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    藥物共晶制備方法研究進(jìn)展

    2018-02-02 04:29:01胡盛福宋勝杰丁澤杰施湘君
    浙江化工 2018年7期
    關(guān)鍵詞:冷凍干燥共晶溶解度

    胡盛福 ,宋勝杰,丁澤杰,施湘君

    (浙江工業(yè)大學(xué)長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江 杭州 310014)

    0 前言

    常見的藥物固體形態(tài)包括鹽、多晶型、水合物、溶劑化物以及共晶等。而藥物的固體形態(tài)的不同,往往會導(dǎo)致藥物理化性質(zhì)如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等發(fā)生顯著變化。晶型藥物由于具有固體劑型的穩(wěn)定性、可操作性等方面的優(yōu)勢,一直是藥物劑型研究的重點(diǎn),而共晶作為一種新的藥物固體形態(tài),已經(jīng)成為新藥開發(fā)的一個重要方面。

    1844年,研究者使用研磨法首次制備了共晶氫醌[1],隨后共晶開始在文獻(xiàn)中出現(xiàn),并漸漸為人們所熟知。廣義的共晶指的是在一個晶體結(jié)構(gòu)中包含兩個或兩個以上不同分子的晶體或混合晶體[2]。藥學(xué)上所說的共晶也即藥物共晶指的是藥物活性成分 (Active Pharmaceutical Ingredient,API)和共晶配體(Co-Crystal Former, CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下按照固定的化學(xué)計(jì)量比結(jié)合形成的晶體,其中API和CCF室溫下均為固態(tài)[3]。共晶在藥劑學(xué)中有很大的應(yīng)用價值,它可以在不改變藥物藥效的情況下引入新的組分,改善藥物的理化性質(zhì)如提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性及生物利用度等,此外還能通過制備共晶獲得新的固態(tài)制劑,從而擴(kuò)大專利保護(hù)范圍。近年來,共晶獲得了人們廣泛的關(guān)注,許多新的共晶類藥物開始出現(xiàn),如伏立康唑共晶[4]、姜黃素共晶[5]、布洛芬共晶[6]、卡馬西平共晶[7]等。而關(guān)于共晶的制備方法也有了很多的進(jìn)展,本文就共晶的制備方法進(jìn)行了綜述,對共晶傳統(tǒng)的制備方法如溶液法、研磨法以及近年來涌現(xiàn)的新的合成方法如冷凍干燥法、超臨界流體法、超聲法進(jìn)行了總結(jié)。

    1 溶液合成法

    溶液結(jié)晶是目前應(yīng)用最廣泛的方法之一。在保證API和CCF之間的相互作用力強(qiáng)于API和CCF各自的作用力的前提下,通常有兩種方向。其一為選擇的溶劑API和CCF在其中具有相似的溶解度,以保證不會形成低溶解度成分的過飽和溶液,減少某一種物質(zhì)單獨(dú)析出的可能性;其二為增大溶解度大的樣品的投入量,依據(jù)同離子效應(yīng),使得共晶溶解度降低,促進(jìn)共晶的析出。溶液結(jié)晶法主要包括蒸發(fā)結(jié)晶法、冷卻結(jié)晶法、溶析結(jié)晶法、反應(yīng)結(jié)晶法等。

    蒸發(fā)結(jié)晶法即通過蒸發(fā)溶劑從而使共晶析出的方法。為了獲得高純度的共晶,使用蒸發(fā)結(jié)晶方法時組分的溶解度需較為接近,隨著溶劑的蒸發(fā),API和CCF以1∶1比例從溶劑中析出,形成共晶。Kaliyaperumal[8]通過緩慢蒸發(fā)結(jié)晶的方法制備了2-氨基-5-氯吡啶和3-甲基苯甲酸共晶,并成功獲得其單晶。

    若組分溶解度相差較大,使用蒸發(fā)結(jié)晶法則可能形成單一組分和共晶的混合物,這是因?yàn)殡S著溶劑的蒸發(fā),溶解度小的組分或共晶先達(dá)到飽和,從而從溶劑中析出,形成單一組分或/和共晶的混合物。反應(yīng)結(jié)晶即可用于該情況。反應(yīng)結(jié)晶是將一種組分加入到另一種飽和或接近飽和的組分溶液中,從而使溶液相對于共晶達(dá)到飽和,從而從溶液中析出。Childs[9]等利用反應(yīng)結(jié)晶法將卡馬西平添加到飽和或接近飽和的18種配體溶液中,從而得到若干種純的卡馬西平共晶。

    冷卻結(jié)晶法即將組分溶于溶劑中,加熱至高溫使其溶解,然后迅速冷卻,隨著溫度的降低,溶液變得過飽和,從而使共晶析出。He[10]等通過冷卻結(jié)晶法制備了咖啡因-對羥基苯甲酸共晶,并研究了不同濃度比的咖啡因和對羥基苯甲酸在甲醇溶劑中分子間的相互作用,通過了解分子間相互作用的細(xì)節(jié),不僅能提高藥物共晶篩選的效率,還能預(yù)測最終產(chǎn)物的生成。

