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    食管癌“環(huán)境-遺傳-基因互作”組學(xué)研究:核黃素、核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因2和NOTCH1-P53-Rb互作關(guān)系

    2018-02-05 06:07:56王立東杜丹鳳趙學(xué)科胡守佳周福有毛偉敏李秀敏
    關(guān)鍵詞:高發(fā)區(qū)核黃素鱗癌

    王立東,杜丹鳳,宋 昕,趙學(xué)科,胡守佳,周福有,毛偉敏,李秀敏

    1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室 鄭州 450001 3)安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院胸外科 河南安陽(yáng) 455000 4)浙江省腫瘤醫(yī)院胸外科 杭州 310022 5)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院癌癥研究中心 河南新鄉(xiāng) 453003

    本研究組利用全基因組關(guān)聯(lián)分析和全基因組外顯子測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因2(riboflavin transporter gene 2, RFT2;又稱C20orf54、SLC52A2、RFVT3)是食管鱗狀細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱鱗癌)重要易感基因[1],NOTCH1基因突變是食管癌變的重要分子事件[2]。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)學(xué)者對(duì)RFT2和NOTCH1與腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行深入研究。最新研究[3]發(fā)現(xiàn):RFT2不僅是一個(gè)重要的易感基因,可能還是一個(gè)重要的致病基因;由于核黃素缺乏而引發(fā)的RFT2變化和RFT2變異而引起的核黃素利用障礙等又進(jìn)一步誘導(dǎo)食管癌變多階段演進(jìn)密切相關(guān)的NOTCH1和P53-Rb通路發(fā)生改變[2,4]。這些分子變化不但揭示“環(huán)境(核黃素)-遺傳(RFT2)-基因(NOTCH1-P53-Rb)互作”模式對(duì)闡明食管癌變分子機(jī)制的理論意義,同時(shí)也為食管癌高危人群分子分型,并進(jìn)一步建立針對(duì)中國(guó)人、符合國(guó)情的規(guī)范化高危人群預(yù)警篩查及個(gè)體化防治指南提供重要理論依據(jù)和技術(shù)支撐。本文就這一領(lǐng)域最新進(jìn)展,特別是“環(huán)境(核黃素)-遺傳(RFT2)-基因(NOTCH1-P53-Rb)互作”變化關(guān)系做簡(jiǎn)要闡述。

    1 核黃素缺乏與食管鱗癌

    顯著的地域性分布差異(高、低發(fā)區(qū)發(fā)病率相差500倍)和明顯家族聚集現(xiàn)象(家族史陽(yáng)性患者占40%)是中國(guó)人食管癌顯著的流行病學(xué)特征,提示環(huán)境和遺傳因素在食管癌發(fā)生中的重要性。我國(guó)老一代科學(xué)家對(duì)河南、河北和山西三省交界的太行山食管癌高發(fā)區(qū)人群研究[5-13]發(fā)現(xiàn):維生素缺乏(特別是核黃素、維生素A和葉酸等)和亞硝胺暴露是中國(guó)人食管鱗癌發(fā)生的主要因素。核黃素是一種水溶性維生素,又稱維生素B2,是黃酶類輔基的重要組成部分。在生物氧化還原中,黃酶起傳遞氫離子的重要作用。核黃素的重要生物學(xué)激活形式有2種,即黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,F(xiàn)AD)和黃素單核苷酸(flavin mononucleotide,F(xiàn)MN)(圖1)[14]。

