圍術(shù)期質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的用藥情況分析

區(qū)林華 鄧曉鋒

應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer,SU）是指機體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴(yán)重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下，胃腸道黏膜發(fā)生糜爛、潰瘍等病變，嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病程度加重，增加病死率[1]。各種困難、復(fù)雜手術(shù)是誘發(fā)SU的最常見應(yīng)激源，醫(yī)院外科系統(tǒng)常在圍術(shù)期使用藥物來預(yù)防手術(shù)患者發(fā)生SU。質(zhì)子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitors,PPIs）可通過抑制 H+/K+-ATP酶活性，阻斷胃酸分泌，作用強而持久，降低SU相關(guān)出血風(fēng)險的效果明顯優(yōu)于耐H2-受體拮抗劑（H2-RA），已成為預(yù)防SU的首選藥物[2]。隨著PPIs在外科圍術(shù)期預(yù)防SU的使用擴大，一些不合理用藥現(xiàn)象日益凸現(xiàn)。本研究就圍術(shù)期使用PPIs預(yù)防SU的用藥情況進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料從茂名市電白區(qū)人民醫(yī)院藥劑科信息管理系統(tǒng)篩選出2016年9—11月外科系統(tǒng)所有手術(shù)出院患者病歷，按計劃從外科系統(tǒng) 5個主要科室（骨一科、骨二科、泌尿外科、神經(jīng)外科、普通外科）每科室隨機抽取手術(shù)出院病歷60份，因神經(jīng)外科在該時間段內(nèi)手術(shù)病例只有30例，故總共抽取手術(shù)出院病歷 270份。抽取的病例剔除入院診斷有消化系統(tǒng)相關(guān)性疾病，或入院后24 h內(nèi)出現(xiàn)消化性潰瘍出血、穿孔并需 PPIs治療的病例[3]，以其他合適病例替代。

1.2 研究方法逐份查閱270份抽取的手術(shù)出院患者電子病歷，記錄每份病歷相關(guān)信息，包括患者性別、年齡、臨床診斷、手術(shù)名稱、手術(shù)持續(xù)時間、是否有患SU高危風(fēng)險因素，PPIs種類、劑型、用藥時機和途徑、用法用量、溶媒、用藥療程等。

1.3 觀察指標(biāo)主要以《中華醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會推薦的《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議》（2015版）、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會的《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療——中國普通外科專家共識（2015）》和中國醫(yī)院協(xié)會藥事管理專業(yè)委員會組織編寫的《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護》等和PPIs藥品說明書為參考依據(jù)，制訂圍術(shù)期PPIs預(yù)防SU的用藥合理性評價標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.1 PPIs預(yù)防用藥指征[1,4-6]有下列一項嚴(yán)重危險因素的高危人群需使用PPIs預(yù)防預(yù)防SU發(fā)生。嚴(yán)重危險因素：機械通氣＞48 h；凝血機制障礙（血小板＜50×109/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5，或部分凝血酶原時間＞正常值2倍）；消化道出血史；嚴(yán)重顱腦脊髓損傷（格拉斯哥昏迷評分≤10分）；嚴(yán)重?zé)齻齻娣e＞30%）；多發(fā)性創(chuàng)傷（創(chuàng)傷評分≥16分）；復(fù)雜手術(shù)（器官移植、手術(shù)時間＞3 h等）；肝腎功能衰竭；灌注不足（敗血癥、休克等）；急性呼吸窘迫綜合征；長期腸外營養(yǎng)；心腦血管意外；男性高齡伴潰瘍史；嚴(yán)重心理應(yīng)激等。有以下情形也可考慮預(yù)防用藥：高齡≥65歲、腸梗阻、多器官功能衰竭。有兩項以下潛在危險因素的可使用PPIs預(yù)防用藥，潛在危險因素：重癥加強護理病房（ICU）住院時間＞1周；隱血陽性＞3 d；合用大量糖皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于＞氫化可的松250 mg/d）；合用非甾體抗炎藥物。

1.3.2 給藥途徑和劑量[1-2,5]存在一個高危因素的圍術(shù)期患者，建議口服PPIs即可，推薦劑量：奧美拉唑，20～40 mg/次，1次/d；蘭索拉唑，30 mg/次，1次/d；泮托拉唑，40 mg/次，1次/d；對于不能經(jīng)口服途徑給藥或情況緊急患者，可靜脈途徑給藥，劑量和用法同上。對于存在兩個以上高危因素的危重患者，推薦PPIs靜脈給藥，使胃內(nèi)pH值迅速上升到4以上，至少連續(xù)用藥3 d，PPIs推薦劑量：奧美拉唑，40 mg/次，2次/d；蘭索拉唑，30 mg/次，2次/d；泮托拉唑，40 mg/次，2次/d。

