茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射干預(yù)新生兒病理性黃疸的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

★ 程連華 章文春

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)2015級(jí)碩士研究生 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 南昌 330004)

新生兒黃疸是新生兒中常見的臨床問題之一，是指自出生后臍帶結(jié)扎時(shí)起至生后滿28天的小兒出現(xiàn)膽紅素代謝失常、血液中膽紅素水平增高，鞏膜、黏膜及皮膚黃染為特征的一種疾病。新生兒黃疸分為生理性和病理性，前者可自行消退，故一般無需過多治療；而病理性黃疸又可分為感染性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、溶血性黃疸、膽道閉鎖，故需要針對(duì)病因進(jìn)行治療[1]。近年來有關(guān)茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒病理性黃疸的研究日漸增多，但還未見其相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為了更全面地評(píng)估茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射治療新生兒病理性黃疸的臨床療效，筆者對(duì)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。研究對(duì)象符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：出生后 24 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)黃疸、發(fā)展快(血清總膽紅素每天超過85μmol/L)、程度重(足月兒總膽紅素超過221μmol/L，早產(chǎn)兒總膽紅素超過257μmol/L)、消退遲(超過2～3周)或黃疸退而復(fù)現(xiàn)。以上任何一項(xiàng)出現(xiàn)即可診斷為新生兒病理性黃疸。干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組為“茵梔黃顆粒+藍(lán)光照射”，對(duì)照組為其它非實(shí)驗(yàn)組干預(yù)方式。結(jié)局指標(biāo)：①臨床有效率；②黃疸消退時(shí)間。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)，僅取較早發(fā)表或信息最全的一篇，其余都給予排除；個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床基礎(chǔ)研究、綜述、專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；資料缺失而致指標(biāo)結(jié)果評(píng)估受影響者；干預(yù)措施無具體藥物成分或?qū)嶒?yàn)組聯(lián)合運(yùn)用西藥干預(yù)者；合并有器官、血液系統(tǒng)、器質(zhì)性病變等嚴(yán)重疾病者；新生兒生理性黃疸類文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、EMbase、PubMed、VIP(維普網(wǎng))、WanFang Data(萬方數(shù)據(jù)庫)、CNKI(中國知網(wǎng))、CBM(中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng))，時(shí)限均為建庫至2017年1月5日。中文檢索詞：新生兒黃疸，茵梔黃顆粒，藍(lán)光。以CNKI為例專業(yè)檢索：SU=('新生兒黃疸'*'茵梔黃顆粒'*'藍(lán)光') OR TI=('新生兒黃疸'*'茵梔黃顆粒'*'藍(lán)光') OR KY=('新生兒黃疸'*'茵梔黃顆粒'*'藍(lán)光') OR AB=('新生兒黃疸'*'茵梔黃顆粒'*'藍(lán)光')。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選、提取文獻(xiàn)資料，評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，由2位評(píng)價(jià)員共同承擔(dān)，如遇分歧討論解決或交由第三者協(xié)助裁定。篩選文獻(xiàn)運(yùn)用Microsoft Excel 2003軟件提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容主要包括：①文獻(xiàn)一般信息，包括作者、年代、篇名等；②研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；③試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基本情況，包括納入例數(shù)、性別、年齡等；④結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、黃疸消退時(shí)間。用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[3]對(duì)納入研究的RCTs進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Meta分析軟件RevMan5.2進(jìn)行分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),各效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間(CI)表示,連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示。采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算各RCTs間是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的RCTs(P>0.05，I2<50%)采取固定效應(yīng)模型；如有異質(zhì)性的RCTs(P<0.05)，先分析產(chǎn)生異質(zhì)性的因素，如干預(yù)措施、療程、基線資料的差異等，然后對(duì)各個(gè)亞組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)量的合并。若各RCTs間無明顯臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，采取隨機(jī)效應(yīng)模型，并謹(jǐn)慎對(duì)待結(jié)果。如納入的RCTs資料不能進(jìn)行Meta分析時(shí)，采取描述性分析的方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出187篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要和全文，根據(jù)研究目的、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除177篇文獻(xiàn)，最終納入9個(gè)RCTs，納入新生兒病理性黃疸患者共計(jì)857例，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖 1。

圖1 茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射干預(yù)新生兒病理性黃疸的文獻(xiàn)篩選流程

注:n表示相關(guān)類文獻(xiàn)的總數(shù)目。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 見表1-2。表1納入研究的內(nèi)容包括文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年代、例數(shù)、性別比、病程、干預(yù)措施、療程以及干預(yù)治療后的療效結(jié)局指標(biāo)。由于研究的對(duì)象均為新生兒這一特殊群體，故大多數(shù)文獻(xiàn)未交代新生兒的具體出生天數(shù)；另外，由納入研究的基本特征表分析發(fā)現(xiàn)藍(lán)光照射的時(shí)間在8～15h左右，且以12h報(bào)道居多；而茵梔黃顆粒的服用量為每天3次，且以每次1g居多；絕大部分研究的治療周期都集中在1周，說明了茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射起效快捷。

