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    抗腫瘤藥物所致神經(jīng)毒性防治的研究進展*

    2018-02-02 06:47:59綜述羅春香楊潤祥審校
    重慶醫(yī)學 2018年2期
    關鍵詞:微管奧沙利紫杉醇

    董 超 綜述,羅春香,楊潤祥 審校

    (昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科,昆明 650118)

    化學藥物治療是抗腫瘤治療的主要手段之一,在取得療效的同時會引起治療相關的神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用?;熕幬镆鸬纳窠?jīng)毒性主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性和感受器毒性3個方面,其中CIPN(chemotherapy induced peripheral neurotoxicity,CIPN)是臨床常見的劑量限制性不良反應,發(fā)病率為30%~40%[1]。引起CIPN常見的化療藥物有紫杉醇類、鉑類、長春堿類、沙利度胺、硼替咪唑等。CIPN的發(fā)生與化療藥物的類型、累積化療劑量及患者個人因素等相關,其可長期持續(xù)存在,不同程度地影響患者生活質(zhì)量和精神心理,進而還會影響患者對化療的耐受性,演變成嚴重、持久的甚至終身殘疾的不良事件,因此需要引起高度重視。

    抗腫瘤化療藥物引起的CIPN呈藥物劑量依賴性,多以感覺神經(jīng)受累為主,表現(xiàn)為雙側、遠端、對稱性的感覺障礙,感覺喪失、遲鈍麻木和神經(jīng)性刺痛,腱反射消失,呈現(xiàn)“襪子和手套”樣分布,通常從足部開始對稱發(fā)展,但也可能同時出現(xiàn)在雙手和雙足,有時會與手足綜合征(肢端紅斑)混淆。CIPN的致病機制尚不明確,不同藥物因發(fā)病機制不同而具有相應的臨床特征。多項研究結果顯示誘發(fā)神經(jīng)毒性的靶點為背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia,DRG),因其缺乏有效的血-神經(jīng)屏障保護,更容易受到神經(jīng)毒性的損害。除了DRG外,衛(wèi)星細胞、施旺氏細胞、脊髓神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞也是神經(jīng)毒性的作用靶點。還有研究顯示,細胞DNA損傷、細胞修復系統(tǒng)的異常、線粒體的改變、細胞內(nèi)活性氧的增加、離子通道的改變、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和異位傷害性感受器的激活都可以激發(fā)CIPN和神經(jīng)疼痛的發(fā)生[2-4]。

    表1 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應事件評價標準(CTCAE 4.0版)

    用于CIPN研究的臨床評估量表有:(1)周圍神經(jīng)病變評分(peripheral neuropahty,PNP),(2)疼痛評價量表(pain quality assessment scale),(3)CIPN生活質(zhì)量問卷-N20(QLQ-CIPNN20),(4)神經(jīng)病變總體評分(total neuropathy score,TNS)。TNS是目前能同時從主觀和客觀兩方面評價化療藥物誘導的周圍神經(jīng)損傷的一種工具[5]。各研究中心采用的診斷標準存在差異,因此尚無CIPN統(tǒng)一規(guī)范的診斷標準。在患者進行神經(jīng)毒性化療藥物治療前進行恰當?shù)幕€評估,協(xié)助患者確定神經(jīng)病變的存在。評價體系應該包括神經(jīng)功能障礙的客觀依據(jù)和患者實際的臨床癥狀,基線評估可用于最早識別CIPN,但長期隨訪在整個治療過程具有至關重要的意義[6-7]。近年來應用藥物基因技術遺傳多態(tài)性鑒定和識別不同個體的神經(jīng)毒性易感性的潛在差異,但仍缺乏遺傳變異和神經(jīng)毒性風險之間關聯(lián)性的共識[8-9]。2010年6月,美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)發(fā)布了常見不良反應事件評價標準(CTCAE)4.0版本,對化療的不良反應的嚴重度進行評價,并對每1種不良反應的嚴重度從1~5級進行了特定的臨床描述。神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件評價標準[10-11],見表1。不同的化療藥物作用不同的個體,結合藥理學和遺傳的變化,CIPN亦有不同。深入研究CIPN不僅需要隨機對照試驗,還需要足夠數(shù)量受試者的觀察性研究,才能對臨床實踐有真正的價值和意義[12]。