1.3.3 用藥時機和療程[2,5]對擬行重大手術(shù)、術(shù)后可能并發(fā)SU患者，可在術(shù)前1周開始口服PPIs或H2-RA以提高胃內(nèi)pH值。PPIs預(yù)防SU停藥指征：待患者病情穩(wěn)定、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)、可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)或已進食，或轉(zhuǎn)入普通病房后可逐漸停藥。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況抽取的270份外科手術(shù)患者出院病歷中，138份病歷使用PPIs預(yù)防SU，占51.1%。在預(yù)防應(yīng)用PPIs的138例患者中，男96例，女42例；年齡10～90歲，平均（50±23）歲；平均住院時間為（20±5）d。

2.2 各科室使用PPIs預(yù)防SU情況138例使用PPIs預(yù)防SU的手術(shù)患者中，69例有PPIs預(yù)防用藥有指征，各外科科室使用 PPIs預(yù)防 SU基本情況見表1。

表1 各科室138例患者使用PPIs預(yù)防SU的情況

2.3 有指征PPIs預(yù)防用藥患者的高危風(fēng)險因素69例有指征使用PPIs預(yù)防SU的手術(shù)患者中，60例患者只有一個高危風(fēng)險因素，其余 9例患者同時有兩個高危風(fēng)險因素，故高危風(fēng)險因素總數(shù)為78個。有指征PPIs預(yù)防用藥患者的主要高危風(fēng)險因素為高齡≥65歲，見表2。

表2 69例有指征PPIs預(yù)防用藥患者的高危風(fēng)險因素分析

2.4 PPIs種類及用法用量138例使用PPIs預(yù)防SU的手術(shù)患者中，17例患者用藥期間對PPIs用藥方案進行了調(diào)整，其中3例患者的PPIs用藥方案進行了兩次調(diào)整，或更換PPIs品種，或調(diào)整PPIs劑量，或更改給藥途徑，或調(diào)整給藥頻次等，故本研究中PPIs預(yù)防SU用藥方案總例次為158例次。各外科科室預(yù)防手術(shù)SU的PPIs種類及用法用量見表3。

表3 各外科科室預(yù)防SU使用PPIs種類及用法用量(例次)

2.5 給藥途徑和溶媒158例次PPIs預(yù)防SU用藥方案中，給藥途徑為靜脈滴注155例次，占98.1%；靜脈推注1例次，占0.6%；口服2例次，占1.3%。在155例次靜脈滴注途徑給藥方案中，149例次選擇0.9%氯化鈉注射液100 ml為溶媒，6例次選擇0.9%氯化鈉注射液250 ml。1例次靜脈推注選擇0.9%氯化鈉注射液20 ml為溶媒。

2.6 用藥時機和療程138例使用PPIs預(yù)防SU手術(shù)患者中，48例患者術(shù)前即開始使用 PPIs，均為靜脈途徑給藥；其余90例患者術(shù)后才使用PPIs。138例使用PPIs預(yù)防SU手術(shù)患者的藥時機和療程見表4。

表4 各外科科室使用PPIs預(yù)防SU時機和療程

3 討論

3.1 PPIs預(yù)防用藥指征國外研究報道表明，約6%危重患者會發(fā)生不同程度的SU，其中15%～50%表現(xiàn)為隱性出血，5%～25%為顯性出血，0.6%～5.0%為大出血；近年來，SU的發(fā)生率逐漸降低，但出血患者的病死率仍然較高[4]。因此，對于伴有高危風(fēng)險因素和可能因手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激而發(fā)生 SU的圍術(shù)期患者，采取適當(dāng)預(yù)防措施如使用PPIs，可降低SU出血風(fēng)險發(fā)生，提高圍術(shù)期安全性，縮短住院時間，降低醫(yī)療費用。

但圍術(shù)期使用PPIs預(yù)防SU針對的患者為具有高危風(fēng)險因素或行重大手術(shù)，不宜常規(guī)使用。一般手術(shù)后，若無需禁食且不伴有SU高危風(fēng)險因素，則不建議預(yù)防性使用PPIs。如一些甲狀腺病損切除術(shù)、腹股溝斜疝修補術(shù)、頭面頸皮膚皮下組織傷口切除性清創(chuàng)術(shù)、經(jīng)腹腔鏡膽囊切除術(shù)、尺骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)、鎖骨骨折切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)、股骨內(nèi)固定裝置去除術(shù)、鎖骨內(nèi)固定裝置去除術(shù)等擇期手術(shù)，均為一般手術(shù)，術(shù)后無需禁食，均無SU高危風(fēng)險因素，也無相關(guān)性消化系統(tǒng)疾病史和癥狀體征，術(shù)前或術(shù)后防性使用注射用 PPIs，均屬無明確指征用藥。

