長鏈非編碼RNA CASC2抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究概況

楊 釗 綜述 趙世光 審校

在人類基因組中，能編碼蛋白質(zhì)的基因約占2%，其中90%以上的基因組是由RNA的非編碼部分組成的[1]。非編碼RNA在正常生物細(xì)胞和許多病理過程階段中都發(fā)揮了重要作用。大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA叫長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)。lncRNA的表達(dá)水平通常低于蛋白編碼基因，并且有一定的組織特異性[2]。lncRNA通過調(diào)控基因表達(dá)在細(xì)胞生長、分化、增殖、凋亡和侵襲等一整套生物進(jìn)程中起重要作用[3-6]。一些lncRNA用于腫瘤風(fēng)險(xiǎn)、診斷和預(yù)后標(biāo)記物方向的研究，也可作為疾病治療或復(fù)發(fā)的標(biāo)志[7-9]。近來發(fā)現(xiàn)，近18%的人類lncRNA與腫瘤相關(guān)[2]。很多證據(jù)表明，lncRNA癌易感性候選基因2(Cancer susceptibility candidate 2，CASC2)在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌等許多人類腫瘤中起了重要作用，在這篇綜述中，總結(jié)了目前腫瘤中CASC2的相關(guān)作用(表1)。

表1 CASC2的抑制腫瘤作用

1 CASC2的特點(diǎn)

2004年Baldinu團(tuán)隊(duì)在子宮內(nèi)膜癌中首次發(fā)現(xiàn)lncRNA CASC2。在子宮內(nèi)膜癌患者的染色體10q26中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)跨越了D10S190基因座的等位基因缺失的160 kb最小等位基因缺失區(qū)，這個(gè)基因命名為CASC2。等位基因的雜合缺失(Loss of heterozygosity，LOH)提示抑癌基因出現(xiàn)，且不同基因區(qū)域的突變率不同，特別是10號染色體長臂10q23和10q25-10q26等位基因缺失。CASC2基因產(chǎn)生了3個(gè)mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物：CASC2a、CASC2b和CASC2c。與正常組織相比，腫瘤組織和細(xì)胞系中CASC2a的mRNA表達(dá)下降。CASC2a存在于發(fā)生等位基因缺失的序列中，因其失活后會發(fā)生瘤變，所以CASC2a有抑癌作用?？紤]到CASC2a的表達(dá)模式，通過基因突變或表觀遺傳調(diào)控修飾會使抑癌基因失活。在正常和腫瘤子宮內(nèi)膜組織中發(fā)現(xiàn)CASC2b和CASC2c的mRNA有著極其相似的表達(dá)水平，這說明在子宮內(nèi)膜癌中CASC2a體現(xiàn)出選擇性轉(zhuǎn)錄特異性下調(diào)的特點(diǎn)[10，21]。

2 腫瘤中的CASC2

2.1 子宮內(nèi)膜癌

檢測子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer，EC)中CASC2a的mRNA發(fā)現(xiàn)其表達(dá)下調(diào)，這證明了CASC2a在子宮內(nèi)膜癌中起抑癌基因的作用；而在腎上腺癌中CASC2a的轉(zhuǎn)錄水平不變，這說明CASC2a低表達(dá)僅在特定腫瘤類型中發(fā)揮致腫瘤作用[13，21，25]。在完全未分化的AN3CA EC細(xì)胞系中誘導(dǎo)CASC2a過表達(dá)能顯著抑制細(xì)胞增殖和腫瘤集落形成，這表明CASC2a對抑制腫瘤細(xì)胞克隆生長有較高的潛力[19，21，25]。

2.2 宮頸癌

基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)CASC2在宮頸癌(Cervical cancer，CVC)組織中低表達(dá)，與患者較短的生存時(shí)間、較差的臨床病理特征相關(guān)[11]。CASC2作為miR-21的競爭性內(nèi)源RNA(Competing endogenous RNA，ceRNA)，能夠上調(diào)PTEN表達(dá)，并且增強(qiáng)宮頸癌對順鉑(DDP)的敏感性[11]。