    圖1 核黃素分子結(jié)構(gòu)圖

    核黃素不能自身合成,只能依賴膳食補(bǔ)充。核黃素在各類食品中廣泛存在,但通常動(dòng)物性食品和綠葉蔬菜及豆類含量較多。有關(guān)核黃素與食管癌關(guān)系的重要發(fā)現(xiàn)包括以下幾方面。①食管癌高發(fā)區(qū)人群研究:食管癌高發(fā)區(qū)人群核黃素缺乏明顯,特別值得指出的是,高發(fā)區(qū)15~26歲人群也出現(xiàn)明顯的核黃素缺乏[13],且核黃素缺乏的人群食管癌前病變發(fā)生率明顯升高[6-7,10,15-16]。將核黃素加到食鹽中(俗稱黃鹽),可作為膳食核黃素補(bǔ)充的重要方法。在食管癌高發(fā)區(qū)河南的林州、河北的磁縣和四川的鹽亭地區(qū)進(jìn)行數(shù)十年干預(yù)研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期膳食補(bǔ)充核黃素能夠降低食管癌前病變和癌的發(fā)生率[9,17-26],這一現(xiàn)象也見(jiàn)于其他國(guó)家食管癌高發(fā)區(qū)[15-16,27-28]。②食管癌與癌旁正常組織:食管癌組織核黃素水平明顯低于正常組織[29-30],核黃素缺乏能明顯增加食管癌復(fù)發(fā)和預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)[31]。③動(dòng)物模型和細(xì)胞系:核黃素缺乏大鼠經(jīng)甲基芐基亞硝胺處理后,食管癌發(fā)生率顯著高于核黃素正常組;食管癌細(xì)胞系能夠重復(fù)驗(yàn)證高發(fā)區(qū)人群的觀察結(jié)果:用喂飼食管癌高發(fā)區(qū)四川鹽亭居民飲食的大鼠血清處理人食管癌細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)可明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖,并能明顯誘導(dǎo)CyclinD1和CDK4蛋白及mRNA高表達(dá),而P16和Rb呈現(xiàn)低表達(dá),補(bǔ)充包括核黃素的復(fù)合維生素能夠逆轉(zhuǎn)上述改變[32-33]。綜上,核黃素缺乏是食管癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。

    2 RFT2與食管鱗癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

    2.1核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因的分類和命名[14]人核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族目前克隆有3種基因類型,即核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因1、RFT2和核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因3,分別定位于染色體17p13.3、20p13和8q24.3。這3種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)基因與目前已知的溶質(zhì)載體家族(solute carrier family,SLC)成員均不相同,2017年12月被命名為SLC新成員,并分別命名為SCL52A1(核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因1)、SCL52A2(RFT2)和SCL52A3(核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因3)(詳見(jiàn)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/113278)。核黃素轉(zhuǎn)運(yùn)基因1和RFT2基因序列和功能相似。而自2010年首次發(fā)現(xiàn)RFT2與食管鱗癌高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)以來(lái),有關(guān)RFT2與腫瘤關(guān)系的研究受到廣泛關(guān)注。

    2.2RFT2與食管鱗癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]RFT2又稱 BVVLS、RFVT3、hRFT2、BVVLS1、C20orf54、bA371L19.1、SLC52A2,包含5個(gè)外顯子,編碼51 000跨膜蛋白(含469個(gè)氨基酸),主要負(fù)責(zé)核黃素跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。Wang等[1]對(duì)2.5萬(wàn)例中國(guó)漢族食管鱗癌和對(duì)照人群全基因組的關(guān)聯(lián)分析和驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)2個(gè)中國(guó)人群食管鱗癌重要易感位點(diǎn),即rs2274223和rs13042395。這2個(gè)位點(diǎn)分別定位于10q23的PLCE1基因和20p13的C20orf54基因。進(jìn)一步的驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)這2個(gè)SNP位點(diǎn)也明顯與中國(guó)少數(shù)民族食管癌高發(fā)區(qū)新疆哈薩克族和維吾爾族人群食管鱗癌高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),同時(shí)還與賁門腺癌高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。經(jīng)基因庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn),C20orf54就是RFT2,從而揭示了老一代科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的核黃素缺乏與食管癌發(fā)生關(guān)系的分子機(jī)制,也不同程度解釋了核黃素補(bǔ)充干預(yù)存在明顯個(gè)體差異現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)。作為食管癌高風(fēng)險(xiǎn)遺傳標(biāo)簽,RFT2基因rs13042395位點(diǎn)發(fā)生的SNP變異已被應(yīng)用到食管癌高危人群預(yù)警和篩查中,明顯提高了早期癌的發(fā)現(xiàn)率。