    溶析結(jié)晶是另一種用于制備共晶的技術(shù)。通常向溶有API和CCF的溶劑中加入其反溶劑,該反溶劑需與原溶劑混溶且共晶在其中不溶或微溶。Chun[11]等使用溶析結(jié)晶法獲得了高純度的吲哚美辛-糖精共晶,將吲哚美辛在磷酸緩沖液中的溶解度提升了2~4倍。

    2 研磨法

    研磨法最主要特征即在不含溶劑或含微量溶劑的條件下合成藥物共晶,具有方法簡單、產(chǎn)物純度高、質(zhì)量好、對環(huán)境友好等特點(diǎn)。研磨法主要分為兩種,其一為干磨法。所謂的干磨法即在不添加溶劑的條件下將組分混合在一起,使用手工或機(jī)械直接研磨制備共晶的方法。許多藥物共晶均能通過此方法制備。例如,Heiden[12]等使用機(jī)械球磨法在極短時間內(nèi)成功制備出了茶堿苯甲酸共晶,證明了機(jī)械球磨法在制備共晶上的優(yōu)越性。

    另一種方法為液體助導(dǎo)研磨法。液體助導(dǎo)研磨就是在研磨前加入少量合適的溶劑的一種方法。液體助導(dǎo)研磨方法具有動力學(xué)優(yōu)勢,在液體存在條件下加強(qiáng)了反應(yīng)速率,有時可以制備出干磨方法制備不出的共晶,除了高效和速度,液體助導(dǎo)研磨還提供了高結(jié)晶度產(chǎn)品。Trask[13]等使用液體助導(dǎo)研磨法成功制備了茶堿-草酸共晶,與茶堿無水物相比,穩(wěn)定性顯著提升。

    3 冷凍干燥法

    近年來,隨著冷凍干燥在生物制藥、藥學(xué)以及食品領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,研究者開始嘗試使用冷凍干燥技術(shù)用于藥物共晶的制備。冷凍干燥是多步驟操作,通過冷凍物質(zhì)后進(jìn)行干燥,然后通過施加低水蒸氣分壓將冰升華直接蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物。Eddleston[14]等采用冷凍干燥法作為合成藥物共晶的一般方法,將各種共晶及共晶形成物在水或叔丁醇中溶解,成功制備了幾種共晶,包括一種新型的咖啡因-茶堿共晶和一種潛在的新的共晶茶堿-草酸共晶,通過對反應(yīng)進(jìn)程的研究,作者發(fā)現(xiàn)冷凍干燥能在溶劑升華時促進(jìn)共晶的形成。

    4 超臨界流體法

    超臨界流體是指溫度、壓力高于其臨界狀態(tài)的流體,其物性兼具液體性質(zhì)和氣體性質(zhì)。超臨界流體作為一種媒介能誘發(fā)分子間產(chǎn)生作用力,使用中等溫度以避免產(chǎn)物降解,最終產(chǎn)物不含溶劑,既安全環(huán)保,又促進(jìn)了共晶的形成,處理步驟少,已被用于共晶的制備。Padrel[15]等使用超臨界流體技術(shù)將茶堿、吲哚美辛、卡馬西平、咖啡因、磺胺二甲嘧啶分別和糖精制備成共晶,證明了超臨界流體技術(shù)在制備藥物共晶方面的潛能。

    5 超聲法

    超聲法被用來從溶液或懸液中制備共晶。最早由Childs等[16]研究發(fā)現(xiàn),他們使用超聲法結(jié)合晶體工程學(xué)方法制備吡羅昔康和23種共晶配體共晶,篩選實(shí)驗(yàn)中共鑒定出了50種不同的共晶,其中每種配體均能和吡羅昔康形成至少一種共晶。超聲法既適用于反應(yīng)物濃度很低的情況,也適用于用量很少的樣品。此外,如果用其他方法難以形成共晶,也可以嘗試用超聲的方法來加速合成共晶。Aher[17]等使用超聲結(jié)晶法在通過改變?nèi)芤褐锌Х纫蚝婉R來酸的過飽和條件,促進(jìn)甲醇溶液中咖啡因和馬來酸以2∶1比例生成的共晶。

    6 結(jié)語與展望

    從越來越多的關(guān)于藥物共晶的論文上我們可以看到,藥物共晶憑借其優(yōu)良的特性引起了越來越多藥學(xué)研究者的廣泛關(guān)注,已經(jīng)成為能夠和傳統(tǒng)的藥物多晶型、鹽類、溶劑化物、水化物相提并論的一種新的固態(tài)制劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明藥物共晶能夠顯著提高API溶出速度、生物利用度、穩(wěn)定性等,尤其是藥物的溶解度,能夠得到大幅度提高。當(dāng)然,藥物共晶的生產(chǎn)、制備等還存在一些問題如多晶型的生成、擴(kuò)大化生產(chǎn)較為困難等。但是,我們有理由相信,隨著共晶研究的深入發(fā)展,會有更多的藥物以共晶的形式進(jìn)入應(yīng)用階段,更多更優(yōu)秀的制備方法被研究者開發(fā)出來,進(jìn)一步推動藥物共晶在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

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