2.3 大腸癌

CASC2在大腸癌(Colorectal cancer，CRC)的組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)[1，26]。qRT-PCR分析表明，miR-18a在大腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，與CASC2表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；CASC2是PIAS3基因的ceRNA，并通過競爭miR-18a的結(jié)合位點(diǎn)以CRC的miRNA為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)PIAS3 mRNA的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制腫瘤進(jìn)展的作用[1]。CASC2低表達(dá)與CRC患者較晚的病理分期顯著相關(guān)[1]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，如果過表達(dá)CASC2，可以延長CRC細(xì)胞周期的G0/G1期向S期轉(zhuǎn)變，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長[1]。

2.4 胃癌

檢測胃癌(Gastric cancer，GC)組織和細(xì)胞系中的CASC2發(fā)現(xiàn)其表達(dá)顯著下調(diào)；過表達(dá)胃癌細(xì)胞或組織中的CASC2能顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和血管生成，并且誘導(dǎo)凋亡[14]，其抑制腫瘤的機(jī)制與CASC2通過使絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路失活繼而抑制細(xì)胞增殖相關(guān)[13]。而在評價(jià)臨床預(yù)后方面，CASC2低表達(dá)與胃癌患者TNM(Tumor-node-metastasis，TNM)較晚分期、血管侵襲、轉(zhuǎn)移和更差的總生存率相關(guān)[14]。

2.5 肝癌

CASC2在肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)組織和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)CASC2可以降低肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并通過失活MAPK信號通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡[15]。CASC2還能抑制肝癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)變(Epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)過程，并且競爭海綿肝癌細(xì)胞的miR-367而發(fā)揮ceRNA的功能，這形成了CASC2/miR-367/FBXW7軸發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用。CASC2低表達(dá)和miR-367過表達(dá)與肝癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，這類患者具有較差的臨床預(yù)后[16]。

2.6 胰腺癌

RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，CASC2在胰腺癌(Pancreatic cancer，PC)組織和細(xì)胞系中特異性表達(dá)下調(diào)；過表達(dá)CASC2能增加PTEN表達(dá)，進(jìn)而抑制胰腺癌細(xì)胞增殖[17]。肝細(xì)胞核因子1A(Hepatocyte nuclear factor 1 alpha，HNF1A)過表達(dá)時(shí)CASC2表達(dá)也顯著升高，是因?yàn)镠NF1A可以直接與CASC2-HNF1A反應(yīng)元件(CASC2-HNF1A RE)結(jié)合來促進(jìn)CASC2的表達(dá)。因此，調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞增殖的機(jī)制可能是HNF1A/CASC2通過PTEN/Akt信號通路來完成的。臨床預(yù)后方面，HNF1A低表達(dá)與胰腺癌患者的總生存期(Overall survival，OS)相關(guān)，CASC2低表達(dá)與較晚的TNM分期、較差的預(yù)后相關(guān)[17]。

2.7 腎細(xì)胞癌

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CASC2在腎細(xì)胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平都顯著降低，CASC2是腎細(xì)胞癌中miR-21的直接靶點(diǎn)，從而發(fā)揮抑癌作用，并且CASC2異位表達(dá)能抑制RCC細(xì)胞增殖和遷移。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎細(xì)胞癌的TNM分期越晚，CASC2低表達(dá)越顯著；CASC2低表達(dá)患者預(yù)后不良[19]。但與此相矛盾，Baldinu團(tuán)隊(duì)有不同的研究結(jié)論，腎細(xì)胞癌中CASC2a的轉(zhuǎn)錄水平與正常組織相似[21]，因此CASC2與腎細(xì)胞癌的關(guān)系有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.8 膀胱癌

在膀胱癌(Bladder cancer，BC)組織和細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)CASC2表達(dá)顯著降低，并與較晚TNM分期相關(guān)；而CASC2過表達(dá)顯著降低膀胱癌細(xì)胞生長、遷移和侵襲，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞早期凋亡。機(jī)制上，CASC2能降低β-catenin表達(dá)和下游目的基因Wnt信號通路表達(dá)，從而抑制Wnt/β-catenin信號通路激活，而發(fā)揮抑癌作用[20]。

