口服不同劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤療效觀察

肖洋+陳從柏

[摘要]目的：評(píng)估不同劑量的普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效。方法：2012年1月-2016年12月，根據(jù)血管瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)納入1～6月齡的患兒，遵循隨機(jī)雙盲對(duì)照原則，將患兒分為治療1組1mg/kg/d、治療2組2mg/kg/d及治療3組3mg/kg/d進(jìn)行臨床觀察治療。結(jié)果：治療1組總有效率為48.9%，治療2組總有效率為71.1%，治療3組總有效率77.8%，三組有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）。治療1組與治療2組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），治療1組與治療3組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004），治療2組與治療3組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.468）。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），治療1組與治療2組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.071），治療1組與治療2組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），治療2組與治療3組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=O.031）。結(jié)論：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全、有效，隨著劑量加大，有效率逐步提高的同時(shí)相關(guān)不良反應(yīng)率也在上升，選用治療2組（即2mg/kg/d組）治療嬰幼兒血管瘤能在保證治療效果的情況下減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]普萘洛爾；嬰幼兒血管瘤；不同劑量；療效；并發(fā)癥

[中圖分類(lèi)號(hào)]R732.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2017）06-0092-04

嬰幼兒血管瘤是一種很常見(jiàn)的皮膚良性腫瘤，發(fā)病率一般在10%左右，男女發(fā)病比率1：2.5～4，早產(chǎn)兒發(fā)病率更高，頭面頸部為血管瘤好發(fā)部位。嬰幼兒血管瘤一般可分為三期，即增殖期、消退期和消退完成期，1歲以內(nèi)為增殖期，隨后會(huì)逐漸過(guò)渡至消退期，最終以脂肪和纖維組織代替。約90%的患兒在7～10歲時(shí)消退，約10%的患兒完全消退。臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)不少患兒家長(zhǎng)心里精神負(fù)擔(dān)重，尤其是影響容貌部位的患兒家屬思想負(fù)擔(dān)很大。因此，大部分患兒家長(zhǎng)都迫切希望積極治療。自從2008年法國(guó)Bordeaux兒童醫(yī)院第一次做了口服普萘洛爾治療血管瘤的報(bào)道后，不同國(guó)家、地區(qū)均做了大量的研究報(bào)告，認(rèn)為B受體抑制劑普萘洛爾治療血管瘤具有較好療效，并推薦普萘洛爾為治療嬰幼兒血管瘤的第一線藥物，起初以口服普萘洛爾治療為主，后來(lái)有些學(xué)者將β受體抑制劑口服劑型改成外用凝膠劑型應(yīng)用于臨床，并取得了不錯(cuò)的效果。筆者就應(yīng)用口服不同劑量的普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤做了相關(guān)研究，評(píng)估不同劑量的普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效及相關(guān)不良反應(yīng)的差別，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料和方法

1.1一般資料：納入標(biāo)準(zhǔn)：①6個(gè)月以內(nèi)嬰兒；②符合嬰幼兒淺表血管瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③此次治療前未接受其他任何治療；④排除患有心肺疾病及血液疾病，如：支氣管哮喘、竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯，排除過(guò)敏體質(zhì)等；⑤入院檢查血常規(guī)、血電解質(zhì)、血糖無(wú)明顯異常；⑥家屬充分了解該臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)及治療時(shí)間，簽署知情同意書(shū)，本臨床試驗(yàn)經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論同意。

共收治符合要求患兒135例，年齡2～6個(gè)月，平均3.5個(gè)月，其中女99例，男36例，男：女=1：2.75，頭面頸部72例，軀干30例，四肢33例；采用隨機(jī)雙盲對(duì)照的原則，根據(jù)患兒的性別、年齡、病程、血管瘤部位及大小等，給予普萘洛爾的劑量分為三組，治療1組：普萘洛爾為1mg/kg/d；治療2組：普萘洛爾為2mg/kg/d；治療3組：普萘洛爾為3mg/kg/d。

