卡培他濱相關(guān)基因多態(tài)性與手足綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

李 響 劉 鐸 吳東媛 范曉凡 張 娟 綜述 董 梅 審校

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類廣譜抗腫瘤藥物，具有高效、低毒、用藥方便等優(yōu)勢(shì)，目前已廣泛應(yīng)用于胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等臨床治療中[1]。其不良反應(yīng)主要包含手足綜合征(Hand and foot syndrome，HFS)、惡心、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等，其中手足綜合征是卡培他濱常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率較高，是卡培他濱劑量限制毒性之一[2]。典型的手足綜合征主要表現(xiàn)為皮膚病變的進(jìn)行性加重，主要表現(xiàn)為麻木、感覺(jué)遲鈍、麻刺感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、水泡或嚴(yán)重疼痛[3]?；颊呓邮芸ㄅ嗨麨I化療所致的手足綜合征發(fā)生率最高達(dá)45%～68%[4-5]。手足綜合征可直接導(dǎo)致卡培他濱給藥減量或停藥降低治療效果，嚴(yán)重者甚至影響到日常生活[6-7]。有報(bào)道表明約20%～50%使用卡培他濱的患者因手足綜合征而被迫減少給藥劑量甚至中斷治療[7-8]。目前，卡培他濱化療引起手足綜合征確切的發(fā)生機(jī)制國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，而體內(nèi)卡培他濱代謝酶活性表達(dá)的差異及基因多態(tài)性方面被研究者廣泛關(guān)注，并取得了一定的研究進(jìn)展[9]。

1 卡培他濱作用機(jī)制

卡培他濱口服后在小腸內(nèi)以原型被吸收，并轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟。在肝臟中經(jīng)羧酸酯酶(Carboxylesterase，CES)催化代謝為5′-脫氧氟胞苷(5′-deoxy fluorocytidine，5′-DFCR)，然后經(jīng)肝臟和腫瘤細(xì)胞中的胞苷脫氨酶(Cytidine deaminase，CDA)催化轉(zhuǎn)化為5′-脫氧氟尿苷(5′-deoxy fluorouridine，5′-DFUR)，5′-DFUR經(jīng)胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase，TP)催化轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-fluorouridine，5-FU)而發(fā)揮抗腫瘤作用，最終約80%的5-FU在肝臟中經(jīng)雙氫嘧啶脫氫酶(Dihydroprimidine dehydrogenase，DPD)代謝消除[10-11](圖1)。

圖1 卡培他濱代謝途徑Figure 1 A metabolic pathway of capecitabine

2 卡培他濱代謝酶基因多態(tài)性

2.1 胞苷脫氨酶(Cytidine deaminase，CDA)

有研究發(fā)現(xiàn)服用卡培他濱后發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者常伴隨CDA活性升高[12-13]。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道指出CDA基因多態(tài)性與卡培他濱的不良反應(yīng)相關(guān)[12-14]。CDA在肝臟和腫瘤組織中將5′-DFCR轉(zhuǎn)換為5′-DFUR，在5′-DFUR轉(zhuǎn)化為5-FU過(guò)程中扮演著重要的角色。Caronia等的研究結(jié)果提示CDA rs532545 T與Ⅲ級(jí)HFS高度相關(guān)(OR=2.02；95%CI：1.02～3.99；P<0.05)。隨后對(duì)rs532545與mRNA的表達(dá)關(guān)系在類淋巴母細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示rs532545與mRNA的表達(dá)無(wú)關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)rs3215400與rs532545存在連鎖不平衡關(guān)系，此位點(diǎn)等位基因的缺失被認(rèn)為與HFS相關(guān)性更強(qiáng)(OR=0.51；95%CI：0.27～0.95；P<0.05)，并且影響CDA mRNA的表達(dá)[14]。另外Pellicer等[15]研究發(fā)現(xiàn)CDA rs2072671 AA基因型攜帶者比AC、CC基因型攜帶者更易發(fā)生Ⅱ級(jí)HFS(OR=3.83，95%CI：1.482～9.895，P<0.05)，同時(shí)此位點(diǎn)也被報(bào)道與卡培他濱引起的全身毒性相關(guān)(OR=1.84，95%CI：1.06～3.18，P<0.05)[16]。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)有關(guān)CDA基因多態(tài)性與卡培他濱化療引起手足綜合征相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道，更多的是集中在CDA基因多態(tài)性與吉西他濱治療療效相關(guān)的研究，這提示我們未來(lái)應(yīng)在此方向進(jìn)行更全面的探索。