2.9 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

CASC2在神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Glioma)組織和細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，并且表達(dá)越低，膠質(zhì)瘤病理分級越高，生存時(shí)間越短，CASC2低表達(dá)可能是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]；而過表達(dá)CASC2能發(fā)揮抑制腫瘤的作用[21]，并能提高替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)的化療敏感性[22]。在機(jī)制上，CASC2是miR-21作用的靶點(diǎn)，并且兩者相互抑制；miR-21表達(dá)上調(diào)能逆轉(zhuǎn)由CASC2導(dǎo)致的抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和促進(jìn)細(xì)胞凋亡作用[21]。此外，CASC2能直接抑制miR-181a而使PTEN表達(dá)上調(diào)。而過表達(dá)CASC2能抑制Wnt/β-catenin信號通路，顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲[22]。

2.10 其他

甲狀腺癌中CASC2低表達(dá)與腫瘤的多灶性和較晚TNM分期相關(guān)，CASC2低表達(dá)預(yù)示患者的預(yù)后不良；而過表達(dá)CASC2能顯著抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖，并且阻滯甲狀腺癌細(xì)胞周期的G0/G1期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。

非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織中CASC2表達(dá)顯著下降，CASC2低表達(dá)與較晚TNM分期和腫瘤大小顯著相關(guān)，CASC2表達(dá)水平可作為非小細(xì)胞肺癌總生存率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[18]。

3 小結(jié)與展望

這篇綜述根據(jù)現(xiàn)有的基礎(chǔ)與臨床研究數(shù)據(jù)總結(jié)了lncRNA CASC2在各種類型腫瘤中發(fā)揮的抑癌作用和臨床病理生理學(xué)意義。首先，在不同組織來源系統(tǒng)的腫瘤中，CASC2低表達(dá)與較差的總體生存率相關(guān)，可以用來預(yù)測腫瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)，并且在過表達(dá)CASC2后，腫瘤的增殖和侵襲性均下降，可發(fā)揮抑癌作用。從疾病種類聚集性上來講，CASC2在消化系統(tǒng)、女性生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)中普遍具有抑癌作用，但從另個(gè)角度來看，“普遍”就說明特異性差，這也是腫瘤標(biāo)志物的共同的缺陷。其次，解決了部分腫瘤的化療耐藥問題，提高了某些化療藥的敏感性，體現(xiàn)了其在疾病治療方面的價(jià)值。鑒于數(shù)據(jù)較少并局限于三大系統(tǒng)和幾種特殊腫瘤共計(jì)11個(gè)亞組疾病的研究，所以需要進(jìn)一步研究CASC2參與其他類型腫瘤的發(fā)生、調(diào)節(jié)和進(jìn)展的具體機(jī)制，以確定其特定的應(yīng)用范圍，特別是研究CASC2與miR-21、miR-18等miRNA的相互作用，以及抑癌信號通路在腫瘤之間是否有交叉或協(xié)同，都需要進(jìn)一步驗(yàn)證。在未來這個(gè)領(lǐng)域上，CASC2作為腫瘤標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的效用有必要進(jìn)一步驗(yàn)證，基于CASC2可能會產(chǎn)生新的治療藥或治療方案。

1 Huang G，Wu X，Li S，et al.The long noncoding RNA CASC2 functions as a competing endogenous RNA by sponging miR-18a in colorectal cancer[J].Scientific Reports，2016，6：26524.

2 Fatima R，Akhade VS，Pal D，et al.Long noncoding RNAs in development and cancer：potential biomarkers and therapeutic targets[J].Mol Cell Ther，2015，3(1)：5.

3 Yu X，Li Z.Long non-coding RNA growth arrest-specific transcript 5 in tumor biology[J].Oncology Letters，2015，10(4)：1953.

4 Yu X，Li Z.Long non-coding RNA HOTAIR：A novel oncogene(Review)[J].Molecular Medicine Reports，2015，12(4)：5611.

5 Sun J，Ding C，Yang Z，et al.The long non-coding RNA TUG1 indicates a poor prognosis for colorectal cancer and promotes metastasis by affecting epithelial-mesenchymal transition[J].J Transl Med，2016，14(1)：42.

6 Lennox KA，Behlke MA.Cellular localization of long non-coding RNAs affects silencing by RNAi more than by antisense oligonucleotides[J].Nucleic Acids Research，2016，44(2)：863-877.

7 Mu Z，Liu J，Jia X，et al.Lnc-mg is a long non-coding RNA that promotes myogenesis[J].Nature Communications，2017，8：14718.

8 Fan Z，Zhao M，Joshi PD，et al.A class of circadian long non-coding RNAs mark enhancers modulating long-range circadian gene regulation[J].Nucleic Acids Research，2017，45(10)：5720-5738.

