抗病理性瘢痕中藥單體的應(yīng)用研究進(jìn)展

孫燕　連娜琦　李泰平

[摘要]瘢痕是創(chuàng)傷愈合過程中一種正常的生理反應(yīng)，但過度修復(fù)導(dǎo)致病理性瘢痕的形成，從而會(huì)影響皮膚美觀及造成功能障礙，影響患者的身心健康。由于病理性瘢痕形成機(jī)制尚未完全明確，目前依然缺乏有效的防治方法。近幾年，中藥單體防治病理性瘢痕的實(shí)驗(yàn)研究逐漸增多。本文擬就目前常用于抗病理性瘢痕的中藥單體及其作用機(jī)制作一綜述，為中藥單體治療瘢痕研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]病理性瘢痕；增生性瘢痕；瘢痕疙瘩；作用機(jī)制；中藥單體；綜述

[中圖分類號(hào)]R619⁺.6 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2017）06-01 33-04

病理性瘢痕是人體皮膚創(chuàng)傷后組織過度增生修復(fù)的結(jié)果，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是創(chuàng)傷后最常見的并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制至今尚未完全明確，現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的研究表明，成纖維細(xì)胞（Fibroblast，F(xiàn)B）是參與瘢痕形成的主要效應(yīng)細(xì)胞，其表現(xiàn)出的高增殖低凋亡的特性與病理性瘢痕形成密切相關(guān)。目前依然缺乏有效的防治方法，現(xiàn)治療多采用外用抗瘢痕藥品、瘢痕內(nèi)激素注射、壓力療法、激光治療、瘢痕局部放射治療（適用于瘢痕疙瘩）等，但仍存在復(fù)發(fā)率高、副作用大、依從性差等情況。近年來，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展和藥物有效成分提取技術(shù)的成熟應(yīng)用，人們從中藥中提取抗瘢痕增生的有效成分并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)。也越來越多。本文就近年來中藥單體抗瘢痕的實(shí)驗(yàn)研究作一綜述，為中藥單體防治瘢痕的進(jìn)一步研究提供參考。

1積雪草苷

積雪草苷（Asiatieoside）又稱積雪草甙，為傘形科植物積雪草全草中提取的白色針狀結(jié)晶，分子式C₄₈H₇₈O₁₉。目前對(duì)該單體的研究很多，以積雪草苷為主要藥物的膚康片、積雪草苷霜軟膏等已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并取得了較好的治療效果。目前已證實(shí)轉(zhuǎn)化生長因子β₁（Transforminggrowth factor-β₁，TGF-β₁）是與瘢痕疙瘩形成最為密切的細(xì)胞因子，它能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞細(xì)胞增殖和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的形成，同時(shí)還可抑制蛋白酶和基質(zhì)酶的活性，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的沉積。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)積雪草苷可抑制人增生性瘢痕成纖維細(xì)胞（Human hypertrophic scar fibroblasts，HSFs）的增殖、膠原合成及減少TGF-β₁的表達(dá)，其機(jī)制可能與TGF-β/smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。最新研究還認(rèn)為積雪草苷具有促進(jìn)傷口愈合和抑制瘢痕形成的雙重作用。臨床上，李燕、何旭光采用局部注射曲安奈德和積雪苷，與單獨(dú)使用曲安奈德封閉治療相比，療效更好，復(fù)發(fā)率更低，田菲采用曲尼司特聯(lián)合積雪草苷治療肥厚性瘢痕都取得了滿意的臨床效果，且無不良反應(yīng)，值得臨床推廣使用。

2苦參堿

苦參堿（Matrine，Mat）是由豆科植物苦參的干燥根、植株、果實(shí)經(jīng)乙醇等有機(jī)溶劑提取制成的生物堿，分子式C₁₅H₂₄N₂₀。研究發(fā)現(xiàn)苦參堿可以抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步研究指出，苦參堿能使瘢痕組織中成纖維細(xì)胞中凋亡相關(guān)因子bax表達(dá)上調(diào)，p53和bcl-2表達(dá)下調(diào)，從而發(fā)揮促進(jìn)瘢痕成纖維細(xì)胞的凋亡的作用。正常情況下，傷口愈合過程ECM沉積和降解處于動(dòng)態(tài)平衡中，一旦平衡被打破，異常瘢痕形成，將影響愈后外觀甚至功能。增生性瘢痕組織學(xué)特性即成纖維細(xì)胞持續(xù)增殖、活化產(chǎn)生含有Ⅰ、Ⅲ膠原為主的ECM過度沉積。基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrixmetalloproteinases，MMPs）是EeM降解的關(guān)鍵酶。陳小婷等觀察不同濃度苦參堿對(duì)體外培養(yǎng)系中HSFs的MMPs表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)苦參堿可增加HSFs中MMP-1、MMP-9的表達(dá)，這為苦參堿治療增生性瘢痕提供理論依據(jù)和參考。

