又稱(chēng)BAF250A亞基，此外它還是ARID家族的成員之一，可以調(diào)控染色質(zhì)重塑復(fù)合物的靶向性和ATPase活性。人類(lèi)ARID1A基因定位于染色體1p35.3[19]，這是一個(gè)在癌癥中頻繁缺失的位點(diǎn)，編碼一個(gè)由2285個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，分子量約240 kDa的蛋白。Huang等[20]通過(guò)篩選致瘤性cDNA序列方法，發(fā)現(xiàn)一種純合子ARID1A基因組缺失的肺腺癌細(xì)胞系，這些研究顯示了ARID1A是腫瘤抑制基因。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)與正常支氣管上皮相比，NSCLC組織中ARID1A表達(dá)降低，其降低與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤分期和差異分化顯著相關(guān)。肺癌細(xì)胞系的ARID1A表達(dá)低于正常支氣管上皮細(xì)胞HBE細(xì)胞系，且通過(guò)小干擾RNA（siRNA）抑制H460和H1299細(xì)胞系中ARID1A的表達(dá)后，促進(jìn)了細(xì)胞系增殖、集落形成能力和抑制紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。更加進(jìn)一步揭示了ARID1A可能是NSCLC中重要的腫瘤抑制因子。

2.1.4 ARID2 ARID2是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因，定位于第12對(duì)染色體的長(zhǎng)臂，包含21個(gè)外顯子。ARID2蛋白（AT-rich interacting domain containing protein 2）又名BAF200亞基，是構(gòu)成SWI/SNF復(fù)合物的非催化亞基之一。Manceau等[22]使用全基因組測(cè)序和隨后的靶向基因測(cè)序方法，發(fā)現(xiàn)在5%的NSCLC中ARID2的功能突變喪失，從而構(gòu)成在NSCLC中繼TP53、KRAS、EGFR、CDKN2A和STK11之后最常見(jiàn)突變的基因之一。這將有望成為診斷和治療NCSCLC潛在靶點(diǎn)之一。

2.1.5 SMARCE1 SMARCE1蛋白又名PBAF57亞基，是組成SWI/SNF亞家族ATP依賴(lài)染色質(zhì)重塑復(fù)合物的非催化亞基之一。Papadakis等[23]發(fā)現(xiàn)SMARCE1結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因的調(diào)控區(qū)域，來(lái)抑制EGFR部分轉(zhuǎn)錄。因此SMARCE1缺失誘導(dǎo)了EGFR過(guò)表達(dá)，并賦予了NSCLC中的MET抑制劑和ALK抑制劑的抗性。通過(guò)添加EGFR抑制劑吉非替尼，恢復(fù)SMARCE1低表達(dá)型的NSCLC對(duì)MET和ALK抑制劑的敏感性。這表明了SMARCE1與EGFR致癌信號(hào)傳遞相關(guān)，且SMARCE1缺陷型肺癌有可能成為靶向治療方案之一。endprint

2.2 ISWI亞家族 ISWI（imitation switch）亞家族ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物一般包含2～4個(gè)亞基組成，包括具有催化功能的Snf2H或Snf2L亞基組成。目前發(fā)現(xiàn)其家族復(fù)合物成員有由Snf2H催化亞基參與構(gòu)成的ACF、CHRAC、NoRC、RSF、WICH及由Snf2L催化亞基參與構(gòu)成的NURF復(fù)合物。ISWI參與了細(xì)胞核內(nèi)包括基因表達(dá)調(diào)控、DNA復(fù)制及染色質(zhì)重塑等眾多生物學(xué)過(guò)程。目前有研究表明ISWI亞家族介導(dǎo)了肺癌的發(fā)展。

