含多糖制劑的劑型及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析

★ 劉小林 金晨 程磊 管詠梅 朱衛(wèi)豐 陳麗華

(江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌 330004)

多糖是一類天然高分子化合物，由醛糖或酮糖通過糖苷鏈連接在一起[1]，廣泛存在自然界中的動(dòng)植物、微生物及海洋生物等體內(nèi)，既是生物體的結(jié)構(gòu)物質(zhì)還同時(shí)參與重要的生命活動(dòng)。至今已有300多種多糖類化合物被提取分離出來。并且，從中藥中提取的多糖大部分為水溶性多糖居多，且生物活性均不相同。自20世紀(jì)60年代來，人們逐漸發(fā)現(xiàn)多糖的藥理作用，可以作為廣譜免疫促進(jìn)劑[2]，其中對(duì)免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，在抗腫瘤、抗炎癥、抗病毒、抗輻射及延緩衰老等方面具有顯著作用[3]。近幾十年來，含多糖的藥物發(fā)展迅速，現(xiàn)已有一些多糖類的產(chǎn)品供應(yīng)臨床使用，不過對(duì)多糖的入藥特點(diǎn)及含多糖制劑的劑型還不甚了解，于是對(duì)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑、國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編和中國食品監(jiān)督管理局中的中藥保護(hù)品種庫收載的27個(gè)含多糖的制劑標(biāo)準(zhǔn)[4-5]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和簡(jiǎn)要的分析。

1 含多糖中成藥的劑型統(tǒng)計(jì)

含多糖的中成藥共有27個(gè)，劑型有膠囊，口服液，顆粒劑，片劑及注射液等五種，其劑型統(tǒng)計(jì)(表1)及處方統(tǒng)計(jì)(表2)如下。

表1 含多糖中成藥的劑型統(tǒng)計(jì)

表2 含多糖中成藥的處方統(tǒng)計(jì)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，含多糖的中成藥制劑品種有27個(gè)，其中大多數(shù)為膠囊劑、片劑及顆粒劑等常用劑型。其中片劑有8個(gè)，占總品種的29.6%，膠囊劑有個(gè)，占總品種的29.6%，顆粒劑有4個(gè)，占總品種的14.80%；益肝樂膠囊獲SFDA標(biāo)準(zhǔn)頒布件2011收錄、云芝肝泰顆粒被衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中成藥成方制劑收錄；泌石通膠囊、香菇多糖膠囊、豬苓多糖膠囊、茯苓多糖口服液、人參多糖注射液、靈孢多糖注射液、黃芪多糖注射液被中藥保護(hù)品種庫收錄。

2 含多糖中成藥制劑中多糖的提取工藝統(tǒng)計(jì)

收載含多糖提取工藝的中成藥只有8個(gè)，且這8個(gè)制劑中，多糖的提取方式均為加水煎煮。這八味藥的提取步驟見表3。

從表3可發(fā)現(xiàn)，多糖的提取均為加水煎煮，6種為多次煎煮，時(shí)間均大于2h，證明多糖的水溶性好，高溫條件下多糖易溶于水。

3 鑒別項(xiàng)統(tǒng)計(jì)

3.1 含多糖制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行薄層色譜鑒別的品種(表4)

3.2 含量測(cè)定是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容 對(duì)于藥品質(zhì)量的控制具有指標(biāo)性意義，而對(duì)于中藥制劑而言，含量測(cè)定指標(biāo)是該制劑的主要療效成分，所以我們統(tǒng)計(jì)多糖制劑中含量測(cè)定的指標(biāo)成分(表5)。

表3 多糖提取方式

表4 多糖制劑中以薄層色譜鑒別品種

表5 多糖制劑中含量測(cè)定指標(biāo)成分及限量標(biāo)準(zhǔn)

從表5可知，多糖制劑中的含量測(cè)定大部分采用紫外分光光度法來控制并定量，大部分以無水葡萄糖為含量測(cè)定指標(biāo)，其中參芝安神口服液、肝加欣片、益肝樂膠囊是用高效液相色譜法來控制定量并且這三種多糖制劑的指標(biāo)成分均是以人參皂苷為檢測(cè)指標(biāo)。香菇多糖片、銀耳孢糖膠囊、香菇多糖注射液這三種多糖制劑的測(cè)定方法選擇的是滴定法且指標(biāo)成分均選擇無水葡萄糖。但益肝樂沖劑、紫芝多糖片和固元片沒有任何的質(zhì)量控制及含量測(cè)定。