    不同的化療藥物所致的CIPN臨床表現(xiàn)是相似的,而不同藥物所致神經(jīng)毒性的潛在風險和作用機制是不同的,下面對臨床常見的化療藥物的神經(jīng)毒性做一介紹。

    1 紫杉醇類

    紫杉醇是一種新型的抗腫瘤藥物,具有廣譜的抗癌活性。其致CIPN的機制尚不明確,多項動物實驗結果顯示紫杉醇在DRG蓄積濃度較周圍神經(jīng)濃度高,可能通過破壞DRG上微管結構,導致軸突內(nèi)的信息傳遞和供能障礙,從而發(fā)揮毒性作用[13-14]。紫杉醇抗腫瘤機制是促進微管蛋白聚集,影響軸突的運輸,阻止細胞的有絲分裂,這一特性可能同樣成為其損害神經(jīng)系統(tǒng)的機制。紫杉醇的微管凝聚作用可能會通過干擾微管的形成,并影響快速軸突的信號運輸和功能障礙。還有研究結果顯示,紫杉醇所致神經(jīng)病變與軸突中線粒體腫脹呈空泡狀的顯著增加有關,其打開了線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔,引起了線粒體中鈣的釋放,影響鈣介導的神經(jīng)元興奮性,對其誘發(fā)神經(jīng)毒性有一定作用[15-16]。

    紫杉醇類所致的神經(jīng)毒性呈劑量依賴性,通常發(fā)生在累積劑量超過300 mg/m2。累積劑量越高,神經(jīng)毒性的發(fā)生率高,可出現(xiàn)近端肌無力,嚴重者可發(fā)展為肌肉疼痛。紫杉醇誘導的急性神經(jīng)病變包括急性疼痛綜合征,發(fā)生在治療后的1~4 d,臨床表現(xiàn)為嚴重的關節(jié)痛和肌肉酸痛,尤其出現(xiàn)在接受高累積劑量的紫杉醇患者中。一項紫杉醇和奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性的對比研究顯示,這兩種藥物引起的慢性感覺神經(jīng)病變,是比疼痛更為常見的麻木感和刺痛感。與奧沙利鉑相比,紫杉醇引起的急性神經(jīng)毒性更為常見,程度更重[17]。

    多中心隨機研究結果顯示,使用紫杉醇化療持續(xù)輸注時間越短,神經(jīng)毒性的風險越大(3 hvs.24 h),考慮神經(jīng)毒性的發(fā)生與紫杉醇血藥濃度峰值有關[18],不同的滴注時間療效是相似的,但神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴重程度存在個體差異,總體來看,女性發(fā)生率較低[19]。然而,長期的紫杉醇治療可能導致軸索變性,輕至中度的癥狀會持續(xù)存在,3年的隨訪中有39%的患者仍有主觀神經(jīng)系統(tǒng)異常[20]。與紫杉醇相比,多西他賽導致的神經(jīng)毒性的發(fā)病率更加頻繁,其特點是輕微或中度感覺軸索病變[21]。最近一項入組1 031例早期乳腺癌患者在治療后1~3年內(nèi),約15%的患者持續(xù)存在多西他賽所致的神經(jīng)毒性,并對生活質(zhì)量造成不同程度影響。多西他賽的每周給藥方案出現(xiàn)劑量限制性肌無力和神經(jīng)毒性發(fā)病率更高[22]。有極少數(shù)罕見報道轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用多西他賽治療后出現(xiàn)Lyell綜合征(毒性表皮壞死松解綜合征)[23]。