PPIs預(yù)防用藥過度使用，不僅會增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，浪費醫(yī)療資源，而且會增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)術(shù)前對手術(shù)患者發(fā)生SU的危險因素進行評估，預(yù)測SU發(fā)生風(fēng)險，嚴(yán)格掌握PPIs預(yù)防用藥指征，避免不合理濫用。

3.2 PPIs種類和用法由表3數(shù)據(jù)可知，我院外科PPIs預(yù)防用藥選擇基本以奧美拉唑注射劑為主，泮托拉唑注射劑、蘭索拉唑注射劑和PPIs片劑的選用次數(shù)則極少，這可能與醫(yī)師經(jīng)驗用藥和用藥傾向有關(guān)。蘭索拉唑注射劑可能因價格偏高，醫(yī)師很少選用。泮托拉唑注射劑藥物相互作用優(yōu)勢相對較少，臨床選藥時應(yīng)予以關(guān)注。PPIs主要經(jīng)肝臟細胞色素P50酶系代謝，主要同工酶為CYP2C19和CYP3A4；同時，PPIs具有抑制肝藥酶作用，與經(jīng)相同途徑代謝的其他藥物可能存在潛在相互作用。例如奧美拉唑可減少苯妥英、華法林、卡馬西平等消除[7]，造成后者在體內(nèi)蓄積，增加不良反應(yīng)。泮托拉唑由于與CYP2C19和CYP3A4親和力低，且存在Ⅱ相代謝途徑，因此泮托拉唑與其他經(jīng)細胞色素 P50酶系代謝藥物相互作用較少。在PPIs與其他藥物的相互作用中，奧美拉唑發(fā)生率最高，泮托拉唑發(fā)生率最低。因此，當(dāng)患者尤其是老年患者需要合并使用其他多種藥物時，為避免潛在的不良相互作用，建議可優(yōu)先考慮選擇泮托拉唑作為SU預(yù)防用藥[8]。

圍術(shù)期使用PPIs預(yù)防SU，應(yīng)根據(jù)患者原發(fā)疾病嚴(yán)重程度、SU高危因素、合并用藥、能否口服給藥等情況，選擇預(yù)防藥物種類、劑量、給藥途徑和給藥頻次。藥物預(yù)防SU的目標(biāo)是控制胃內(nèi)pH值≥4[4]，使胃蛋白酶失活甚至被破壞，才能達到較理想的防治效果[9]。從藥效學(xué)角度講，標(biāo)準(zhǔn)劑量 PPIs一次給藥藥效可維持14～18 h，對于一般的SU，每天1次給藥即可滿足預(yù)防需要[10]。給藥途徑方面，PPIs注射劑與PPIs口服劑相比，兩者半衰期相似，注射劑的優(yōu)勢在于起效時間較快，但對胃內(nèi)pH值的控制效果兩者相似[11]。所以，對于存在一個高危因素的圍術(shù)期患者，PPIs口服給藥、每天1次即可；患者不能口服用藥時，方可考慮靜脈給藥。對于存在兩個以上高危因素的危重患者，則推薦PPIs每天2次、靜脈途徑給藥，以促使胃內(nèi)pH值迅速上升至4以上，充分發(fā)揮防治作用。

由表 2可知，本研究中使用 PPIs預(yù)防 SU的138例手術(shù)患者中，僅9例患者具有兩個以上SU高危因素，原則上只有該9例手術(shù)患者有指征使用PPIs每天2次靜脈給藥。而研究結(jié)果顯示，給藥途徑方面，使用PPIs預(yù)防SU的158例次用藥方案中，156例次為靜脈途徑給藥，只有2例次PPIs為口服給藥；給藥頻次方面，158例次PPIs預(yù)防SU用藥方案中，121例次給藥頻次為每天1次，37例次給藥頻次為每天2次。由此可見，該院外科圍術(shù)期在PPIs預(yù)防SU的藥物選擇、給藥途徑和給藥頻次等方面，均存在較大可優(yōu)化或改進空間。

3.3 用藥時機和療程對擬行重大手術(shù)、術(shù)后可能并發(fā)SU患者，可在術(shù)前口服PPIs或H2-RA以提高胃內(nèi)pH值。本研究中，138例使用PPIs預(yù)防SU的手術(shù)患者中，僅48例患者在術(shù)前開始預(yù)防用藥，且均為靜脈給藥，與相關(guān)權(quán)威指南共識不符。提示圍術(shù)期雖然部分患者術(shù)前已使用PPIs預(yù)防SU，但忽視口服給藥，傾向靜脈途徑給藥，其可增加患者醫(yī)療費用和靜脈給藥不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