4 含多糖類制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析

4.1 含多糖類制劑的劑型分析 藥物主要可分為口服給藥途徑、非口服給藥途徑和新型給藥系統(tǒng)。多糖口服制劑具有的優(yōu)點(diǎn)：使用方便、毒副作用小。但是由于多糖是大分子，口服給藥的生物利用度低。對(duì)于非口服給藥途徑能避免首過效應(yīng)、不易受到pH及酶的影響。不僅可以提高生物利用度同時(shí)還可以制備某些劑型來達(dá)到靶向定位作用。含多糖純度較低的藥物，可以考慮片劑、合劑、顆粒劑等常規(guī)劑型。而對(duì)于純度較高的藥物為避免首過效應(yīng)則適合制備成注射劑或靶向制劑。經(jīng)考察，新型給藥系統(tǒng)不僅能提高多糖的生物利用度，在延長(zhǎng)藥效、減小毒副作用上具有良好的優(yōu)勢(shì)[6]。所以新型給藥系統(tǒng)將會(huì)是多糖類中藥未來的主要發(fā)展方向，其中脂質(zhì)體、微球和微囊、納米粒等新型給藥方式將會(huì)是多糖劑型未來的發(fā)展趨勢(shì)。

4.1 多糖提取方法的分析 目前，植物多糖的提取方法以水提醇沉法應(yīng)用最廣泛，但一般只能達(dá)到初步分離純化的目的?，F(xiàn)有的新型植物活性多糖有多種提取方法，酶解法[7]、微波提取法[8]、膜處理法[9]、超聲波提取法[10]及CO2超臨界萃取法[11]都是新型的輔助提取法或精制方法。其中微波和超聲波輔助提取能使浸提物在浸提過程中無化學(xué)反應(yīng)保持生物活性并大大的提高多糖提取率。超濾膜技術(shù)針對(duì)于多糖提取過程中的雜質(zhì)去除不完全、純度不高的缺點(diǎn)有很大的改善效果?，F(xiàn)代膜技術(shù)適用于生物活性物質(zhì)進(jìn)行分離、濃縮與純化[12]。如果采用超濾和微濾、納濾電滲析與反滲透等多種膜技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合使用，并對(duì)傳統(tǒng)工藝提取的多糖進(jìn)行輔助提取，則能完善傳統(tǒng)工藝的耗能大、費(fèi)用高、周期長(zhǎng)等缺點(diǎn)[13]。所以超濾、納濾等新型的多糖提取方法將會(huì)是多糖提取工藝發(fā)展的新趨勢(shì)。

4.2 多糖類藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)中檢測(cè)方法的分析 多糖類產(chǎn)品質(zhì)量控制中評(píng)價(jià)其質(zhì)量的主要因素是多糖的含量。其中多糖的檢測(cè)方法是含量測(cè)定的主要影響因素。經(jīng)典的檢測(cè)方法主要有紫外分光光度法[14]和薄層色譜法[15]。而新型的檢測(cè)方法主要有：氣相色譜法[16]、高效液相色譜法[17]、高效毛細(xì)管電泳法[18]及指紋圖譜結(jié)合一測(cè)多評(píng)法[19]。現(xiàn)有人對(duì)香菇口服液、香菇多糖注射劑及茯苓多糖注射劑中的多糖采用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)測(cè)定其分子量的分布情況，以不同分子量的右旋糖酐為標(biāo)準(zhǔn)，從示差折光檢測(cè)器中進(jìn)行檢測(cè)[20]。多糖類藥物的重要質(zhì)控指標(biāo)是分子量及其分布測(cè)定，常用分子量的測(cè)定方法主要有光散射法[21]、粘度法[21]等。但這些方法的誤差大，而高效液相凝膠滲透色譜法測(cè)定多糖類復(fù)合物的分子量具有快速、誤差小和重現(xiàn)性好的特點(diǎn)[22]。近年提出了一些新的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法：指紋圖譜結(jié)合一測(cè)多評(píng)的模式。指紋圖譜偏于定性，一測(cè)多評(píng)偏于定量，若能將二者結(jié)合以指紋圖譜定性，以一測(cè)多評(píng)定量則能互為補(bǔ)益，將更全面科學(xué)的評(píng)價(jià)含多糖制劑的的質(zhì)量[24]。因此高效液相凝膠滲透色譜法、指紋圖譜結(jié)合一測(cè)多評(píng)法等新型檢測(cè)法將會(huì)是評(píng)價(jià)多糖質(zhì)量的新方向。

5 結(jié)語

多糖是 21 世紀(jì)生命科學(xué)研究的熱點(diǎn)，受到了廣泛的關(guān)注，但由于多糖是大分子藥物，脂質(zhì)體、微球和微囊、納米粒等多糖新劑型的包封率低使得其研發(fā)成為了一大難點(diǎn)，就如何提高含多糖新劑型的包封率，還需深入的研究。在檢測(cè)方法方面,就如何實(shí)現(xiàn)在多糖檢測(cè)中的快速、誤差小和重現(xiàn)性好，也有待深入研究。在多糖提取工藝方面，除了盡量提高其提取率、保證產(chǎn)品質(zhì)量外，筆者認(rèn)為保持多糖完整的生物活性是也是一大關(guān)鍵，隨著多糖提取研究的深入，其工藝將會(huì)更加完善，并且逐漸的應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)中?？傊?，筆者對(duì)含多糖制劑的劑型統(tǒng)計(jì)及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析，望為多糖類藥物的開發(fā)提供參考。

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