    2 鉑 類

    臨床上常用的鉑類藥物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑,鉑類衍生物很難穿過血腦屏障,但與周圍神經(jīng)有很高的親和力,順鉑和奧沙利鉑的神經(jīng)毒性較卡鉑嚴重。順鉑導致的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為CIPN,且呈劑量依賴性。主要癥狀為四肢麻木、刺痛、感覺異常、肌肉痙攣和疼痛、本體感覺和深腱反射消失,疼痛癥狀明顯,病變始于四肢遠端,手足常見。即使治療停止,神經(jīng)癥狀還會繼續(xù)惡化,可能持續(xù)數(shù)周或數(shù)月,稱為“滑行現(xiàn)象”[24]。約30%的腫瘤患者在使用順鉑治療是會出現(xiàn)劑量限制性神經(jīng)毒性,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),順鉑的累積劑量大于300 mg/m2時CIPN發(fā)病率約為45%,500~600 mg/m2時,幾乎所有患者都難于幸免[25]。PODRATZ等[26]研究顯示,由于DRG缺乏屏障保護,順鉑在鼠和人的DRG易于積累,造成胞體、胞核及核仁的皺縮改變,順鉑-DNA的加合物加速軸突轉(zhuǎn)運減退和脊根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元凋亡,是導致神經(jīng)毒性的重要機制之一。動物實驗結果顯示,在鼠DRG神經(jīng)元,順鉑結合細胞核和線粒體DNA(mtDNA)誘導的DNA損傷和凋亡。鉑-DNA的加合物抑制線粒體DNA的復制和轉(zhuǎn)錄導致線粒體退化,引起CIPN,明確線粒體特定的動力學和功能可能是治療順鉑導致神經(jīng)毒性的關鍵靶點[27]。卡鉑的神經(jīng)毒性較少見,產(chǎn)生的癥狀與順鉑類似,多見與紫杉醇聯(lián)用時的報道[28-29]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性最為明顯,包括急性和累積性神經(jīng)毒性,表現(xiàn)為手、足和口周感覺異常和遲鈍,握力減低。約1%~2%的患者發(fā)生急性喉痙攣,85%~95%的患者遇冷會激發(fā)和加重神經(jīng)毒性。對腸癌患者的研究結果顯示,貧血、高BMI和低鎂血癥等因素會加重神經(jīng)毒性的發(fā)生[30]。而且神經(jīng)毒性在奧沙利鉑化療間歇期仍持續(xù)存在,刺痛是最嚴重的癥狀,其次是麻木和疼痛,急性和慢性神經(jīng)病變的嚴重程度是有關系的[31]?;仡櫺苑治鼋Y果顯示,大量患者即使停用奧沙利鉑1年后仍有神經(jīng)毒性癥狀[32]。目前還沒有充足的證據(jù)證實,神經(jīng)保護劑能夠預防和減輕鉑類藥物的神經(jīng)毒性。相關研究顯示,氨磷汀、鈣、鎂、谷胱甘肽、維生素E可能有利于其降低化療所致的神經(jīng)毒性,但還需要深入研究[33]。

    3 長春堿類

    長春堿類化療藥物表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損害最常見,呈漸進性的感覺運動性CIPN,最早出現(xiàn)在手,然后足,逐漸發(fā)展為精細動作障礙和行走受限,發(fā)病率為35%~45%[34-35]。長春堿類是兒童惡性腫瘤的常用治療藥物,其神經(jīng)毒性有強烈劑量依賴性[36]。當劑量超過2 mg/m2就會出現(xiàn)神經(jīng)毒性,而且和單次劑量也有關。因此無論體表面積多少,2 mg都是單次使用的最大劑量。幾乎所有使用過長春新堿的患兒均出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀[37]。具體機制尚不明確,有研究認為其通過抑制神經(jīng)軸突的微管功能而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。長春新堿和微管蛋白二聚體之間具有較強的親和力有關,微管蛋白二聚體可阻止可溶性調(diào)節(jié)器與微管蛋白發(fā)生聚合作用。微管蛋白的結構變化導致外周神經(jīng)軸索運輸系統(tǒng)的損傷,除了最初的軸索損傷,施萬細胞破壞后還可導致有髓神經(jīng)纖維的繼發(fā)性脫髓鞘和軸索變性[38-39]。

    長春瑞濱神經(jīng)毒性多表現(xiàn)為腱反射消失和下肢感覺異常,也可表現(xiàn)為胃腸植物神經(jīng)麻痹而引起便秘和麻痹性腸梗阻,但后者發(fā)生罕見。MAASS等[40]研究評估伊馬替尼聯(lián)合長春瑞濱治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性和安全性,結果顯示約12.1%患者出現(xiàn)CIPN,9.1%為重度不良反應,總體來說,發(fā)病率不高,毒副反應可控。長春瑞濱作用機制是與微管蛋白結合,使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙,作用與長春新堿類似,當濃度大于12 mmol/L時可阻斷G2-M期,此外,其對軸突微管也有親和力。

