非小細(xì)胞肺癌寡轉(zhuǎn)移的立體定向放射治療研究

杜夜生 綜述 胡松柳 徐向英 審校

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的局部控制率(Local control，LC)顯著提高，生存期明顯延長(zhǎng)，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是NSCLC患者治療失敗的主要原因，但并非所有的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移都是多發(fā)的、不能潛在治愈的。有部分患者表現(xiàn)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官孤立性的轉(zhuǎn)移灶，這種形式的轉(zhuǎn)移稱(chēng)之為NSCLC寡轉(zhuǎn)移。隨著各項(xiàng)檢查技術(shù)水平的提高，越來(lái)越多的NSCLC寡轉(zhuǎn)移被發(fā)現(xiàn)。NSCLC寡轉(zhuǎn)移臨床分期與廣義上的晚期肺癌相比較，無(wú)論在生物學(xué)層面還是治療層面上都有所不同。從生物學(xué)層面來(lái)說(shuō)，NSCLC寡轉(zhuǎn)移是指一段腫瘤生物侵襲性較溫和的時(shí)期；從治療層面來(lái)說(shuō)，NSCLC寡轉(zhuǎn)移在保證全身治療的同時(shí)，仍以局部治療為主，例如手術(shù)切除、立體定向放射治療(Stereotactic radiotherapy，SRT)、射頻消融等。但僅有一小部分NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者適宜進(jìn)行手術(shù)治療，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步以及放療設(shè)備的不斷更新，例如螺旋斷層放療(TOMO)、質(zhì)子重離子加速器等，更好地提高了靶區(qū)內(nèi)劑量，降低了周?chē)＝M織劑量，這其中SRT因其安全有效，副作用少，能有效提高寡轉(zhuǎn)移灶LC，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期，而得到廣泛關(guān)注和認(rèn)可。SRT對(duì)NSCLC寡轉(zhuǎn)移的治療安全有效，總的LC達(dá)到了80%，2年無(wú)進(jìn)展生存期為20%。

1 NSCLC寡轉(zhuǎn)移概念的提出

NSCLC寡轉(zhuǎn)移是局限于原發(fā)灶與全身廣泛性轉(zhuǎn)移之間的中間過(guò)渡階段；從轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及轉(zhuǎn)移部位來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)移瘤的個(gè)數(shù)及受累的器官相對(duì)有限，一般認(rèn)為：轉(zhuǎn)移瘤的個(gè)數(shù)≤5個(gè)，受累器官≤3個(gè)[1-4]。其中，診斷肺原發(fā)腫瘤的同時(shí)發(fā)現(xiàn)有寡轉(zhuǎn)移灶或者在原發(fā)灶治療后6個(gè)月以?xún)?nèi)合并出現(xiàn)的寡轉(zhuǎn)移情況被稱(chēng)為NSCLC同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移；而原發(fā)病灶經(jīng)規(guī)范化治療6個(gè)月以后才出現(xiàn)其余部位寡轉(zhuǎn)移的情況被稱(chēng)作為NSCLC異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移。NSCLC同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移可能較異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移而言有更強(qiáng)的侵襲性，惡性程度更高，近期的預(yù)后也會(huì)更差[5-6]。NSCLC寡轉(zhuǎn)移約1/4的患者在去除所有轉(zhuǎn)移灶后能夠獲得長(zhǎng)期生存。越來(lái)越多的研究提示，SRT可顯著改善NSCLC寡轉(zhuǎn)移的LC，甚至可以高達(dá)到90%～95%[7]。

2 SRT在常見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移臟器治療中的研究進(jìn)展

2.1 腦寡轉(zhuǎn)移

腦是NSCLC最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官之一，發(fā)生率約30%～50%[8]，其中，未予治療的患者中位生存期僅為1～2個(gè)月[9]。單純行全腦放療(Whole brain radiation therapy，WBRT)的有效控制率約75%，僅能將患者的中位生存期延長(zhǎng)3～6個(gè)月，且有較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率[10]。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，SRT成為治療腦寡轉(zhuǎn)移瘤患者的有效方法，特別是對(duì)于不能耐受或不愿意手術(shù)的患者，立體定向放射外科(Stereotactic radiosurgery，SRS)作為治療腦寡轉(zhuǎn)移瘤的主要方法之一，其LC要明顯優(yōu)于WBRT，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[11-12]。

