耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染的臨床危險(xiǎn)因素分析*

林 琳,王 軍,胡志軍,方 平△

(安徽省銅陵市人民醫(yī)院：1.呼吸內(nèi)科；2.檢驗(yàn)科 244000)

肺炎克雷伯菌是醫(yī)院感染的常見(jiàn)病菌，其耐藥機(jī)制主要與超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及頭孢菌素酶有關(guān)，碳青霉烯類抗菌藥物是目前臨床治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶及頭孢菌素酶腸桿菌科細(xì)菌感染的重要藥物。隨著該類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的細(xì)菌逐漸增多,全球出現(xiàn)了耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP)，而且其所帶的耐藥基因具有種間快速傳播的特性[1]，給臨床治療帶來(lái)了極大的困難，甚至無(wú)藥可用。本院2012年發(fā)現(xiàn)首例CRKP感染患者，2013-2015年共出現(xiàn)218例。為更好控制耐藥菌的傳播，本研究統(tǒng)計(jì)分析了2013年1月至2015年12月218例CRKP感染患者的臨床危險(xiǎn)因素,為預(yù)防和控制CRKP的感染提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2013年1月至2015年12月所有臨床分離的CRKP感染患者218例(CRKP組)，按1∶2的比例配對(duì)選擇同期碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌感染患者444例作為對(duì)照組。

診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2001年原中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部制定《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》。采用回顧性研究方法，設(shè)計(jì)病例調(diào)查表后查閱出院病歷，危險(xiǎn)因素項(xiàng)目包括：(1)患者情況，姓名、性別、年齡、診斷、入院時(shí)間、痰液標(biāo)本培養(yǎng)前基礎(chǔ)疾病、機(jī)械通氣(方式及時(shí)間)、首次分離到肺炎克雷伯菌時(shí)的住院時(shí)間及ICU入住時(shí)間、病情是否危重、是否有重大手術(shù)史等；(2)基礎(chǔ)疾病情況，如糖尿病、高血壓、腦血管疾病、惡性腫瘤、其他慢性疾病等；(3)留置導(dǎo)管情況，如氣管插管、胃管、尿管、深靜脈置管、其他置管；(4)機(jī)械通氣的方式和時(shí)間；(5)藥物使用情況，分離出肺炎克雷伯菌前抗菌藥物使用的種類與時(shí)間、免疫抑制藥(糖皮質(zhì)激素)的應(yīng)用、抑酸劑的使用情況等；(6)營(yíng)養(yǎng)狀況。

1.2方法 細(xì)菌培養(yǎng)嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[2]第3版操作程序進(jìn)行，細(xì)菌鑒定采用法國(guó)生物梅里埃公司生產(chǎn)的Vitek-2型全自動(dòng)微生物鑒定儀。藥敏試驗(yàn)按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)推薦的Kirby-Bauer紙片擴(kuò)散法進(jìn)行，結(jié)果判斷依據(jù)CLSI 2012年[3]推薦的標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、金葡菌ATCC 25923和銅綠假單胞菌ATCC 27853。

2 結(jié) 果

2.1CRKP組與對(duì)照組的臨床基本情況 兩組患者平均年齡、感染部位等臨床資料見(jiàn)表1。

表1 CRKP組與對(duì)照組的臨床基本情況

2.2CRKP組與對(duì)照組的耐藥率比較 CRKP藥敏結(jié)果顯示對(duì)照組僅對(duì)氨芐西林有較高的耐藥性，而CRKP組對(duì)氨芐西林、哌拉西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、替卡西林/克拉維酸鉀、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、亞胺培南都有極高的耐藥性(>99%)，見(jiàn)表2。

2.3單因素分析 住院時(shí)間長(zhǎng)、手術(shù)、病情危重、有導(dǎo)尿管或胃管等置管、氣管插管、清蛋白小于35 g/L、抗生素使用大于或等于7 d、抗生素種類大于或等于3種、青霉素類抗生素、三四代頭孢類抗生素、糖肽類抗生素、碳?xì)涿赶╊惪股氐氖褂迷贑RKP組及對(duì)照組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)的使用及免疫抑制劑的使用在兩組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；蓟A(chǔ)疾病在CRKP組明顯減少，且和對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4多因素分析 進(jìn)一步以Logistic多元回歸分析進(jìn)入模型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多因素模型納入的變量為單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量[年齡、標(biāo)本類型(采用啞變量設(shè)置，以痰為參照)、高血壓、惡性腫瘤、病情危重、住院時(shí)間、手術(shù)比例、導(dǎo)尿管、胃管、深靜脈置管、氣管插管(人工氣道)、有創(chuàng)通氣、清蛋白水平及小于35 g/L比例、抗生素使用時(shí)間、未使用時(shí)間、使用大于或等于7 d比例、種類、大于或等于3種比例]。提示病情危重、深靜脈置管、人工氣道、抗生素使用大于或等于7 d比例及抗生素使用種類為CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表2 CRKP組與對(duì)照組的耐藥率比較[n(%)]