重塑因子-1（Rsf-1）是位于人類(lèi)染色體11q13.5區(qū)域的RSF基因的表達(dá)產(chǎn)物。Rsf-1是ISWI亞家族ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物成員RSF組成的其中一個(gè)亞基，其作用通過(guò)改變核小體空間的相對(duì)位置來(lái)影響DNA的轉(zhuǎn)錄情況。Rsf-1的高表達(dá)見(jiàn)于多種腫瘤，其表達(dá)情況總是與腫瘤大小、分期、耐藥以及患者的預(yù)后等情況密切相關(guān)。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)Rsf-1在肺癌中過(guò)表達(dá)的患者生存率低，且通過(guò)敲低Rsf-1在H1299和H460系細(xì)胞的表達(dá)后，抑制了這些細(xì)胞遷移和侵襲，以及下調(diào)了NF-κB信號(hào)通路的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）表達(dá)水平。因此提出Rsf-1通過(guò)NF-κB信號(hào)通路的MMP2途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲。Li等[25]發(fā)現(xiàn)Rsf-1也在NSCLC組織中表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明在H1299和H460細(xì)胞系中利用siRNA干擾Rsf-1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)可以減少腫瘤細(xì)胞集落形成，抑制細(xì)胞周期進(jìn)程并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，進(jìn)一步分析顯示這些細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)和磷酸化的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）水平都明顯減少。表明了Rsf-1在NSCLC中呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，并通過(guò)細(xì)胞周期蛋白D1和ERK促進(jìn)腫瘤的細(xì)胞生長(zhǎng)，這使得Rsf-1有望成為肺癌的候選治療靶標(biāo)之一。

2.3 CHD亞家族 目前發(fā)現(xiàn)CHD（chromo-helicase/ATPase-DNA binding）亞家族共有9個(gè)成員，包括CHD1、CHD2、CHD3、CHD4、CHD5、CHD6、CHD7、CHD8和CHD9蛋白。目前有研究發(fā)現(xiàn)CHD亞家族基因的突變或表達(dá)異常與人類(lèi)的某些疾病相關(guān)，特別是在腫瘤方面。

染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合蛋白5（CHD5），由1 954個(gè)氨基酸組成的約223 kD，編碼該蛋白的基因定位于人類(lèi)染色體1p36，基因全長(zhǎng)78 218 bp，內(nèi)含42個(gè)外顯子。目前大量研究表明，CHD5基因被鑒定為腫瘤抑制基因，該基因啟動(dòng)子甲基化或突變常與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。為了研究CHD5在肺癌中的表觀遺傳修飾和腫瘤抑制作用，Zhao等[26]用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（Quantitative Real-time PCR，qPCR）及WB方法通過(guò)分別了檢測(cè)肺癌細(xì)胞、肺癌組織及相應(yīng)非癌性組織CHD5的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)癌性細(xì)胞及其組織，CHD5的表達(dá)范圍呈現(xiàn)從低到缺失的現(xiàn)象，并在啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)高甲基化。在A549和H1299兩種細(xì)胞系使用去甲基化試劑恢復(fù)CHD5的表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞集落生成和生長(zhǎng)受到抑制，該研究結(jié)果表明CHD5可能在肺癌中作為抑癌基因通過(guò)表觀遺傳機(jī)制控制腫瘤的發(fā)展。而B(niǎo)aykara等[27]通過(guò)qRT-PCR分析59個(gè)肺癌和相應(yīng)的非癌性肺組織樣本中CHD5基因的表達(dá)水平等實(shí)驗(yàn)，結(jié)果也表明CHD5作為NSCLC中的腫瘤抑制基因之一。

