轉(zhuǎn)移性肝腫瘤TACE 治療后肝膿腫形成的臨床特征及治療分析

周 顏， 陳 衛(wèi)， 王小林， 龔高全， 李國(guó)平

TACE對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性肝腫瘤是一種有效延緩腫瘤生長(zhǎng)的姑息性治療方法。尤其是血供比較豐富的轉(zhuǎn)移性肝腫瘤經(jīng)過(guò)TACE治療后，可以明顯縮小甚至消失。但是在TACE治療后的部分轉(zhuǎn)移性肝腫瘤患者中，嚴(yán)重并發(fā)癥死亡率在13.3%～50%［1］，而肝膿腫就是一種可能致命的并發(fā)癥。TACE后肝膿腫發(fā)病率較低。隨著TACE治療肝腫瘤病例的增加，肝膿腫的發(fā)病數(shù)也相應(yīng)增加。由于轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的生物學(xué)特性與原發(fā)性肝癌相比有自身特點(diǎn)，如腫瘤血供、腫瘤數(shù)量、病灶內(nèi)部壞死情況等，發(fā)生肝膿腫的概率和預(yù)后也可能有不同。故本文收集轉(zhuǎn)移性肝腫瘤TACE后發(fā)生肝膿腫的病例并分析其臨床特征及治療效果。

1 材料與方法

1.1 病例資料

本研究收集的資料來(lái)源于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科和無(wú)錫市第五人民醫(yī)院介入科2008年1月1日至2015年12月31日住院病例，共1 812例轉(zhuǎn)移性肝腫瘤行TACE治療患者，其中發(fā)生肝膿腫的患者為23例。23例患者TACE治療后出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)癥狀，通過(guò)血常規(guī)、血培養(yǎng)及影像學(xué)檢查包括B超、CT或者M(jìn)RI診斷肝膿腫。所有患者在TACE前均經(jīng)過(guò)術(shù)前評(píng)估，無(wú)發(fā)熱、血象升高等感染表現(xiàn)，肝功能及其它檢查結(jié)果排除TACE禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 TACE方法 TACE由主治醫(yī)師以上介入?？漆t(yī)師進(jìn)行手術(shù)，術(shù)中患者取仰臥位，消毒會(huì)陰部及雙側(cè)腹股溝區(qū)，以2%利多卡因局麻穿刺部位，取右側(cè)股動(dòng)脈為穿刺點(diǎn)，穿刺動(dòng)脈成功后置入4～5 F的血管鞘，用4～5 FRH導(dǎo)管插至肝總動(dòng)脈造影，明確肝腫瘤的供血血管及血供情況后，將導(dǎo)管插入至肝固有動(dòng)脈，先注入化療藥物。再用4～5 F導(dǎo)管或加用3 F微導(dǎo)管同軸插入至腫瘤血管，用3～20 ml超液化碘化油混合化療藥物制成混懸乳劑緩慢注入腫瘤血管內(nèi)，直至腫瘤體內(nèi)碘油沉積，部分患者加用明膠海綿顆?；蛘呒?xì)條栓塞供血血管。最后再造影確定腫瘤血管栓塞情況。

1.2.2 術(shù)后觀察及肝膿腫患者的診斷 TACE后的患者均住院觀察，給予保肝、對(duì)癥支持治療。如患者存在最大轉(zhuǎn)移病灶大于5 cm以上或病灶內(nèi)大部分存在壞死灶，有消化道手術(shù)史或者糖尿病史，則給予預(yù)防性應(yīng)用第二代頭孢菌素類抗生素1～3 d，術(shù)后住院觀察期為3～7 d，患者術(shù)后癥狀如惡心、嘔吐、腹痛等好轉(zhuǎn)，能自行進(jìn)食，大小便恢復(fù)正常，則可以出院繼續(xù)觀察。如患者出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、腹痛加重等情況，或者發(fā)熱超過(guò)2周以上，則給予查患者血常規(guī)、血培養(yǎng)、腹部B超或CT檢查。患者出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比值升高，B超或CT顯示肝內(nèi)病灶有膿腫形成的表現(xiàn)，則可診斷為肝膿腫。