    4 其他細胞毒藥物

    硼替佐米和沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤患者有顯著療效,延長了生存時間。然而治療引起的CIPN是一種常見的不良反應,危險因素包括高齡、前神經(jīng)病變和使用其他藥物的病史等[41]。LIU等[42]研究結果顯示,與沙利度胺聯(lián)合治療時,在保證療效的同時,盡可能減少神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴重程度,硼替佐米皮下使用劑量為1.3 mg/m2是比較合適的。LUO等[43]對1 264例患者的隊列研究結果顯示,與沙利度胺相比,來那度胺引起CIPN的風險較低(HR 0.71,95%CI:0.56~0.92)。

    蒽環(huán)類藥物(阿霉素、柔紅霉素、米托蒽醌及表阿霉素)作用于DNA分子阻止其轉(zhuǎn)錄合成,因此CIPN很少見。KESLER等[44]研究顯示,蒽環(huán)類藥物對大腦特定的認知區(qū)域及大腦神經(jīng)網(wǎng)絡連接有不利影響。抗代謝類藥物通常是酶的抑制劑,阻礙DNA和RNA的合成,故CIPN亦很少見。一項針對晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌臨床研究顯示,白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的療效明顯提高,但患者神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯增高(54%),而治療持續(xù)時間和生存期越長的患者,其發(fā)生率越高[45]。

    5 治 療

    高風險個體的識別是降低神經(jīng)毒性發(fā)生率的關鍵,糖尿病、高齡、既往已有CIPN、酗酒、營養(yǎng)問題、感染等因素均可使CIPN的發(fā)生率增高。調(diào)整化療藥物的劑量是預防CIPN的最有效的策略[46]。2014年4月美國臨床腫瘤學會(ASCO)發(fā)布了一項針對成人癌癥幸存患者化療引起的CIPN的預防和治療的臨床實踐指南。由于缺乏高質(zhì)量、一致性證據(jù),其不推薦使用任何藥物用于CIPN的預防。鈣鎂合劑長期以來被認為是預防奧沙利鉑相關神經(jīng)毒性很有前景的藥物。但CHARLES等[47]研究結果表明鈣鎂合劑無法改善奧沙利鉑引起的急性神經(jīng)病變。

    CIPN多可在治療終止后自行緩解或消失,但治療期間仍對患者生活質(zhì)量有一定影響。其癥狀主要為感覺異常和神經(jīng)疼痛,感覺異常通常使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物預防、改善,如氨磷汀、谷氨酰胺、乙酰左旋肉堿和維生素E等。而神經(jīng)疼痛治療藥物包括各種阿片類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、5-羥色胺再攝取抑制劑(serotonin reuptake inhibitor,SSRI)類和非甾體類抗炎藥物?;诎参縿φ张R床試驗的陽性結果,推薦度洛西汀用于化療引起的外周神經(jīng)病變的治療,且認為是最優(yōu)選藥物[48]。度洛西汀可能對奧沙利鉑誘發(fā)性(而非紫杉醇誘發(fā)性)痛性神經(jīng)病變更有效,這一點還有待更多研究證實。同時也列出了其他可選藥物,盡管缺乏強有力證據(jù),對于三環(huán)類抗抑郁藥物、加巴噴丁和含有巴氯芬、氯胺酮和阿米替林的外用凝膠等藥物不推薦常規(guī)使用,但對癥狀明顯的患者可以試用。

    化療相關的CIPN正在長期影響和困擾著腫瘤患者。盡管神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的恢復再生能力,但細胞毒藥物在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時,亦可嚴重損害神經(jīng)系統(tǒng)造成長期或永久性的功能障礙。CIPN管理可以采用多學科協(xié)作的模式[49],不僅規(guī)范治療,更需要早期識別和正確評估神經(jīng)毒性,關注患者的臨床癥狀,共同防止神經(jīng)毒性不可逆損傷發(fā)生,減輕患者病痛。

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