2.4 INO80亞家族 目前發(fā)現(xiàn)INO80亞家族成員有INO80、SRCAP、TRRAP/Tip600四類(lèi)ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物，其中INO80復(fù)合物有研究表明與肺癌具有相關(guān)性，其INO80ATP酶亞基是核心組分具有催化功能。INO80復(fù)合物既能直接結(jié)合DNA也能結(jié)合核小體，并且在體外能夠移動(dòng)單個(gè)核小體，從而參與了DNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)INO80復(fù)合物中的催化ATP酶在NSCLC細(xì)胞中與正常肺上皮細(xì)胞相比高度表達(dá)，并且其表達(dá)與肺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這顯示了INO80染色質(zhì)重塑復(fù)合物起促進(jìn)NSCLC中致癌轉(zhuǎn)錄和腫瘤生長(zhǎng)的作用。通過(guò)沉默肺癌細(xì)胞中INO80，發(fā)現(xiàn)這可以抑制腫瘤細(xì)胞在體外生長(zhǎng)及小鼠異種移植物中的腫瘤形成，其機(jī)制有可能INO80通過(guò)占據(jù)肺癌相關(guān)基因附近的增強(qiáng)子區(qū)域，促進(jìn)了癌基因及下游基因的表達(dá)。該研究揭示了靶向抑制INO80染色質(zhì)重塑復(fù)合物有可能成為治療肺癌潛在的方法之一。

3 展望

盡管許多研究人員仍不斷努力致力于肺癌發(fā)病機(jī)制的研究，期望尋找到其早期有效的診治方法，然而更多潛在的機(jī)制仍未被完全闡明。目前其他未被探究的ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物與肺癌的相關(guān)性，復(fù)合物之間有無(wú)相互作用共同對(duì)肺癌發(fā)生發(fā)展的影響，其與目前證實(shí)的原癌基因激活或抑癌基因失活的關(guān)系，其致癌性機(jī)制通過(guò)哪些信號(hào)通路途徑起作用，其突變?cè)诜伟┮鸬闹掳┬哉急热晕从写笠?guī)模統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，上述課題仍需進(jìn)一步深入研究探索。目前隨著表觀遺傳學(xué)的興起，將更加深入的揭示ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物對(duì)肺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。這為ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑復(fù)合物能否成為肺癌早期診斷的臨床標(biāo)志物、有效治療的分子靶標(biāo)、預(yù)后指標(biāo)以及肺癌患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供新的理論基礎(chǔ)和研究方向。

參考文獻(xiàn)

[1] Chen W，Zheng R，Baade P D，et al.Cancer statistics in China，2015[J].Ca A Cancer Journal for Clinicians，2016，66（2）：115-132.

[2] Sève P，Reiman T，Dumontet C.The role of betaIII tubulin in predicting chemoresistance in non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2010，67（67）：136-143.endprint

[3] Racki L R，Narlikar G J.ATP-dependent chromatin remodeling enzymes：two heads are not better，just different[J].Current Opinion in Genetics & Development，2008，18（2）：137-144.

[4] Wang G G，Allis C D，Chi P.Chromatin remodeling and cancer，PartⅠ：Covalent histone modifications[J].Trends in Molecular Medicine，2007，13（9）：363-372.

[5] Gangaraju V K，Bartholomew B.Mechanisms of ATP Dependent Chromatin Remodeling[J].Mutation Research/fundamental & Molecular Mechanisms of Mutagenesis，2007，618（1-2）：3.

[6] Liu G，Gramling S，Munoz D，et al.Two novel BRM insertion promoter sequence variants are associated with loss of BRM expression and lung cancer risk[J].Oncogene，2011，30（29）：3295-3304.

[7] Wu J N，Roberts C W M.ARID1A Mutations in Cancer： Another Epigenetic Tumor Suppressor[J].Cancer Discovery，2013，3（1）：35-43.

[8] Reisman D N，Sciarrotta J，Wang W，et al.Loss of BRG1/BRM in human lung cancer cell lines and primary lung cancers：correlation with poor prognosis[J].Cancer Research，2003，63（3）：560-566.

[9] Yoshimoto T，Matsubara D，Nakano T，et al.Frequent loss of the expression of multiple subunits of the SWI/SNF complex in large cell carcinoma and pleomorphic carcinoma of the lung[J].Pathology International，2015，65（11）：595.

[10] Rodriguez-Nieto S，Canada A，Pros E，et al.Massive parallel DNA pyrosequencing analysis of the tumor suppressor BRG1/SMARCA4 in lung primary tumors[J].Hum Mutat，2011，32（2）：E1999-E2017.