    2.3RFT2最新研究進(jìn)展①癌組織RFT2全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)10個(gè)突變位點(diǎn),主要集中在第3外顯子(5個(gè)),其次是第5外顯子(2個(gè))和第2外顯子(2個(gè)),第1外顯子發(fā)生1個(gè)突變位點(diǎn)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)高、低發(fā)區(qū)癌組織突變類型不同,這一結(jié)果提示RFT2不僅是一個(gè)重要的易感基因,同時(shí)還是一個(gè)重要的致病基因,不同的環(huán)境因素可能在RFT2突變中起重要作用[2]。②癌組織分析發(fā)現(xiàn)RFT2存在2種不同類型的蛋白表達(dá),分別為469個(gè)和415個(gè)氨基酸,并據(jù)此將RFT2蛋白分類為RFT2a(469個(gè)氨基酸)和RFT2b(415個(gè)氨基酸)。很顯然,進(jìn)一步了解這2種不同的蛋白類型對(duì)食管癌發(fā)生發(fā)展的影響將有助于加深對(duì)RFT2功能的了解。③RFT2基因rs13042395 SNP位點(diǎn)CC基因型的食管癌患者生存期明顯差于CT基因型,提示RFT2基因型也是一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)。④食管癌組織中RFT2明顯高表達(dá);敲除或降低食管癌細(xì)胞系RFT2蛋白表達(dá)能明顯降低四羥酮醇或黃素(核黃素的激活狀態(tài))水平和線粒體膜電位及細(xì)胞ATP水平,抑制細(xì)胞增殖、克隆形成和浸潤(rùn);敲除RFT2可明顯降低P21和P27蛋白表達(dá),進(jìn)一步導(dǎo)致其下游CyclinE1和CDK2蛋白表達(dá)以及pRb低磷酸化,最終導(dǎo)致細(xì)胞停滯在G1~G1/S期;此外還發(fā)現(xiàn),敲除RFT2能夠降低抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl和Survivin的表達(dá);與此相反,食管癌細(xì)胞系RFT2過(guò)表達(dá)顯現(xiàn)出對(duì)化療藥物順鉑的抗性,可以抵抗順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[34]。⑤喂飼食管癌高發(fā)區(qū)四川鹽亭居民飲食(低核黃素)的大鼠血清處理人食管癌細(xì)胞系明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖,并能明顯誘導(dǎo)CyclinD1和CDK4蛋白及mRNA高表達(dá),而P16和Rb呈現(xiàn)低表達(dá),補(bǔ)充包括核黃素的復(fù)合維生素能夠逆轉(zhuǎn)這些改變[32]。⑥RFT2變異明顯提高胃癌和腦膠質(zhì)瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[35-36]。

    綜上,RFT2基因既是一個(gè)重要的易感基因,同時(shí)也是一個(gè)重要的致病基因;RFT2通過(guò)維持核黃素內(nèi)穩(wěn)態(tài)及能量代謝等支持腫瘤細(xì)胞的快速惡性增殖并逃逸細(xì)胞凋亡,在食管癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用;RFT2基因還與作者以前發(fā)現(xiàn)的食管癌變過(guò)程中P53-Rb通路頻發(fā)改變的多個(gè)基因(cyclinE1、cdk2、bcl-2、bcl-xl、survivin、p21、p27、p16、Rb、cyclinD1、cdk4等)相關(guān),提示環(huán)境-遺傳-基因互作在食管癌發(fā)生中起重要作用。這些研究結(jié)果為食管癌高危人群分子分型的界定及個(gè)體化防治提供了重要的技術(shù)支撐?,F(xiàn)將核黃素缺乏(環(huán)境因素)、RFT2基因多態(tài)(遺傳因素)與食管癌變多階段演進(jìn)P53-Rb通路分子變化(環(huán)境-基因互作)關(guān)系總結(jié)于圖2。