2.2 羧酸酯酶(Carboxylesterase，CES)

CES亞型CES2主要存在肝臟中，研究較多位點(diǎn)為rs11075646 C/G。Martin等[17]在99例接受卡培他濱治療的晚期乳腺癌患者中發(fā)現(xiàn)rs11075646與Ⅲ級(jí)以上的HFS發(fā)生相關(guān)(OR=4.49，95%CI：1.43～14.14；P<0.05)，其CC基因型攜帶者比CG、GG基因型攜帶者更易發(fā)生HFS。另外根據(jù)一項(xiàng)最新的研究結(jié)果提示CES1 rs3217164 delC(OR=4.08；95%CI：1.79～9.03；P<0.001)、rs2244614 C/T(OR=4.74；95%CI：1.87～12.0；P<0.05)、rs2244613C/A(OR=6.40；95%CI：1.48～27.7；P<0.05)、rs11861118 C/A(OR=6.48；95%CI：1.50～28.0；P<0.05)、rs7187684 C/A(OR=6.51；95%CI：1.51～28.1；P<0.05)位點(diǎn)基因突變均會(huì)增加服用卡培他濱患者全身毒性的發(fā)生率[18]。近年來(lái)有關(guān)CES2在卡培他濱代謝中發(fā)揮作用的研究較少，且多數(shù)研究的樣本數(shù)較小，CES2在卡培他濱代謝中發(fā)揮的作用有待今后做更深入的研究。

2.3 胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase，TP)

TP又被稱為血小板源性內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，是一個(gè)在乳腺癌、結(jié)腸癌等多種實(shí)體腫瘤中高表達(dá)并上調(diào)的酶。TP通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡及促進(jìn)血管生成能促進(jìn)腫瘤組織的生長(zhǎng)并增加轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率[19]。Caronia等[14]發(fā)現(xiàn)TP rs470119 G/A、rs11479 C/T位點(diǎn)基因突變與化療療效相關(guān)，而與HFS無(wú)關(guān)。Huang等[20]對(duì)rs11479 T等位基因攜帶者的多因素分析結(jié)果顯示，血小板計(jì)數(shù)與總生存期呈負(fù)相關(guān)，并且該研究提示攜帶rs11479 T等位基因的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用血小板生成素因子。此外TP還具有促進(jìn)血管生成的作用，TP高表達(dá)的患者往往伴有嚴(yán)重的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較差的預(yù)后。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)TP基因多態(tài)性與卡培他濱化療療效相關(guān)性更加密切而與毒性相關(guān)性較小，未來(lái)的研究可以更多的關(guān)注TP基因多態(tài)性與卡培他濱療效的關(guān)系，為卡培他濱在病人中的個(gè)體化治療提供全面參考。

2.4 雙氫嘧啶脫氫酶(Dihydroprimidine dehydrogenase，DPD)