1.2給藥方式：起始劑量為0.5mg/kg/d，1d分3次給予，將10mg普萘洛爾的藥片碾磨成粉狀，加入到10ml的溫開(kāi)水?dāng)嚢杌旌暇鶆?，配置濃度?mg/ml，然后用5ml的注射器抽吸所需劑量的藥物喂食給患兒。3d后，治療1組劑量翻倍至1mg/kg/d，治療2組先翻倍至1mg/kg/d，再治療3d后翻倍至2mg/kg/d，治療3組在治療2組的基礎(chǔ)上再治療3d后改為3mg/kg/d。開(kāi)始治療后，嚴(yán)密觀察患兒心率、呼吸、血糖、睡眠、精神、飲食變化等。達(dá)到維持劑量后如無(wú)不良反應(yīng)則出院定期門(mén)診隨訪。

1.3隨訪及不良反應(yīng)記錄：按上述方案，進(jìn)行最長(zhǎng)時(shí)間6個(gè)月的觀察治療，超過(guò)治療時(shí)間6個(gè)月后的數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計(jì)計(jì)算時(shí)不予納入，但仍行門(mén)診隨訪治療。停藥指標(biāo)：①合并嚴(yán)重并發(fā)癥；②患兒治療期間合并其他疾病，較輕疾病可予暫停藥，待其他疾病好轉(zhuǎn)或治愈后再繼續(xù)治療；③治療效果理想，血管瘤停止生長(zhǎng)、退縮。觀察指標(biāo)：拍攝患兒瘤體照片，詢問(wèn)并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生情況，記錄出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間及維持時(shí)間，以及停藥后的反應(yīng)和重新開(kāi)始治療后有無(wú)再次出現(xiàn)相似的情況。常見(jiàn)的全身不良反應(yīng)記錄如下：睡眠改變、心率異常、低血糖、低血壓、胃腸道不適、高血鉀癥、支氣管痙攣、手足發(fā)冷、皮疹、疲乏、食欲降低、發(fā)汗等。

1.4療效評(píng)價(jià)：治療持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月，采用Achauer等提出的4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。Ⅰ級(jí)（差）：瘤體縮小G25%；Ⅱ級(jí)（中）：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)（好）：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)（優(yōu)）：瘤體縮小>75%。療效分為不顯效及顯效，不顯效為Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)，顯效為Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 24軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。樣本率的比較采用x²檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有顯著性。

2結(jié)果

2.1治療結(jié)果：135例患兒總顯效率為65.9%。治療l組顯效率48.9%，治療2組顯效率71.1%，治療3組顯效率77.8%，三組顯效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010<0.05），認(rèn)為三組顯效率比較存在差別。然后行組間比較，治療1組與治療2組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031GO.05），治療1組與治療3組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004G0.05），治療2組與治療3組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.468>0.05），見(jiàn)表1。典型病例治療前后照片見(jiàn)圖1～3。

2.2不良反應(yīng)：本試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析研究說(shuō)明口服普萘洛爾總體安全有效，隨著劑量加大，雖然有效率亦可提高，但相關(guān)不良反應(yīng)率也在上升，治療2組在保證療效的情況下減少了不良反應(yīng)率的發(fā)生，治療嬰幼兒血管瘤劑量推薦選擇2mg/kg/d。其中有2例較嚴(yán)重的患兒血管瘤出現(xiàn)破潰糜爛，未影響治療進(jìn)程，4例患兒出現(xiàn)消化道不適及支氣管痙攣選擇停藥治療，16例患兒因治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)后停藥或減量待情況穩(wěn)定好轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療，28例患兒治療3個(gè)月后未按醫(yī)囑定期隨訪。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001GO.05），治療l組與治療2組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.071>0.05），治療1組與治療3組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=.000G0.05），治療2組與治療3組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031GO.05），見(jiàn)表2。endprint