3丹參酮ⅡA

丹參酮Ⅱ A（Tanshinone Ⅱ A）是從唇形科植物丹參的干燥根及根莖中提取出的二蔽醌類化合物，分子式C₁₉H₁₈O₃。劉嘉楠等應(yīng)用丹參酮Ⅱ A磺酸鈉注射液對(duì)于燒傷植皮創(chuàng)面的患者，能夠促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減輕瘢痕形成。另有最新研究發(fā)現(xiàn)在常氧和低氧下，丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖均有抑制作用，并能夠影響促纖維化因子的表達(dá)，其在瘢痕疙瘩的治療方面具有良好的應(yīng)用前景。

4漢防己甲素

漢防己甲素（Tetrandrine，TET），又名粉防己堿，系千金藤屬防己科植物粉防己的主要生物活性成分，屬雙芐基異喹啉類化合物，分子式C₃₈H₄₂42N₂₀₆。曹治東等體外實(shí)驗(yàn)顯示TET在2～8mg/L之間可明顯抑制HSFs的增殖，使成纖維細(xì)胞分裂停滯于G₂～M期，抑制細(xì)胞分裂，降低成纖維細(xì)胞外膠原蛋白量且具有明顯劑量及時(shí)間依賴性。

5大黃素

大黃素（Emodin）為蓼科植物虎杖、大黃的干燥根莖中提取出的一種有效成分，分子式C₁₅H₁₀O₅，既往研究發(fā)現(xiàn)大黃素可抑制肺、腎成纖維細(xì)胞的增殖并阻礙其正常的細(xì)胞周期。近年來，大黃素對(duì)增生性瘢痕的作用進(jìn)一步得到關(guān)注。陶英霞等發(fā)現(xiàn)兔耳增生性瘢痕模型用藥后大黃素組與對(duì)照組相比，硬度、TGF-β₁及白介素-1表達(dá)水平明顯降低，電鏡觀察，大黃素組瘢痕成纖維細(xì)胞及細(xì)胞器減少，膠原纖維溶解。劉漪淪等研究發(fā)現(xiàn)大黃素能夠抑制HSFs的增殖活力、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，且呈劑量依賴性，其機(jī)制可能與其抑制胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2磷酸化及髓樣細(xì)胞白血病1和受體相互作用蛋白激酶1的蛋白表達(dá)有關(guān)。endprint

6血竭素

血竭素（Dracorhodin）為棕櫚科植物麒麟竭果實(shí)中滲出的樹脂血竭的主要有效成分，分子式C₁₇H₁₅O₃。ZhangP等發(fā)現(xiàn)血竭素能夠通過促進(jìn)caspase-3表達(dá)誘導(dǎo)HSFs凋亡。另有研究發(fā)現(xiàn)血竭素高氯酸鹽可以明顯抑制成纖維細(xì)胞增殖，并且阻滯細(xì)胞增長周期，并能促進(jìn)caspase-3的表達(dá)。這說明血竭素治療瘢痕可能是通過抑制瘢痕成纖維細(xì)胞增殖促進(jìn)其凋亡實(shí)現(xiàn)的。

7姜黃素

姜黃素（Curcumin）是從姜科、天南星科中姜黃等植物的根莖中提取的一種二酮類化合物，分子式C₂₁H₂₀O₆。孫晶等研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖，并使細(xì)胞周期停滯在G1期，其機(jī)制與抑制核轉(zhuǎn)錄因子kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化有關(guān)。周曙研究發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)、上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，升高Caspase-9、Caspase-3活性，并能夠選擇性的抑制HSFs細(xì)胞的增殖，促進(jìn)增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞凋亡。袁繼超研究還發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過抗炎作用抑制膠質(zhì)瘢痕細(xì)胞內(nèi)成分神經(jīng)膠原纖維酸性蛋白表達(dá)，通過抑制轉(zhuǎn)錄因子減少膠質(zhì)瘢痕細(xì)胞外成分硫酸軟骨素蛋白多糖表達(dá)，其抑制膠質(zhì)瘢痕形成的作用機(jī)制主要是通過聯(lián)合抑制細(xì)胞內(nèi)外成分實(shí)現(xiàn)的，其具體作用靶點(diǎn)還需進(jìn)一步研究。

8齊墩果酸

齊墩果酸（Oleanolic acid）是從龍膽科植物獐牙菜屬的青葉膽全草或女貞子的果實(shí)中分離提取而得一種五環(huán)三萜類化合物，分子式C₃₀H₄₈O₃。陳劍研究發(fā)現(xiàn)齊墩果酸可通過提高M(jìn)MP-1、MMP-2含量，顯著降低Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的表達(dá)及下調(diào)TIMP-1 mRNA的表達(dá)，此外，齊墩果酸還能呈劑量依賴性地促進(jìn)Caspase-3，Caspase-9表達(dá)及降低P311基因表達(dá)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡及分化，從而證實(shí)齊墩果酸在整體動(dòng)物水平能夠治療性的抑制瘢痕的形成。Wei等采用不同濃度的齊墩果酸局部注射入兔耳增生性瘢痕內(nèi)，連續(xù)注射22d后發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加其抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原及TGF-β₁的表達(dá)越來越顯著，其機(jī)制與TGF-β/smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