1.2.3 肝膿腫的治療 ①患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等感染癥狀，且血常規(guī)提示白細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞比值升高，可考慮存在感染，如血培養(yǎng)得到細(xì)菌，則確定合并感染。前期可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)用藥給予廣譜的抗感染藥物，并進(jìn)行積極的保肝及營(yíng)養(yǎng)支持治療。得到藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果后，及時(shí)更換敏感的抗生素。②在影像檢查確定膿腫形成并有膿腔液化后，及時(shí)行經(jīng)皮穿肝引流治療（PTD）。具體操作：在B超或CT導(dǎo)引下，用細(xì)針穿刺肝內(nèi)膿腫腔，抽出膿液送細(xì)菌培養(yǎng)。如膿液稠厚，則可使用慶大霉素0.9%氯化鈉溶液（16萬(wàn)U：100 ml）沖洗膿腔后再抽出直至沖洗液為血性液體。如膿腔大于5 cm，則于膿腔內(nèi)留置6～8.5 F外引流管，定期用抗生素伍入0.9%氯化鈉溶液沖洗。如存在多個(gè)膿腔，則需在B超引導(dǎo)下，逐個(gè)穿刺膿腔抽吸及沖洗。③患者如存在膿腔與膽管相通，則可在肝內(nèi)形成膽汁瘤，或者合并膽道梗阻、膽管擴(kuò)張，需在行PTD同時(shí)行經(jīng)皮穿肝膽道引流術(shù)（PTCD）。同時(shí)放置膿腔引流管及膽道引流管。④療效評(píng)估膿腔經(jīng)引流及沖洗后不再增大，感染癥狀消失，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，則可以拔除引流管。有PTCD引流患者，則在膿腫控制后，膽管擴(kuò)張消失，膽紅素降至基本正常，患者大小便顏色恢復(fù)正常，則可拔除PTCD引流管。

1.3 數(shù)據(jù)收集及結(jié)果統(tǒng)計(jì)

收集患者臨床數(shù)據(jù)包括一般病歷資料，如原發(fā)疾病，腫瘤大小，數(shù)目，血供，基礎(chǔ)疾病等。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)包括血常規(guī)、肝腎功能、血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，腫瘤治療及膿腫治療相關(guān)數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用平均值及標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料用百分比或率來(lái)表示。均值的差異用t檢驗(yàn)，率或百分比的差異用卡方檢驗(yàn)或精確四格表Fisher’s檢測(cè)，患者肝膿腫后生存期數(shù)值用Kaplan-Meier生存分析，并畫出生存曲線作比較。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有的數(shù)據(jù)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 肝膿腫患者資料

23例患者中，男 14例（60.9%），女 9例（39.1%），平均（56.4±11.9）歲。23例肝膿腫患者確診時(shí)間平均為介入術(shù)后（11.3±3.7） d（5～18 d）。 膿腫發(fā)生率為1.3%（23/1812）。其中來(lái)源為結(jié)直腸腫瘤者14例（60.9%），胃和十二指腸來(lái)源共3例（13.0%），其余的為胰腺癌2例，膽管癌2例，肺癌1例，乳腺癌1例，共占26.1%。其中有胃腸道手術(shù)史患者18例，占78.3%；有糖尿病史者 12例，占 52.2%（P＞0.05）；患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目大于3個(gè)者有19例，占82.6%，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶小于等于3個(gè)者4例，占17.4%。所有患者轉(zhuǎn)移病灶中最大直徑的平均值為（6.5±1.5）cm。在膿腫發(fā)生前的肝功能Child-Pugh分級(jí)，A級(jí)者有10例，B級(jí)者13例。膿腫發(fā)生前TACE的平均次數(shù)為（3.2±1.5）次。TACE中，動(dòng)脈造影顯示腫瘤為乏血供者19例，占78.3%，富血供者4例，占21.7%。見表1。

表1 轉(zhuǎn)移性肝腫瘤患者TACE后及肝膿腫治療相關(guān)計(jì)量資料

穿刺引流前患者血培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌11例，占47.8%；鮑曼不動(dòng)桿菌2例，陰溝腸桿菌2例，糞腸球菌2例，血培養(yǎng)陰性5例；膿液培養(yǎng)的細(xì)菌中大腸埃希菌15例，占65.2%；鮑曼不動(dòng)桿菌3例，陰溝腸桿菌2例，糞腸球菌3例，培養(yǎng)陽(yáng)性率100%。故無(wú)論是血培養(yǎng)還是膿液培養(yǎng)，大腸埃希菌均為主要感染菌。