3討論

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤在基礎(chǔ)與臨床研究方面均已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。在基礎(chǔ)研究方面其作用機(jī)制可能是：①血管收縮：阻滯腎上腺素、抑制內(nèi)皮型NO合酶（eNOS）活化；②血管生成抑制：抑制血管生成因子的表達(dá)、抑制血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的遷移；③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、B淋巴細(xì)胞（Bcl）-2過(guò)度表達(dá)、抑制。腎素Ang系統(tǒng)（RAS）。β-受體阻滯藥在嬰幼兒血管瘤早期可促進(jìn)收縮血管，中期抑制血管瘤血管生成，末期加速相關(guān)細(xì)胞凋亡。其作用機(jī)制可能是多方面、多因素相互作用的結(jié)果。單一應(yīng)用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的報(bào)道非常多，還有將口服劑型改成外用劑型治療淺表嬰幼兒血管瘤的報(bào)道。應(yīng)用普萘洛爾治療腮腺、顏面部、眼部、呼吸道、肝臟以及其他部位、嚴(yán)重威脅患兒生命的嬰幼兒血管瘤也有報(bào)道，并取得了較好療效。在聯(lián)合用藥治療方面，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了深部臟器存在血管瘤的嬰幼患兒應(yīng)用普萘洛爾聯(lián)合激素治療亦取得了良好的治療效果，并且口服普萘洛爾加其它方法能減少口服普萘洛爾的劑量和相關(guān)副作用。

盡管普萘洛爾藥物治療效果理想，但仍有一些不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)主要包括：睡眠改變、心率異常、低血糖、低血壓、胃腸道不適、高血鉀癥、支氣管痙攣、手足發(fā)冷、上消化道返流、皮疹、疲乏、食欲降低、發(fā)汗等，其中又以睡眠改變、心率異常、低血糖、低血壓多見(jiàn)，多出現(xiàn)于高劑量（大于2mg/kg/d）使用后，不良反應(yīng)主要發(fā)生于治療早期，大多發(fā)生于治療開(kāi)始后的前1周，如果患兒無(wú)特異性體質(zhì)，可通過(guò)減少藥物劑量后再緩慢增加劑量的方式達(dá)到維持劑量，通過(guò)嚴(yán)格篩選納入的患兒極少發(fā)生需停藥而不能繼續(xù)堅(jiān)持治療的情況。如通過(guò)從小劑量開(kāi)始逐步增加至維持劑量、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患兒心率、精神神智、呼吸、飲食、血糖、體溫、睡眠等，早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)對(duì)癥治療，這些不良反應(yīng)均可得到緩解甚至消失，大部不良反應(yīng)較輕，一般無(wú)需特別處理，不影響繼續(xù)治療，隨著維持治療時(shí)間延長(zhǎng)，絕大部分不良反應(yīng)可自行消失。

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤仍有很多問(wèn)題未得到較明確的解決，如從患兒什么時(shí)候開(kāi)始需要治療？用藥劑量多大？需要多長(zhǎng)維持治療時(shí)間？如何減少不良反應(yīng)的發(fā)生？是否需要聯(lián)合其他方式的治療方法？聯(lián)合那種治療方式可取得最佳的治療效果？什么樣類(lèi)型的血管瘤患兒不需要治療等？本研究就單從使用不同劑量的普洛萘爾做了相關(guān)分析，從臨床實(shí)踐及統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)結(jié)果可以初步得到以下結(jié)論：口服普萘洛爾安全有效，隨著劑量加大，有效率可提高，但相關(guān)不良反應(yīng)率也在上升，綜合考慮，選用普萘洛爾2mg/kg/d治療血管瘤可在保證療效的情況下減少不良反應(yīng)的發(fā)生。單一臨床研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能存在很多偏倚，還需要組織多中心對(duì)照隨機(jī)雙盲試驗(yàn)解決。

[收稿日期]2017-02-28

[修回日期]2017-04-20

編輯/李陽(yáng)利endprint