SRS治療腦寡轉(zhuǎn)移有嚴(yán)格的適應(yīng)證，Schuttrumpf等[13]回顧分析了340例接受SRS的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，總結(jié)出腦寡轉(zhuǎn)移行SRS治療適應(yīng)證主要有：(1)腫瘤病灶較小(直徑<3 cm)；(2)轉(zhuǎn)移數(shù)目較少(1～3個(gè))；(3)位置較深或位于功能區(qū)；(4)手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)的病灶。Kaul等[14]研究發(fā)現(xiàn)提高LC應(yīng)使處方劑量≥18 Gy(P<0.01)，患者中位生存時(shí)間可提高至7.3～13.9個(gè)月，且80%以上患者的神經(jīng)功能障礙可以得到改善。Nibbe等[15]應(yīng)用SRS治療61例NSCLC腦寡轉(zhuǎn)移患者，其中位生存時(shí)間為26個(gè)月，2年和5年總生存率(Overall survival，OS)分別為60.7%和15.7%。上述研究證實(shí)SRS治療NSCLC腦寡轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較好且可以改善大部分患者的神經(jīng)功能障礙。Miller等[16]用SRS治療了49例腦寡轉(zhuǎn)移患者，其LC為93.3%，中位生存期為10.6個(gè)月，神經(jīng)和認(rèn)知功能均未發(fā)生異常變化。由此可見(jiàn)，SRS療效明顯優(yōu)于WBRT，且不良反應(yīng)發(fā)生率極低。Minniti等[17]對(duì)NSCLC腦寡轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了前瞻性研究，其治療方式為SRS聯(lián)合WBRT與單純的WBRT比較，其結(jié)果為單純WBRT組中位生存時(shí)間僅為7.2個(gè)月，而SRS聯(lián)合WBRT組中位生存時(shí)間則達(dá)到了10.3個(gè)月；單純WBRT組1年OS僅為19%，而聯(lián)合組的1年OS達(dá)到了38%(P=0.01)。由此可見(jiàn)，NCSLC腦寡轉(zhuǎn)移患者可以從SRS聯(lián)合WBRT中獲益。Balducci等[18]研究了47例腦寡轉(zhuǎn)移患者，其中17例接受SRS，30例接受立體定向分次放射治療(Fractionated stereotactic radiotherapy，F(xiàn)SRT)，兩組患者OS并無(wú)顯著差異，因此NSCLC腦寡轉(zhuǎn)移患者既可以接受SRS也可以行FSRT。SRT治療腦寡轉(zhuǎn)移瘤常見(jiàn)的急性相關(guān)反應(yīng)主要是腦水腫加重引起的惡心、頭痛和神經(jīng)功能障礙，經(jīng)甘露醇和地塞米松治療后，上述癥狀大多數(shù)可以得到緩解，極少出現(xiàn)放療引起的顱內(nèi)出血或腦梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 脊柱寡轉(zhuǎn)移

NSCLC最常見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移是脊柱轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)放療技術(shù)因靶區(qū)適形性和精確性較差或者受到脊髓受量的限制，療效不甚滿(mǎn)意。而體部立體定向放射治療(Stereotactic body radiotherapy，SBRT)因其靶區(qū)適形性和精確性較高，保證腫瘤周?chē)＝M織受到相對(duì)少的劑量照射，能更好地保護(hù)脊髓，在脊柱寡轉(zhuǎn)移瘤的治療中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。SBRT治療脊柱寡轉(zhuǎn)移瘤的目標(biāo)是通過(guò)提高等效生物劑量(Biologically effective dose，BED)提高脊柱寡轉(zhuǎn)移瘤的LC，減少局部復(fù)發(fā)率[19]。

Tseng等[20]總結(jié)出脊柱寡轉(zhuǎn)移瘤行SBRT的適應(yīng)證有：(1)累及椎體≤2個(gè)；(2)轉(zhuǎn)移瘤和脊髓有3～5 mm的距離。脊柱寡轉(zhuǎn)移瘤行SBRT目前尚無(wú)統(tǒng)一的劑量分割模式。目前主要的分割模式為單次分割和多次分割，兩種分割模式均能很好的止痛，但前者LC相對(duì)較低，復(fù)發(fā)率相對(duì)較高。Bhattacharya等[21]建議單次分割運(yùn)用于預(yù)期壽命較短或者一般情況較差的患者；多次分割運(yùn)用于預(yù)期壽命較長(zhǎng)或者一般情況較好的患者。Napieralska等[22]運(yùn)用SBRT治療51例脊柱寡轉(zhuǎn)移瘤患者，處方劑量為8～45 Gy。1，2，3年的LC分別為97%，70%和30%，可見(jiàn)SBRT治療骨寡轉(zhuǎn)移瘤可以獲得良好的LC，止痛效果好且無(wú)額外的毒副作用。由此可見(jiàn)，SBRT治療NSCLC脊柱寡轉(zhuǎn)移患者的療效較好且不增加相關(guān)不良反應(yīng)。脊柱寡轉(zhuǎn)移行SBRT的最常見(jiàn)并發(fā)癥為脊柱壓縮性骨折，其余一般的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、腹瀉、食管炎、吞咽困難及一過(guò)性疼痛加重等。這些不良反應(yīng)經(jīng)休息或?qū)ΠY處理后均可緩解，最嚴(yán)重的并發(fā)癥為放射性脊髓損傷。