表1 納入研究的基本特征

注：①臨床有效率；②黃疸消退時(shí)間。

表2運(yùn)用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中包括納入研究、隨機(jī)序列情況、分配隱藏(是/否)、研究者、受試及結(jié)局測量者采用盲法(是/否)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(退出/失訪)、選擇性報(bào)告結(jié)果(是/否)以及其他偏倚(是/否)。其中“不清楚”代表研究者對(duì)相應(yīng)內(nèi)容沒有進(jìn)行描述。表2主要是讓讀者明白納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，有1個(gè)研究[5]分組方法為隨機(jī)數(shù)字表法，1個(gè)研究[4]分組方法為隨機(jī)數(shù)列法，1個(gè)研究[10]分組方法為簡單隨機(jī)法。有6個(gè)研究[6-9，11-12]采用隨機(jī)分配，但均未提及用何種隨機(jī)方法。對(duì)于分配隱匿、盲法、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其它偏倚風(fēng)險(xiǎn)，9篇納入文獻(xiàn)均交代不清，所以總體納入文獻(xiàn)研究質(zhì)量不高。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 結(jié)局指標(biāo)涉及臨床有效率的共7個(gè)RCTs[4-7，9-11]，為(P=0.94，I2=0%)，之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故予以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為[OR=4.65，95%CI(2.81，7.67)，P<0.00001〗，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射干預(yù)新生兒病理性黃疸的臨床療效要優(yōu)于單純藍(lán)光照射。

2.3.2 黃疸消退時(shí)間 結(jié)局指標(biāo)涉及黃疸消退時(shí)間的共有7個(gè)RCTs[4，6-8，10-12]，為(P<0.00001，I2=97%)，之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故予以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：合并效應(yīng)量為[MD=-2.41，95% CI(-3.71，-1.11)，P=0.0003]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射干預(yù)新生兒病理性黃疸在黃疸消退時(shí)間方面要快于單純用藍(lán)光照射治療。

2.3.3 發(fā)表偏倚 分別以納入文獻(xiàn)的OR值為橫坐標(biāo)，以SE(log[OR])為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。根據(jù)茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射干預(yù)新生兒病理性黃疸臨床有效率制作漏斗圖，漏斗圖不對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚偏大。

3 討論

隋代巢元方《諸病源候論·胎疸候》[13]中記載:“小兒在胎,其母臟氣有熱，熏蒸于胎……小兒體皆黃，謂之胎疸也。”中醫(yī)學(xué)對(duì)新生兒黃疸的研究由來已久，認(rèn)為“胎疸”的形成有外因、內(nèi)因之分：外因主要為濕熱或寒濕之邪，且以濕熱之邪較為多見；內(nèi)因與胎兒先天稟賦有關(guān)，或因孕母素體濕盛遺于胎兒，或因陽虛寒濕體質(zhì)。在治療方面應(yīng)以利濕退黃為主，或兼以溫化，或兼以清熱。茵梔黃顆粒由茵陳、金銀花、梔子及黃芩等提取而成，方中茵陳清濕熱、退黃，主治黃疸、濕瘡瘙癢；梔子清濕熱、涼血解毒，主治濕熱黃疸、血熱吐衄；黃芩燥濕、清熱、解毒，主治黃疸、肺熱、癰瘡腫毒；金銀花清熱解毒、疏散風(fēng)熱，主治癰腫疔瘡、溫病初起?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究也表明，茵陳能解熱、保肝、抗腫瘤，且有顯著的利膽作用；金銀花有抗炎、解熱及廣譜抗菌作用；梔子能有效降低膽紅素，促膽汁排泄，增進(jìn)膽囊收縮；黃芩能增加膽汁排泄量、護(hù)肝、降血脂、調(diào)節(jié)cAMP水平[14-16]。諸藥聯(lián)用，具有保肝利膽之功效。

藍(lán)光照射是臨床治療新生兒病理性黃疸的常用手段之一，以其安全有效、經(jīng)濟(jì)、操作簡單、無明顯不良反應(yīng)，被廣泛運(yùn)用于治療新生兒病理性黃疸。未結(jié)合的膽紅素在藍(lán)光的照射下能轉(zhuǎn)變成具有水溶性的異構(gòu)體，并且能經(jīng)膽汁和尿液排出，退黃效果比藥物迅速，但它只能緩解癥狀，不能祛除病因。大量研究表明,單純采用藍(lán)光照射的治療效果并不是最佳的。目前治療新生兒病理性黃疸，臨床均在藍(lán)光照射的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他療法[17-21]。

本研究的結(jié)果存在局限性：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入9個(gè)研究，均為小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組只涉及藍(lán)光照射一種干預(yù)方式，文獻(xiàn)檢索未檢索到茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射對(duì)比其它聯(lián)合干預(yù)方式，且納入的研究質(zhì)量總體較低，未作多中心，從而使偏倚風(fēng)險(xiǎn)增大。大部分研究均未描述采取何種隨機(jī)方法，且所有研究均未提及采用盲法，因此存在實(shí)施、測量以及選擇性偏倚的可能。希望在以后臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施時(shí)對(duì)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行以下幾方面改進(jìn)：①增大研究的樣本量；②明確隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的原則和方法并嚴(yán)格按照要求執(zhí)行；③詳細(xì)描述干預(yù)措施的具體實(shí)施過程；④對(duì)所納入的研究病人進(jìn)行隨訪。

綜上所述，茵梔黃顆粒聯(lián)合藍(lán)光照射干預(yù)新生兒病理性黃疸簡便易行、經(jīng)濟(jì)安全有效，值得推廣。同時(shí)臨床也需要更多的高質(zhì)量、多方面的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)驗(yàn)證。

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