續(xù)表3 CRKP組與對(duì)照組的危險(xiǎn)因素分析

-：Fisher確切概率法

表4 CRKP組與對(duì)照組的多因素分析

3 討 論

肺炎克雷伯菌是臨床上較為常見(jiàn)的革蘭陰性桿菌，是院內(nèi)感染的重要病原體。隨著臨床抗菌藥物的使用，逐漸出現(xiàn)了多種耐藥細(xì)菌，其中CRKP是在臨床治療中較為棘手的一種，本院自2012年發(fā)現(xiàn)首株CRKP以來(lái)，在ICU、神經(jīng)外科及呼吸內(nèi)科等科室的患者中不斷檢出，給治療帶來(lái)了巨大的困難。因此積極尋找CRKP感染的危險(xiǎn)因素已成為當(dāng)下之急。

本研究通過(guò)分析CRKP感染的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，住院時(shí)間長(zhǎng)、手術(shù)、病情危重、有導(dǎo)尿管或胃管等置管、氣管插管、清蛋白小于35 g/L、抗生素使用大于或等于7 d、抗生素種類大于或等于3種、青霉素類抗生素、三四代頭孢類抗生素、糖肽類抗生素、碳?xì)涿赶╊惪股氐氖褂镁cCRKP感染相關(guān)。其中病情危重、深靜脈置管、人工氣道、抗生素使用大于或等于7 d比例及抗生素使用種類為CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

其中抗生素的使用在CRKP的感染中起較為重要的作用。對(duì)于病情危重患者，選擇碳青霉烯酶類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類等抗生素，是臨床醫(yī)師的主要選擇。由于痰培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性率較低，廣覆蓋、強(qiáng)力度的抗生素使用，加大了細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的選擇性壓力，加速了基因突變的速度，導(dǎo)致了CRKP的出現(xiàn)。曾有研究報(bào)道碳?xì)涿赶╊惪股厥浅霈F(xiàn)CRKP的惟一獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。本研究中抗生素使用大于或等于7 d比例及抗生素使用種類為CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國(guó)內(nèi)報(bào)道結(jié)果相似[5]。因此，如何早期明確病原體或抗生素盡早降階梯治療，成為避免CRKP感染的關(guān)鍵因素，有賴于臨床醫(yī)師對(duì)病情的評(píng)估。

氣管插管也是CRKP感染的危險(xiǎn)因素。有研究表明機(jī)械通氣大于或等于7 d，出現(xiàn)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[5]。接受氣管插管的患者往往需接受廣譜抗生素的使用，且病情嚴(yán)重程度、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等均較差，隨著氣道的開(kāi)放，致病菌更容易進(jìn)入氣道，并且在氣道內(nèi)定植的機(jī)會(huì)更大。同時(shí)，呼吸機(jī)的管理、吸痰等操作過(guò)程，為耐藥菌株在不同病患之間的傳播提供了機(jī)會(huì)。在本研究中，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)的使用并未增加CRKP感染。故在病情允許的情況下，盡量避免使用氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣治療，可考慮使用無(wú)創(chuàng)通氣治療，以降低耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明導(dǎo)管相關(guān)性感染中肺炎克雷伯菌位于革蘭陰性桿菌感染的前三位[6]。進(jìn)行深靜脈置管的患者，一般病情較為危重，且多數(shù)需氣管插管，因此出現(xiàn)血行CRKP感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

目前對(duì)于肺炎克雷伯菌的耐藥機(jī)制主要包括：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶及碳青霉烯酶等滅活酶的產(chǎn)生，靶位的改變，主動(dòng)外排泵和膜通透性的改變。本院對(duì)肺癌合并肺部感染的病原菌進(jìn)行調(diào)查顯示肺炎克雷伯桿菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)檢出率為18.75%[7]。KPC型碳青霉烯酶是CRKP耐藥的主要原因[8]，國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示以KPC-2型為主[9]。同時(shí)，細(xì)菌耐藥性的快速傳播可通過(guò)接合質(zhì)粒使耐藥基因水平快速遷移[10]，造成耐藥細(xì)菌的進(jìn)一步播散。

目前，CRKP已在全球范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)，且感染的患者預(yù)后較差，對(duì)幾乎所有抗生素均耐藥，可造成院內(nèi)感染的傳播及流行。本研究發(fā)現(xiàn)病情危重、深靜脈置管、人工氣道、抗生素使用大于或等于7 d比例及抗生素使用種類為CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，醫(yī)院應(yīng)盡早對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估及判斷，避免相關(guān)危險(xiǎn)因素，可有利于降低CRKP感染的發(fā)生。

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