2.2 肝膿腫患者情況及治療結(jié)果

肝膿腫液化前使用抗感染藥物的平均天數(shù)為（10.4±3.3）d，發(fā)熱開始至膿腫液化的時(shí)間平均為（15.9±3.7）d。膿腫數(shù)目小于等于3個(gè)的患者14例，大于3個(gè)者9例。膿腫最大徑的平均為（9.23±2.04）cm。膿腫發(fā)生后肝功能Child-Pugh分級(jí)B級(jí)者16例，占69.6%，C級(jí)者7例，占30.4%。與23例患者在肝膿腫發(fā)生前后的Child-Pugh評(píng)分（5～15分）作了比較，肝膿腫發(fā)生前患者的平均Child-Pugh評(píng)分為（5.3±3.1），而肝膿腫發(fā)生后平均Child-Pugh評(píng)分為（9.85±6.28），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.024）。所有患者均行肝膿腫PCD，共行86次，平均PCD的次數(shù)為（3.7±1.7）次。PCD術(shù)后無(wú)腹腔出血、腹膜炎及腫瘤破裂，未發(fā)現(xiàn)有腫瘤穿刺點(diǎn)種植等并發(fā)癥。另外有7例患者存在膽汁瘤合并梗阻性黃疸，均行PCD后再行PTCD。平均肝膿腫引流時(shí)間為（3.1±1.7）個(gè)月。所有患者肝膿腫后的中位生存期（8.0±0.7）個(gè)月，平均生存期（8.8±3.9）個(gè)月。 而單純行PCD的患者肝膿腫后的中位生存期為（9.0±1.0）個(gè)月，而PCD+PTCD組患者平均生存期為（5.0±0.7）個(gè)月，兩者的生存期顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.041）。圖1。

圖1 單純PCD及PCD+PTCD肝膿腫患者生存曲線

3 討論

隨著TACE在肝腫瘤的介入治療方面日益普及，肝腫瘤在TACE后發(fā)生肝膿腫這一并發(fā)癥也較為常見。據(jù)報(bào)道，在原發(fā)性肝癌中，TACE/TAE后發(fā)生肝膿腫的概率為0.2%～4.5%［1-3］。本研究中收集的肝轉(zhuǎn)移性腫瘤TACE后的肝膿腫發(fā)病率在1.3%（23/1812），與原發(fā)性肝癌TACE后發(fā)生肝膿腫的概率相似。

由于TACE治療后患者一般都存在栓塞后綜合征，如腹痛、發(fā)熱、嘔吐等，這些癥狀一般在術(shù)后1周左右逐漸減輕。由于腫瘤的壞死吸收，會(huì)有一段較長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)熱，長(zhǎng)者甚至超過(guò)1個(gè)月，但是一般保持在低熱狀態(tài)［2］?；颊甙l(fā)生肝膿腫一般在TACE后1～2周左右，在患者發(fā)生肝膿腫的初期，由于在CT的影像上，膿腫未液化之前和TACE后的表現(xiàn)有相似之處，如病灶壞死，部分病灶含氣，病灶周圍有水腫帶等［4］。我們只能從患者的發(fā)熱特點(diǎn)來(lái)判斷患者有無(wú)發(fā)生肝膿腫的可能。如果患者持續(xù)發(fā)生高熱超過(guò)1周，或者伴發(fā)寒戰(zhàn)，腹痛加重，尤其是呼吸或體位改變后出現(xiàn)胸痛或牽拉性的疼痛更要引起注意。

至于TACE后肝膿腫的發(fā)生危險(xiǎn)因素，目前文獻(xiàn)報(bào)道包括外科手術(shù)、膽道損傷、膽囊動(dòng)脈及膽道周圍動(dòng)脈叢的栓塞、低蛋白血癥、門靜脈癌栓等［1，3，5-6］。在我們收集的病例中，消化道腫瘤來(lái)源的占絕大多數(shù)，這與消化道腫瘤的特點(diǎn)有關(guān)。轉(zhuǎn)移性肝腫瘤大部分為乏血供腫瘤，腫瘤周邊血供豐富而中央腫瘤組織壞死，在病灶超過(guò)5 cm以上時(shí)表現(xiàn)更明顯。轉(zhuǎn)移性肝腫瘤病灶大部分為多發(fā)，多數(shù)患者數(shù)目在3個(gè)以上。在TACE治療后，發(fā)生肝膿腫的病灶數(shù)目也相對(duì)較多。另外患者在行TACE治療之前大部分已經(jīng)行外科手術(shù)切除了原發(fā)病灶。尤其是來(lái)源于消化道的腫瘤，行原發(fā)灶的切除手術(shù)使胃腸道的脈管系統(tǒng)發(fā)生了一定的破壞或改變，胃腸道菌群的生態(tài)環(huán)境也會(huì)相應(yīng)發(fā)生改變，使細(xì)菌更容易通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)肝臟。因此消化系統(tǒng)來(lái)源的肝惡性腫瘤在行TACE治療后，細(xì)菌更容易進(jìn)入肝臟而誘發(fā)膿腫形成。通過(guò)血培養(yǎng)和膿液培養(yǎng)的結(jié)果我們也了解到，TACE后肝膿腫的感染細(xì)菌絕大部分來(lái)源于腸道，其中大腸埃希菌最常見，這與既往的文獻(xiàn)符合［1，6-7］。糖尿病也是形成肝膿腫的危險(xiǎn)因素之一，這在過(guò)去的不少文獻(xiàn)中也證實(shí)［8-9］，本組病例中糖尿病患者占一半，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異，但合并糖尿病的患者消化道手術(shù)后，TACE后發(fā)生肝膿腫的危險(xiǎn)性可能更大。因此，TACE后的肝膿腫形成一般是多個(gè)因素合并造成的結(jié)果，在TACE治療之前要充分考慮到多種肝膿腫發(fā)生的危險(xiǎn)因素，根據(jù)患者的實(shí)際情況合理給予個(gè)體化的化療栓塞方案。