    圖2 RFT2-NOTCH1-P53-Rb 互作關(guān)系

    3 展望

    目前尚無(wú)規(guī)范化食管癌高危人群預(yù)警篩查早期發(fā)現(xiàn)和防治指南。建立高危人群客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是實(shí)施食管癌精準(zhǔn)防治的關(guān)鍵。傳統(tǒng)上,高發(fā)區(qū)、40歲以上、男性、吸煙飲酒、家族史陽(yáng)性的無(wú)癥狀人群被籠統(tǒng)界定為“高?;蚋唢L(fēng)險(xiǎn)人群”,也是早期食管癌主要篩查對(duì)象。由于色素內(nèi)鏡和活檢病理及內(nèi)鏡下治療技術(shù)的快速推廣應(yīng)用,傳統(tǒng)的食管拉網(wǎng)脫落細(xì)胞學(xué)早期發(fā)現(xiàn)篩查手段已完全被色素內(nèi)鏡所取代。但是,需要特別指出的是,內(nèi)鏡檢查需要經(jīng)驗(yàn)、復(fù)雜的設(shè)備和程序,并且微創(chuàng)和不適,特別是高成本和低效率,不容易被大眾接受。例如,常規(guī)高發(fā)區(qū)內(nèi)鏡篩查上述“高危人群”,早期癌的發(fā)現(xiàn)率僅2%左右,癌前病變10%左右,約90%的無(wú)癥狀“高危人群”均為“陪伴檢查”等,這些局限性限制了內(nèi)鏡在無(wú)癥狀高危人群食管癌預(yù)警篩查和早期發(fā)現(xiàn)中的推廣應(yīng)用。

    因此,基于“環(huán)境-遺傳-基因互作”食管癌變機(jī)制的新模式,建立界定高危人群的分子分型標(biāo)準(zhǔn),確定用于預(yù)警篩查、早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和個(gè)體化防治的分子靶標(biāo),利用一滴血檢測(cè)這些分子標(biāo)簽,確定高危人群,然后對(duì)這些高危人群進(jìn)行色素內(nèi)鏡和活檢病理檢查,將極大提高早期癌和癌前病變患者的檢出率,從而為最終降低食管癌發(fā)病率和死亡率提供重要技術(shù)支撐。本研究組利用這一思路,對(duì)食管癌高發(fā)區(qū)無(wú)癥狀1.1萬(wàn)例居民進(jìn)行外周血易感基因位點(diǎn)、自身抗體等檢測(cè),確定660例高危人群,然后對(duì)這些高危人群進(jìn)行色素內(nèi)鏡和黏膜活檢,發(fā)現(xiàn)234例食管癌患者,較傳統(tǒng)無(wú)癥狀人群內(nèi)鏡篩查早期癌2%的發(fā)現(xiàn)率提高了近18倍,作者據(jù)此提出食管癌高危人群預(yù)警篩查和早期發(fā)現(xiàn)的思路(圖3)。越來(lái)越多的研究結(jié)果正在不斷豐富“環(huán)境-遺傳-基因互作”食管癌變機(jī)制的新模式,這些研究將為進(jìn)一步建立食管癌高危人群預(yù)警篩查、早期發(fā)現(xiàn)和防治提供重要理論和技術(shù)支撐。

    圖3 食管癌高危人群預(yù)警篩查和早期發(fā)現(xiàn)思路圖

    致謝:非常感謝澹會(huì)芳、韓少華、樊冰雨、李孟祥在論文撰寫過(guò)程中給予的幫助。

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