DPD活性的個(gè)體差異是決定卡培他濱不良反應(yīng)和療效差異的最重要因素。DPD是卡培他濱代謝限速酶，它在人體大部分組織和腫瘤組織中分布且在肝臟中活性最高。人體內(nèi)約80%～90%的卡培他濱及5-FU由DPD代謝，它的代謝產(chǎn)物被認(rèn)為與卡培他濱引起的手足綜合征的發(fā)生密切相關(guān)[5]。在QUASAR2臨床試驗(yàn)中確定rs12132152位于DPYD下游22 kb處，其AA基因型攜帶者比AG基因型攜帶者更易發(fā)生Ⅲ級(jí)以上的全身毒性(OR=3.83；95%CI：3.26～4.40；P<0.05)和Ⅲ級(jí)以上的HFS(OR=6.12；95%CI：5.48～6.76；P<0.05)。rs76387818 A/G位點(diǎn)突變的AA基因型患者比AG基因型患者更易發(fā)生Ⅲ級(jí)以上的全身毒性(OR=4.05；95%CI：3.47～4.62；P<0.05)和HFS(OR=6.44；95%CI：5.79～7.09；P<0.05)。rs12022243 T等位基因攜帶者會(huì)增加患者發(fā)生HFS(OR=1.43；95%CI：1.16～1.7；P<0.05)和腹瀉(OR=1.79；95%CI：1.54～2.05；P<0.05)的風(fēng)險(xiǎn)[21]。另外一項(xiàng)在中國(guó)人群中的臨床研究結(jié)果顯示，DPYD rs75267292 G等位基因突變與HFS高度相關(guān)(P<0.05)[22]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示DPYD基因多態(tài)性不僅與卡培他濱化療引起的HFS相關(guān)，還與腹瀉、惡心、嘔吐等其他不良反應(yīng)也相關(guān)。目前臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(CPIC)已經(jīng)基于DPYD基因型公布了氟嘧啶類(卡培他濱，氟尿嘧啶和替加氟)的給藥劑量推薦。

2.5 胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase，TYMS)

TYMS是氟尿嘧啶類藥物的主要靶酶，是DNA合成和修復(fù)的關(guān)鍵酶。其基因多態(tài)性主要是通過(guò)影響TS的表達(dá)量發(fā)揮功能，5′UTR的核苷酸片段重復(fù)多態(tài)(Varible number of tandern reapts，VNTR)中3R型較2R型表達(dá)量高，在3R型中第二個(gè)重復(fù)序列第12位G較C表達(dá)量高，3′UTR中1496位6bp的缺失型表達(dá)量降低[23-24]，這兩種多態(tài)性可能影響mRNA的穩(wěn)定性進(jìn)而影響TYMS的表達(dá)。在所有關(guān)于卡培他濱單藥治療患者基因多態(tài)性研究中，目前尚未發(fā)現(xiàn)TYMS基因多態(tài)性與卡培他濱毒性顯著相關(guān)。然而一項(xiàng)使用卡培他濱聯(lián)合給藥方案的結(jié)直腸癌患者研究結(jié)果顯示，5′UTR rs45445694 2R/2R與卡培他濱的給藥延遲、減量、中斷治療和發(fā)生I級(jí)手足綜合征有關(guān)。在多變量分析中，攜帶2R/2R等位基因會(huì)增加給藥延遲、減量、中斷治療(OR=3.07；95%CI：1.23～7.70；P<0.05)和Ⅱ級(jí)以上手足綜合征的風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.63；95%CI：1.18～11.2；P<0.05)[16]。另外QUASAR2實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[21]，rs45445694 2R/2R(OR=1.44；P<0.05)和rs16430 3′UTR ins6(OR=1.47；P<0.05)與卡培他濱化療引起Ⅲ級(jí)以上的手足綜合征相關(guān)。此外，研究者對(duì)本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)與先前發(fā)表的關(guān)于卡培他濱相關(guān)藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示TYMS 2R和TYMS 3′UTR ins6可作為預(yù)測(cè)卡培他濱化療引起手足綜合征的危險(xiǎn)因素[25]。同時(shí)，烯醇酶超家族成員1(Enolase superfamily member1，ENOSF1)通過(guò)間接調(diào)節(jié)TYMS mRNA反轉(zhuǎn)錄過(guò)程及蛋白表達(dá)水平，在卡培他濱代謝過(guò)程中發(fā)揮作用，其位點(diǎn)rs2612091 A/G(OR=1.57；95%CI：0.45～0.83；P<0.05)和rs2741171 A/C(OR=1.74；95%CI：1.51～1.97；P<0.05)也與HFS的發(fā)生密切相關(guān)[16，21，26]。ENOSF1不是卡培他濱的直接代謝酶，但已有文獻(xiàn)報(bào)道ENOSF1基因多態(tài)性與卡培他濱化療引起HFS相關(guān)，未來(lái)的研究可以從新的角度去研究藥物基因組學(xué)與卡培他濱化療毒性的關(guān)系，不僅僅局限于卡培他濱代謝酶基因多態(tài)性與HFS的相關(guān)性。