9青蒿琥酯

青蒿琥酯（Artesunate）是菊科植物黃花菊科植物黃花蒿葉中提取分離得到具有過氧橋結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯化合物，分子式C₁₉H₂₈O₈。唐黎黎研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能抑制HSFs增殖，其可在mRNA及蛋白水平下調(diào)瘢痕上皮細(xì)胞TGF-β₁和整合素β₁的表達(dá)，并上調(diào)MMP 1的表達(dá)，且呈現(xiàn)濃度依賴性。高彥晨利用含有青蒿琥酯的復(fù)方青珠抗瘢痕膏研究發(fā)現(xiàn)其能抑制瘢痕組織中Ⅰ型膠原的沉積，并在一定程度上促進(jìn)Ⅲ型膠原的分泌，改善小型豬瘢痕組織中膠原的排列及Ⅰ、Ⅲ型膠原的比例。李戰(zhàn)等研究證實(shí)青蒿琥酯能下調(diào)HSFs中Smad3的mRNA及蛋白水平，通過抑制結(jié)締組織生長因子，促進(jìn)MMP-1表達(dá)和抑制Smad3的表達(dá)從而減少膠原沉積，這可能是其抑制增生性瘢痕的機(jī)制之一。

10人參皂苷Rg3

人參皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3）是從五加科植物人參的根中提取的一種稀有的單體成分，分子式C₄₂H₇₂O₁₃。已知人參皂苷Rg3在多種炎癥疾病中具有抗炎作用，且人參皂苷Rg3可抑制病理性瘢痕形成，另有研究觀察人參皂苷Rg3病理性瘢痕組織中TNF-α和IL-β₁表達(dá)的影響，人參皂苷Rg3在創(chuàng)面愈合早期及時(shí)干預(yù)，可抑制兔耳增生性瘢痕組織中炎癥因子TNF-α和IL-β₁的表達(dá)，減少瘢痕的形成，提示其抗瘢痕作用可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。此外，有關(guān)人參皂苷Rg3抗瘢痕增生機(jī)制主要集中于對(duì)成纖維細(xì)胞增殖及凋亡及對(duì)病理性瘢痕的后期干預(yù)等方面。

11芍藥苷

芍藥苷（Paeoniflorin）存在于毛莨科植物芍藥干燥根中的提取物中，屬單萜類糖苷白色無定形粉末化合物，是芍藥的主要單體活性成分，分子式C₂₃H₂₈O₁₁。許志榮研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷能增加增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2的表達(dá)，并能誘導(dǎo)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞自噬的發(fā)生。趙元元研究發(fā)現(xiàn)一定濃度的芍藥苷可抑制增生性瘢痕及正常皮膚成纖維細(xì)胞的增殖，減少Ⅰ型膠原的分泌及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，還能減少增生性瘢痕成纖維細(xì)胞TCF-β₁的自分泌，但是對(duì)正常皮膚成纖維細(xì)胞TGF-β₁的自分泌卻沒有明顯的影響，提示芍藥苷對(duì)增生性瘢痕的形成可能有抑制作用。

12白藜蘆醇

白藜蘆醇主要存在于葡萄、虎杖、花生及桑椹等植物中，屬非黃酮類的多酚化合物，分子式為C₁₄H₁₂O₃。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)白藜蘆醇通過抗炎及抑制成纖維細(xì)胞增殖，有效預(yù)防腹部、關(guān)節(jié)、椎板等外科手術(shù)后瘢痕組織粘連。鹿曉蘭進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇主要通過抑制TGF-β₁、磷脂酰肌醇-3激酶、mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）作用，抑制下游信號(hào)的活化，從而抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖。

13總結(jié)

除上述介紹的中藥單體外，川芎嗪、辣椒素、薯蕷皂苷、蘆薈素、蛇床子素、金雀異黃酮、水飛薊素、白樺脂醇及迷迭香酸等都可以通過抑制成纖維細(xì)胞增殖或/和誘導(dǎo)其凋亡的途徑來抑制病理性瘢痕的形成和發(fā)展。中藥防治瘢痕具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如副作用小、成本低、可以免除激素等藥物長期使用帶來的不良影響等。隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷加快，從中提取中藥有效成分及單體，運(yùn)用分子生物學(xué)和現(xiàn)代藥理學(xué)工具，中藥單體藥理作用的研究也不再局限于藥物對(duì)瘢痕FB的增殖、膠原合成等方面，而是逐漸深入到對(duì)各類細(xì)胞因子和遞質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)等的影響和作用，研究向深層次的分子、基因水平發(fā)展。今后希望能夠進(jìn)一步明確抗瘢痕藥物的作用靶點(diǎn)，從而篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到更加低毒高效的中藥單體并成功應(yīng)用于臨床，還有待繼續(xù)探索。

[收稿日期]2016-12-25

[修回日期]2017-05-09

編輯/張惠娟endprint