目前對(duì)于肝惡性腫瘤TACE是否使用預(yù)防性抗感染藥物還存在爭(zhēng)議，文獻(xiàn)結(jié)果顯示臨床預(yù)防性應(yīng)用抗生素對(duì) TACE術(shù)后肝膿腫的發(fā)生率無(wú)明顯影響［3，10］。 肝膿腫的治療在很多文獻(xiàn)已經(jīng)提及，如在發(fā)熱初期積極使用廣譜抗感染藥物，聯(lián)合使用對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌有效的藥物。在得到血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果后，應(yīng)及時(shí)更換敏感抗生素。

通過(guò)本組病例肝功能Child-Pugh評(píng)分比較，顯示在發(fā)生肝膿腫后患者肝功能相對(duì)TACE治療之前有明顯的異常，大部分患者在發(fā)生肝膿腫后均出現(xiàn)了肝功能分級(jí)的下降，因此需要積極的保肝、輸注白蛋白及營(yíng)養(yǎng)支持治療。在膿腫出現(xiàn)液化后，給予穿刺抽吸膿液，膿腫直徑大于5 cm者，需要放置引流管，給予抗生素伍入0.9%氯化鈉溶液沖洗膿腔。轉(zhuǎn)移性肝腫瘤TACE后肝膿腫的治療比原發(fā)性肝癌TACE/TAE后的肝膿腫更為復(fù)雜，原因在于轉(zhuǎn)移性肝膿腫的病灶往往是多個(gè)，而且膿腔還可能在不同的時(shí)間形成液化，治療時(shí)要逐個(gè)穿刺引流抽吸及沖洗膿腔。另外由于轉(zhuǎn)移性肝腫瘤多數(shù)屬于乏血供腫瘤，TACE中栓塞劑的用量難以估計(jì)，容易造成過(guò)度栓塞，引起病灶周圍的肝組織缺血壞死，膽管系統(tǒng)破壞，遠(yuǎn)端正常的肝組織產(chǎn)生的膽汁難以通過(guò)膽管流出，進(jìn)入膿腔內(nèi)，造成膽管與膿腔相通，形成膽汁瘤［5］。膽汁瘤用單純的穿刺抽吸無(wú)法清除，只能通過(guò)長(zhǎng)期置放引流管治療。因此患者治療所需時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，對(duì)患者的全身狀況的影響也較大。我們的病例平均治療時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，有存在膽汁瘤伴感染的患者治療時(shí)間更長(zhǎng)。本文收集的病例中，有7例是并發(fā)膽汁瘤的患者，在多次膿腔引流后，膿腔不能縮小，給予PTCD治療后，膿腔內(nèi)膽汁形成減少，膿腔最后可以縮小至消失。這種患者治療較復(fù)雜，如果PTCD不能減少膽汁瘤的形成，則患者的膿腫引流管無(wú)法拔除。我們比較了單純PCD的患者和PCD聯(lián)合PTCD患者的生存曲線，單純行PCD的患者肝膿腫后的中位生存期為（9.0±1.0）個(gè)月，而PCD聯(lián)合PTBD組患者平均生存期為（5.0±0.7）個(gè)月，兩者的中位生存期顯示存在明顯差異P＜0.05。因此，出現(xiàn)肝膿腫合并膽汁瘤的患者，其預(yù)后比單純的膿腫差。

綜上所述，轉(zhuǎn)移性肝腫瘤TACE后發(fā)生肝膿腫的危險(xiǎn)因素與原發(fā)腫瘤的部位，有無(wú)消化道手術(shù)有關(guān)，糖尿病可能是危險(xiǎn)因素之一。其臨床特征為病灶多發(fā)，易發(fā)生于乏血供伴中央壞死病灶，主要感染細(xì)菌為腸道來(lái)源，易發(fā)生與膽道相通的膽汁瘤，治療病程長(zhǎng)。因此，積極有效的抗生素治療，膿腔穿刺引流或結(jié)合PTCD并結(jié)合膿腔沖洗是此類肝膿腫的有效治療方法。

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