2.6 亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)

氟尿嘧啶類藥物進(jìn)入體內(nèi)后，其活性代謝產(chǎn)物(FdUMP)通過(guò)和胸苷酸合成酶以及5，10-亞甲基四氫葉酸酯(5，10-Methylene tetrahydrofolate，CH2FH4)形成穩(wěn)定三聚體從而抑制TS催化dUMP向dTMP轉(zhuǎn)換，切斷細(xì)胞內(nèi)胸苷酸的唯一來(lái)源，阻礙細(xì)胞DNA合成。CH2FH4含量不僅與形成穩(wěn)定的三聚體相關(guān)，還可通過(guò)甲基化增加大腸癌患者化療敏感性[27]。MTHFR可還原5，10-亞甲基四氫葉酸酯為5-甲基四氫葉酸，減少細(xì)胞內(nèi)CH2FH4含量，影響葉酸環(huán)境和甲基化反應(yīng)。

MTHFR為葉酸代謝通路上關(guān)鍵代謝酶，目前關(guān)注較多的為rs1801133 C/T和rs1801131 A/C位點(diǎn)的多態(tài)性，兩者均可降低MTHFR效率，引起5～10MTHF的代謝速率下降，進(jìn)而穩(wěn)定TS-MTHF-DdUMP三聚體，增加細(xì)胞殺傷力，可使毒性和療效提高[28]。一項(xiàng)研究結(jié)果表明攜帶MTHFR rs1801131(OR=2.03；95%CI：1.04～3.96；P<0.05)CC基因型的患者更易發(fā)生HFS[29]。同時(shí)Loganayagam等[28]研究結(jié)果也表明，攜帶MTHFR rs1801131CC(OR=9.99，95%CI：3.84～27.8，P<0.05)基因型患者比攜帶AA和AC基因型的患者更容易發(fā)生Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HFS。此外，Sharma等[30]研究結(jié)果顯示攜帶MTHFR rs1801133TT(OR=0.1；95%CI：0.01～1.0；P<0.05)基因型的患者發(fā)生Ⅱ～Ⅲ級(jí)全身毒性風(fēng)險(xiǎn)較低，但更容易發(fā)生Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HFS(OR=10.8，95%CI：1.03～80.09，P<0.05)。但在QUASAR2臨床試驗(yàn)中對(duì)968名接受卡培他濱治療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行MTHFR基因多態(tài)性與不良反應(yīng)的相關(guān)分析，結(jié)果顯示rs1801133 C/T、rs1801131 A/C與患者全身毒性和HFS發(fā)生無(wú)關(guān)[25]。關(guān)于MTHFR基因多態(tài)性與HFS關(guān)系各研究結(jié)果不一致，所以MTHFR rs1801133 C/T、MTHFR rs1801131 A/C是否可以作為預(yù)測(cè)卡培他濱不良反應(yīng)的基因位點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)與展望

由于卡培他濱口服劑型的特點(diǎn)，多數(shù)患者往往會(huì)選擇出院帶藥，不利于HFS的及時(shí)監(jiān)測(cè)。因此，對(duì)HFS的防治有著十分重要的臨床意義。然而，僅憑借關(guān)鍵代謝酶的基因多態(tài)性來(lái)預(yù)測(cè)卡培他濱化療引起HFS的發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，未來(lái)應(yīng)在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和藥物基因組學(xué)等領(lǐng)域進(jìn)行探索，已有文獻(xiàn)報(bào)道卡培他濱代謝物的體內(nèi)暴露量與療效和毒性密切相關(guān)，將治療藥物監(jiān)測(cè)與藥物基因組學(xué)結(jié)合能夠?yàn)椴∪说膫€(gè)體化治療提供更全面的指導(dǎo)。此外，目前的研究多基于歐美人群展開(kāi)，其結(jié)論是否適用于中國(guó)患者仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)HFS的發(fā)生機(jī)制做更深入的研究將為卡培他濱致手足綜合癥的防治奠定理論基礎(chǔ)。

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