2.3 肝寡轉(zhuǎn)移

肝臟是NSCLC常見(jiàn)轉(zhuǎn)移器官之一。目前，肝寡轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)治療，但受寡轉(zhuǎn)移灶部位或大小的影響，能進(jìn)行手術(shù)治療患者比例僅為10%～15%[23]。近年來(lái)SBRT逐漸應(yīng)用于肝寡轉(zhuǎn)移瘤的局部治療，為不能手術(shù)的患者提供了新的可靠的治療方案[24]。McGinn等[25]認(rèn)為，在不超過(guò)2/3的正常肝臟體積免受高劑量照射的情況下，給予原發(fā)腫瘤或者轉(zhuǎn)移灶100 Gy的照射劑量，出現(xiàn)嚴(yán)重的放療反應(yīng)發(fā)生率較低，這也為NSCLC肝寡轉(zhuǎn)移瘤提供了理論上的依據(jù)。

目前，SBRT治療肝寡轉(zhuǎn)移瘤適應(yīng)證：(1)轉(zhuǎn)移灶最大直徑≤6 cm；(2)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5個(gè)。常采用的分割模式為30～60 Gy/1～6 f。Lanciano等[26]用SBRT治療了39例肝寡轉(zhuǎn)移瘤。在22個(gè)月的中位隨訪(fǎng)時(shí)間中，接受BED>100 Gy的患者2年實(shí)際LC為75%，而接受BED<100 Gy的患者為38%。故肝寡轉(zhuǎn)移患者行SBRT時(shí)應(yīng)盡量使BED>100 Gy。Goodman[27]運(yùn)用SBRT治療81例，總共106處肝寡轉(zhuǎn)移瘤患者，處方劑量為54 Gy/3～5 f，LC達(dá)到了94%。Rule等[28]進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究將SBRT治療肝轉(zhuǎn)移癌的患者分為三個(gè)劑量組，即30 Gy/3 f、50 Gy/5 f及60 Gy/5 f，結(jié)果顯示三組的2年LC分別為56%、89%和100%，各組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見(jiàn)，SBRT治療肝寡轉(zhuǎn)移時(shí)局部療效具有劑量依賴(lài)性，肝寡轉(zhuǎn)移灶所接受照射劑量的大小是影響LC的主要因素。Rusthoven等[29]對(duì)47例肝寡轉(zhuǎn)移瘤行SBRT治療的患者進(jìn)行了研究，處方劑量在36～60 Gy/3 f，2年LC為92%，中位生存期為20.5個(gè)月。只有1名患者出現(xiàn)了3級(jí)以上毒性反應(yīng)?？梢?jiàn)，肝寡轉(zhuǎn)移瘤行SBRT治療療效滿(mǎn)意且不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐及乏力等，少數(shù)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、胃炎及血小板減少等，經(jīng)對(duì)癥治療后可恢復(fù)。

2.4 腎上腺寡轉(zhuǎn)移

18%～38%的腎上腺轉(zhuǎn)移瘤來(lái)自于肺癌，孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移發(fā)生率為1.6%～3.5%。以往腎上腺寡轉(zhuǎn)移患者局部治療以手術(shù)為主，常規(guī)放療常常用以治療腎上腺轉(zhuǎn)移灶壓迫神經(jīng)引起的疼痛。因SBRT為非創(chuàng)傷性治療手段，而且具有較高的LC，Berkovic等[30]近期的研究支持運(yùn)用SBRT替代局部外科治療。