一般于危重疾病發(fā)生后3～5 d內(nèi)發(fā)生SU，少數(shù)可延遲至2周左右。目前國內(nèi)外尚無明確PPIs預(yù)防SU停藥指征。本研究結(jié)果顯示，該院外科圍術(shù)期使用PPIs預(yù)防SU的用藥時間最短為1 d，最長為25 d，平均為5.5 d，用藥療程基本合理。但該院一些骨科患者沒有禁食，大部分禁食6～8 h后改為半流質(zhì)飲食或普通飲食，禁食時間短，其術(shù)后是否有必要繼續(xù)預(yù)防使用PPIs注射劑存在爭議。

3.4 PPIs溶媒選擇本研究中給藥途徑為靜脈滴注的155例次PPIs預(yù)防SU用藥方案中，149例次選擇0.9%氯化鈉注射液100 ml作為溶媒，6例次選擇0.9%氯化鈉注射液250 ml作為溶媒。PPIs制劑具有水溶性差、理化性質(zhì)不穩(wěn)定的特點，在偏堿性環(huán)境中穩(wěn)定，在偏酸性環(huán)境中易降解。為確保溶液稀釋后呈堿性，PPIs注射劑中均需加入調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉。所以其溶媒不宜選擇偏酸性的葡萄糖注射液，應(yīng)選擇偏中性的0.9%氯化鈉注射液。溶媒劑量建議控制為100 ml，大劑量會進一步稀釋藥物，導(dǎo)致 pH降低，延長靜脈滴注時間，不利于保持藥物性質(zhì)穩(wěn)定。

本研究中 1例注射用奧美拉唑采用靜脈推注途徑給藥，選擇0.9%氯化鈉注射液20 ml作為溶媒。奧美拉唑注射劑分為靜脈滴注和靜脈推注兩種給藥途徑的專用劑型，其主要差異是靜脈滴注劑型加入較多的緩沖堿性成分，而靜脈推注劑型加入的緩沖堿性成分較少。奧美拉唑靜脈滴注劑型采用0.9%氯化鈉注射液20 ml作為溶媒稀釋后，稀釋液的pH值為11左右，血管刺激性大，不宜靜脈推注給藥，必須進一步稀釋為100 ml，pH值降低至9～10后[12]，靜脈滴注給藥。

3.5 PPIs不良反應(yīng)一般而言，PPIs類藥物臨床應(yīng)用相對安全，不良反應(yīng)較少，但其存在潛在藥物不良反應(yīng)風(fēng)險，尤其是大劑量或長期使用情況下。例如PPIs可引起腹痛、腹瀉、便秘、消化不良、惡心等；PPIs主要經(jīng)P450酶系代謝，對肝臟有一定毒性；PPIs可能引起間質(zhì)性腎炎，導(dǎo)致急性腎衰竭發(fā)生，故奧美拉唑禁用于嚴(yán)重腎功能不全患者；PPIs可引起溶血性貧血、白細胞減少等。PPIs抑制胃酸分泌，升高胃內(nèi)pH值，可影響人體對鐵劑、鈣鹽及維生素B12等的吸收，長期使用PPIs可能因鈣吸收不良而導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加[13]。PPIs使胃內(nèi)pH升高，可導(dǎo)致消化道細菌過度生長，影響白細胞、降低機體免疫功能，增加危重癥患者呼吸道和腸道感染風(fēng)險，如增加院內(nèi)獲得性肺炎及腸道相關(guān)性艱難梭狀芽胞桿菌感染發(fā)生率[14-15]。因此，臨床應(yīng)嚴(yán)格把握PPIs預(yù)防SU給藥指征，評估患者確實存在SU高危因素方可預(yù)防給藥，適當(dāng)控制劑量和療程，一旦患者病情好轉(zhuǎn)、能耐受胃腸道營養(yǎng)后，可逐漸停用PPIs。

綜上所述，某院外科圍術(shù)期使用 PPIs預(yù)防 SU用藥中，仍存在一些不合理用藥現(xiàn)象。其中，無指征用藥問題較為突出，在PPIs藥物選擇、給藥途徑、給藥頻次、用藥時機和溶媒選擇等方面，均存在較大可優(yōu)化或改善空間。因此，建議醫(yī)院相關(guān)職能部門依據(jù)國內(nèi)外相關(guān)應(yīng)激性潰瘍防治指南共識和專家建議，參考相關(guān)文獻資料，結(jié)合該院具體用藥實際，制訂外科圍術(shù)期PPIs預(yù)防SU用藥標(biāo)準(zhǔn)，以規(guī)范臨床用藥，進一步促進PPIs合理使用。

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