9 Jiang R，Tang J，Chen Y，et al.The long noncoding RNA lnc-EGFR stimulates T-regulatory cells differentiation thus promoting hepatocellular carcinoma immune evasion[J].Nature Communications，2017，8：15129.

10 Baldinu P，Cossu A，Manca A，et al.Identification of a novel candidate gene，CASC2，in a region of common allelic loss at chromosome 10q26 in human endometrial cancer[J].Hum Mutat，2004，23(4)：318-326.

11 Feng Y，Zou W，Hu C，et al.Modulation of CASC2/miR-21/PTEN pathway sensitizes cervical cancer to cisplatin[J].Arch Biochem Biophys，2017，623：20-30.

12 Baldinu P，Cossu A，Manca A，et al.CASC2a gene is down-regulated in endometrial cancer[J].Anticancer Research，2007，27(1A)：235.

13 Peng L，Xue WJ，Ying F，et al.Long non-coding RNA CASC2 suppresses the proliferation of gastric cancer cells by regulating the MAPK signaling pathway[J].Am J Transl Res，1943，8(8)：3522-3529.

14 Zhou J，Huang H，Tong S，et al.Overexpression of long non-coding RNA cancer susceptibility 2 inhibits cell invasion and angiogenesis in gastric cancer[J].Molecular Medicine Reports，2017，16(4)：5235-5240.

15 Gan Y，Han N，He X，et al.Long non-coding RNA CASC2 regulates cell biological behaviour through the MAPK signalling pathway in hepatocellular carcinoma[J].Tumour Biol，2017，39(6)：1010428317706229.

16 Wang Y，Liu Z，Yao B，et al.Long non-coding RNA CASC2 suppresses epithelial-mesenchymal transition of hepatocellular carcinoma cells through CASC2/miR-367/FBXW7 axis[J].Molecular Cancer，2017，16(1)：123.

17 Yu Y，Liang S，Zhou Y，et al.HNF1A/CASC2 regulates pancreatic cancer cell proliferation through PTEN/Akt signaling[J].J Cell Biochem，2017[Epub ahead of print].

18 He X，Liu Z，Su J，et al.Low expression of long noncoding RNA CASC2 indicates a poor prognosis and regulates cell proliferation in non-small cell lung cancer[J].Tumour Biol，2016，37(7)：9503-9510.

19 Cao Y，Xu R，Xu X，et al.Downregulation of lncRNA CASC2 by microRNA-21 increases the proliferation and migration of renal cell carcinoma cells[J].Molecular Medicine Reports，2016，14(1)：1019-1025.

20 Pei Z，Xian D，Song Y，et al.Down-regulation of lncRNA CASC2 promotes cell proliferation and metastasis of bladder cancer by activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway[J].Oncotarget，2017，8(11)：18145.

21 Wang P，Liu YH，Yao YL，et al.Long non-coding RNA CASC2 suppresses malignancy in human gliomas by miR-21[J].Cell Signal，2015，27(2)：275-282.

22 Liao Y，Shen L，Zhao H，et al.LncRNA CASC2 interacts with miR-181a to modulate glioma growth and resistance to TMZ through PTEN pathway[J].J Cell Biochem，2017，118(7)：1889-1899.

23 Wang R，Li Y，Zhu G，et al.Long noncoding RNA CASC2 predicts the prognosis of glioma patients and functions as a suppressor for gliomas by suppressing Wnt/β-catenin signaling pathway[J].Neuropsy chiatr Dis Treat，2017，13：1805-1813.

24 Xiong X，Zhu H，Chen X.Low expression of long noncoding RNA CASC2 indicates a poor prognosis and promotes tumorigenesis in thyroid carcinoma[J].Biomed Pharmacother，2017，93：391-397.

25 Steinbakk A，Malpica A，Slewa A，et al.High frequency microsatellite instability has a prognostic value in endometrial endometrioid adenocarcinoma，but only in FIGO stage 1 cases[J].Cellular Oncology，2011，34(5)：457-465.

26 Xin W，Liu X，Ding J，et al.Long non-coding RNA derived miR-205-5p modulates human endometrial cancer by targeting PTEN[J].Am J Transl Res，2015，7(11)：2433-2441.