NSCLC腎上腺寡轉(zhuǎn)移患者行SBRT通常應(yīng)滿(mǎn)足：(1)單側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移；(2)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤2個(gè)。Ippolito等[31]回顧分析了10項(xiàng)SBRT治療腎上腺寡轉(zhuǎn)移患者的研究，總結(jié)出較理想的分割方式為25～48 Gy/5 f。Milano等[32]運(yùn)用SBRT治療腎上腺寡轉(zhuǎn)移的前瞻性研究結(jié)果表明LC可達(dá)74%，中位生存期為18個(gè)月，證實(shí)了SBRT在腎上腺寡轉(zhuǎn)移局部治療的地位。Casamassima等[33]對(duì)48例腎上腺轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了SBRT治療，處方劑量為36 Gy/3 f，其1年及2年OS分別為39.7%和14.5%，2年LC為90%。同樣，Salama等[34]對(duì)10例共13處腎上腺寡轉(zhuǎn)移灶患者進(jìn)行SBRT治療，其1年LC為73%，OS為90%。上述三個(gè)研究表明SBRT治療腎上腺寡轉(zhuǎn)移具有相當(dāng)好的療效。SBRT治療腎上腺寡轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，一般以輕微的毒性反應(yīng)為主，例如惡心和(或)胃腸道潰瘍。

3 小結(jié)與展望

正確理解NSCLC寡轉(zhuǎn)移，將改變?nèi)藗儸F(xiàn)階段對(duì)晚期NSCLC治療的認(rèn)識(shí)。目前各種數(shù)據(jù)已經(jīng)證明在保證全身治療的前提下，給局部治療提供了時(shí)間窗，此時(shí)若積極的行SRT可改善NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，部分患者可能達(dá)到潛在治愈的效果。SRT在寡轉(zhuǎn)移中取得了較好的療效，但仍有很多方面需要解決：(1)需規(guī)范統(tǒng)一明確寡轉(zhuǎn)移的定義標(biāo)準(zhǔn)；(2)SRT的標(biāo)準(zhǔn)處方劑量及分割次數(shù)尚未建立；(3)如何在手術(shù)與SBRT、消融等局部治療手段中做出正確選擇，從而提高局部治療水平；(4)對(duì)于寡轉(zhuǎn)移患者如何選擇SRT介入的時(shí)機(jī)；(5)如何優(yōu)化綜合治療。以上這些都是精準(zhǔn)放療時(shí)代NSCLC寡轉(zhuǎn)移治療診療中亟需解決的問(wèn)題。

1 Luketich JD，Martini N，Ginsberg RJ，et al.Successful treatment of solitary extraeranial metastases from non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，1995，60(6)：1609-1611.

2 Weichselbaum RR，Hellman S.Oligometastases revisited[J].Nat Rev Clin Oncol，2011，8(6)：378-382.

3 Yamashita H，Niibe Y，Yamamato T，et al.Lung stereotactic radiotherapy for oligometastases：comparison of oligo-recurrence and sync-oligometastases[J].Jpn J Clinl Oncol，2016，46(7)：687-691.

4 Salah S，Tanvetyanon T，Abbasi S.Metastatectomy for extra-cranial extra-adrenal non-small cell lung cancer solitary metastases systematic review analysis of reported cases[J].Lung Cancer，2012，75(1)：9-14.

5 Juan O，Popat S.Ablative therapy for oligometastatic non-small cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2017，18(6)：595-606.

6 Kennedy TAC，Corkum MT，Louie AV.Stereotactic radiotherapy in oligometastatic cancer[J].Chin Clin Oncol，2017，6(Suppl 2)：16.

7 Inoue T，Katoh N.Aoyama H，et al.Clinical outcomes of stereotacticbrain and body radiotherapy or patients with oligometastatic lesions[J].Jpn J Clin Oncol，2010，48(8)：788-794.

8 Bai H，Xu J，Yang H，et al.Survival prognostic factors for patients with synchronous brain oligometastatic non-small-cell lung carcinoma receiving local therapy[J].Onco Targets Ther，2016，11(9)：4207-4013.

9 Miyazawa K，Shikama N，Okazaki S，et al.Predicting prognosis of short survival time after palliative whole-brain radiotherapy[J].J Radiat Res，2017，24(10)：1-7.

10 Pessina F，Navarria P，Cozzi LT，et al.Outcome appraisal of patients with limited brain metastases(BMs)from non small cell lung cancer(NSCLC)treated with different local therapeutic strategies：a single institute evaluation[J].Br J Radiol[J].2017，90(1072)：1259-1273.

11 Soliman H，Das S，Larson DA，et al.Stereotactic radiosurgery(SRS)in the modern management of patients with brain metastases[J].Oncotarget，2016，7(11)：12318-12330.

12 Zabel SM，Thilmnn C，Zuna I，et al.Treatment of brain metastases in patients with non-small cell lung cancer by stereotactic linac-based radiosurgery：prognostic factors[J].Lung Cancer，2002，37(1)：87-94.

13 Schuttrumpf LH，Niyazi M，Nachbichler SB，et al.Prognostic factors for survival and radioation necorsis after stereotactic radiosurgery alone or in combination with whole brain radioation therapy for 1-3 cerebral metastases[J].Radiat Oncol，2014，9(2)：1748-1755.