[11] Zhou Z，Su Y，Xianen F.Restoration of BRG1 inhibits proliferation and metastasis of lung cancer by regulating tumor suppressor miR-148b[J].Oncotargets & Therapy，2015，8：3603-3612.

[12] Tagal V，Wei S，Zhang W，et al.SMARCA4-inactivating mutations increase sensitivity to Aurora kinase A inhibitor

VX-680 in non-small cell lung cancers[J].Nature Communications，2017，8：14098.

[13] Fillmore C M，Xu C，Desai P T，et al.EZH2 inhibition sensitizes BRG1 and EGFR mutant lung tumours to TopoⅡ inhibitors[J].Nature，2015，520（7546）：239.

[14] Bell E H，Chakraborty A R，Mo X，et al.SMARCA4/BRG1 is a novel prognostic biomarker predictive of cisplatin-based chemotherapy outcomes in resected non-small cell lung cancer[J].Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research，2015，22（10）：2396.

[15] Herpel E，Rieker R J，Dienemann H，et al.SMARCA4 and SMARCA2 deficiency in non-small cell lung cancer：immunohistochemical survey of 316 consecutive specimens[J].Annals of Diagnostic Pathology，2017，26：47-51.endprint

[16] Fukuoka J，F(xiàn)ujii T，Shih J H，et al.Chromatin remodeling factors and BRM/BRG1 expression as prognostic indicators in non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2004，10（13）：4314-4324.

[17] Hoffman G R，Rahal R，Buxton F，et al.Functional epigenetics approach identifies BRM/SMARCA2 as a critical synthetic lethal target in BRG1-deficient cancers[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111（8）：3128-3133.

[18] Oike T，Ogiwara H，Tominaga Y，et al.A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1[J].Cancer Res，2013，73（17）：5508-5518.

[19] Kozmik Z，Machon O，Kralova J，et al.Characterization of mammalian orthologues of the Drosophila osa gene：cDNA cloning，expression，chromosomal localization，and direct physical interaction with Brahma chromatin-remodeling complex[J].Genomics，2001，73（2）：140-148.

[20] Huang J，Zhao Y L，Li Y，et al.Genomic and functional evidence for an ARID1A tumor suppressor role[J].Genes Chromosomes Cancer，2007，46（8）：745-750.

[21] Zhang Y，Xu X，Zhang M，et al.ARID1A is downregulated in non-small cell lung cancer and regulates cell proliferation and apoptosis[J].Tumour Biol，2014，35（6）：5701-5707.

[22] Manceau G，Letouze E，Guichard C，et al.Recurrent inactivating mutations of ARID2 in non-small cell lung carcinoma[J].Int J Cancer，2013，132（9）：2217-2221.

[23] Papadakis A I，Sun C，Knijnenburg T A，et al.SMARCE1 suppresses EGFR expression and controls responses to MET and ALK inhibitors in lung cancer[J].Cell Res，2015，25（4）：445-458.

[24] Zhang X，F(xiàn)u L，Xue D，et al.Overexpression of Rsf-1 correlates with poor survival and promotes invasion in non-small cell lung cancer[J].Virchows Arch，2017，470（5）：553-560.

[25] Li Q，Dong Q，Wang E.Rsf-1 is overexpressed in non-small cell lung cancers and regulates cyclinD1 expression and ERK activity[J].Biochem Biophys Res Commun，2012，420（1）：6-10.

[26] Zhao R，Yan Q，Lv J，et al.CHD5，a tumor suppressor that is epigenetically silenced in lung cancer[J].Lung Cancer，2012，76（3）：324-331.

[27] Baykara O，Tansarikaya M，Bulut P，et al.CHD5 is a potential tumor suppressor in non small cell lung cancer（NSCLC）[J].Gene，2017，618：65-68.

[28] Zhang S，Zhou B，Wang L，et al.INO80 is required for oncogenic transcription and tumor growth in non-small cell lung cancer[J].Oncogene，2017，36（10）：1430-1439.

（收稿日期：2017-09-26） （本文編輯：程旭然）endprint