14 Kaul D，Angelidis A，Budach V，et al.Prognostic indices in stereotactic radiotherapy of brain metastases of non-small cell lung cancer[J].Radiat Oncol，2015，10(2)：1186-1199.

15 Nibe Y，Nishimura T，Inoue T，et al.Oligo-recurrent predicts favorable prognosis of brain-only oligometastases in patients with non-small cell lung cancer treated with stereotactic radiosurgery or stereotactic radiotherapy：a multi-institutional study of 61 subjects[J].BMC Cancer，2016，16(1)：659-667.

16 Miller DA，Krasna MJ.Local therapy indications in the management of patients with oligometastatic non-small cell lung cancer[J].Surg Oncol Clin N Am，2016，25(3)：611-620.

17 Minniti G，Salvati M，Muni R，et al.Stereotacticradio surgery plus whole-brain radiotherapy for treatment of multiple metastases from non-small cell lung cancer[J].A nticancer Res，2010，30(7)：3055-3061.

18 Balducci M，Autorino R，Chiesa S，et al.Radiosurgery plus whole brain radiotherapy in brain oligometastases：a long term analysis[J].Anticancer Res，2015，35(5)：3055-3059.

19 Kougioumtzopoulou A，Zygogianni A，Liakouli Z，et al.The role of radiotherapy in bone metastases：A critical review of current literature[J].Eur J Cancer Care(Engl)，2017，5(1)：181-205.

20 Tseng CL，Eppinga W，Charest-Morin R，et al.Spinestereotactic body radiotherapy：indications，outcomes，and points of caution[J].Global Spine J，2017，7(2)：179-197.

21 Bhattacharya IS，Hoskin PJ.Stereotactic body radiotherapy for spinal and bone metastases[J].Clin Oncol，2015，27(5)：298-306.

22 Napieralska A，Miszczyk L，Stapor-Fudzinska M.Cyber knife stereotactic radiosurgery and stereotactic ablative radiation therapy of patients with prostate cancer bone metastases[J].Neoplasma，2016，63(2)：304-312.

23 Adebahr S，Collette S，Shash E，et al.Lung Tech，an EORTC Phase II trial of stereotactic body radiotherapy for centrally located lung tumours：a clinical perspective[J].Br J Radiol，2015，88(3)：383-387.

24 Wild AT，Yamada Y.Stereotactic body radiation therapy focus on colorectal cancer[J].Visc Med，2017，33(1)：54-61.

25 McGinn CJ，Ten Haken RK，Endminger WD，et al.Treatment of intrahepatic cancers with radiation doses based on a normal tissue complication probability model[J].J Clin Oncol，1998，16(6)：2246-2252.

26 Lanciano R，Lamond J，Yang J，et al.Stereotactic body radiation therapy for patients with heavily pretreated liver metastases and liver tumors[J].Int J Radiat Oncol Bio Phys，2012，10(2)：23-36.

27 Goodman BD，Mannina EM，Althouse SK，et al.Long-term safety and efficacy of stereotactic body radiation therapy for hepatic oligometastases[J].Pract Radiat Oncol，2016，6(2)：86-95.

28 Rule W，Timmerman R，Tong L，et al.Phase I dose-escalation study of stereotactic body radiotherapy in patients with hepatic metastases[J].Ann Surg Oncol，2011，18(4)：1081-1087.

29 Rusthoven KE，Kavanagh BD，Cardenes H.et al.Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases[J].Clin Oncol，2009，27(10)：1572-1578.

30 Berkovic P，Gulyban A，Nguyen PV，et al.Stereotactic robotic body radiotherapy for patients with unresectable hepatic oligorecurrence[J].Clin Colorectal Cancer，2017，21(3)：1533-1550.

31 Ippolito E，D'Angelillo RM，F(xiàn)iore M，et al.SBRT：A viable option for treating adrenal gland metastases[J].Rep Pract Oncol Radiother，2015，20(6)：484-490.

32 Milano MT，Katz AW，Zhang H，et al.Oligometastases treated with stereotactic body radiotherapy：a long term follow-up of prospective study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，83(3)：878-886.

33 Casamassima F，Livi L，Masciullo S，et al.Stereotactic radiotherapy for adrenal gland metastases：university of florence experience[J].Int J Radiat Oncolbiol Phys，2012，82(2)：919-923.

34 Rudra S，Malik R，Ranck MC，et al.Stereotactic body radiation therapy for curative treatment of adrenal metastases[J].Technol Cancer Res Treat，2013，12(3)：217-224.