主觀認(rèn)知減退的PET顯像和磁共振成像應(yīng)用進(jìn)展

坤成

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD) 是由多種因素引起的影響認(rèn)知功能且累及腦神經(jīng)的退行性疾病，患者年齡多在65歲以上。輕度認(rèn)知障礙(mild cognition impairment，MCI)被認(rèn)為是AD前期，患者雖然有認(rèn)知功能輕度損害的臨床表現(xiàn)，但不影響日?；顒?dòng)；與沒有MCI的老年人相比，MCI患者很可能進(jìn)展為AD[1]。1982年Reisberg等[2]報(bào)道了患者自訴的記憶障礙或認(rèn)知功能減退，但在臨床檢查中認(rèn)知功能無明顯異常改變。2011年美國國家衰老研究所(national institute of aging，NIA)和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(Alzheimer’s association，AA)聯(lián)合發(fā)表了新的診斷指南(簡稱NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn))，將AD視為連續(xù)病程，且分為無癥狀臨床前期、癡呆前有癥狀期及癡呆期三個(gè)階段。主觀認(rèn)知減退(subjective cognitive decline，SCD)為無癥狀臨床前期的第3個(gè)階段，這個(gè)階段內(nèi)容包括AD樣生物學(xué)標(biāo)志物證據(jù)和輕微認(rèn)知減退的個(gè)體，這類人群認(rèn)為與自身基線相比認(rèn)知功能有所下降，但由于此階段還未達(dá)到 MCI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，在認(rèn)知評(píng)估中很可能是正常的。

2012年創(chuàng)立的主觀認(rèn)知減退協(xié)會(huì)(subjective cognitive decline initiative，SCD-I)建立了SCD概念框架，也提出了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，臨床診斷主要依據(jù)患者的發(fā)病時(shí)間、年齡、自訴癥狀、知情者告知、攜帶基因型及AD樣生物學(xué)標(biāo)志物這幾方面。SCD階段的AD樣生物學(xué)標(biāo)志物包括腦脊液生化指標(biāo)和影像學(xué)。影像學(xué)中的正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)顯像和磁共振成像技術(shù)有無創(chuàng)、分辨率高等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，可以早期對(duì)疾病做出診斷。應(yīng)用在SCD階段，對(duì)AD早期進(jìn)行臨床干預(yù)，從而延緩疾病發(fā)展。

1 SCD的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像

分子影像PET技術(shù)可以更好地評(píng)估患者機(jī)體功能和形態(tài)改變。氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)PET常應(yīng)用于神經(jīng)變性疾病，神經(jīng)變性的腦區(qū)會(huì)出現(xiàn)腦代謝減低。對(duì)認(rèn)知功能相關(guān)的腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及分布的研究，也常利用FDG-PET技術(shù)[3]。使用放射性示蹤劑氟18標(biāo)記的葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)PET能提示神經(jīng)突觸活性和腦代謝情況，腦內(nèi)葡萄糖攝取減低，提示突觸功能障礙[4]。AD患者18F-FDG PET顯示葡萄糖攝取減少的特征性腦區(qū)是顳頂區(qū)域、后扣帶回和楔前葉[5]。有研究[6]對(duì)比SCD、MCI和AD患者，利用18F-FDG PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)，腦代謝減低不僅出現(xiàn)在MCI和AD認(rèn)知障礙的患者中，也出現(xiàn)在確診的 SCD患者中。還有研究[7]指出，與非 SCD患者比較，SCD患者腦代謝減低的主要區(qū)域是海馬旁回、顳頂區(qū)及額葉皮層， 同時(shí)認(rèn)為海馬旁回葡萄糖代謝率減低對(duì)SCD患者記憶減退產(chǎn)生影響。還有研究[8]發(fā)現(xiàn)，SCD患者腦室周圍區(qū)域葡萄糖代謝減低，這可能是微血管病變引起；與SCD患者相比，MCI患者還出現(xiàn)了頂部和中央前額部區(qū)域腦代謝減低，提示患者認(rèn)知功能的進(jìn)一步減退。

根據(jù)AD的神經(jīng)病理基礎(chǔ)和腦脊液生物標(biāo)志物發(fā)展了多種放射性示蹤劑來匹配不同的淀粉樣蛋白(例如Aβ或 Tau)。匹茲堡化合物B(Pittsburgh compound B,PiB)是使用最多的示蹤劑之一，它可以與Aβ原纖維和低聚體結(jié)合[9]。Klunk等[10]首次將碳11標(biāo)記的PiB正電子放射斷層掃描(11C- PIB PET或 PIB PET)運(yùn)用于 AD患者的研究，可顯示活體患者腦內(nèi)Aβ沉積情況，并對(duì)其進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；同時(shí)，還對(duì)AD患者進(jìn)行18F- FDG PET掃描，對(duì)比發(fā)現(xiàn)在腦皮層區(qū)域， PiB沉積增加而葡萄糖代謝減低，兩者呈相反表現(xiàn)。 自PiB示蹤劑的引入，有證據(jù)顯示，Aβ寡聚體和原纖維纏結(jié)的形成是AD的重要致病原因[9]。 在正常人和MCI患者中，腦皮層PiB顯像劑沉積與患者情景記憶障礙之間是有聯(lián)系的[11]。利用PiB PET對(duì)患者進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，SCD有AD相關(guān)的神經(jīng)病理特點(diǎn)，同時(shí)認(rèn)為SCD有可能是AD的早期表現(xiàn)[12]。2010年有研究[13]報(bào)道，部分SCD患者PiB攝取增加，而攝取程度及模式與AD相似。 利用認(rèn)知功能量表評(píng)估患者主觀認(rèn)知情況，在記憶功能量表(memory functioning questionnaire，MFQ)中體現(xiàn)出的SCD與PiB示蹤劑滯留增加有相關(guān)性[14],有研究[15]已證實(shí)了這一點(diǎn)。

2 SCD的結(jié)構(gòu)磁共振成像

結(jié)構(gòu)磁共振成像(structral magnetic resonance imaging，sMRI)可通過多種方法來測(cè)量腦結(jié)構(gòu)變化，如皮層體積和厚度測(cè)定、腦容積測(cè)量等。在全腦分析中，SCD患者全腦萎縮比率低于 MCI和 AD患者，且全腦萎縮比率與認(rèn)知減退相關(guān)[16]。SCD與 MCI有相似的灰質(zhì)減少的腦區(qū)，與正常組比較顯著變化的是內(nèi)側(cè)顳葉、額顳區(qū)及其他的新皮層區(qū)域，研究認(rèn)為灰質(zhì)減少程度與患者主訴記憶減退程度相關(guān)[17]。之前的很多研究都證實(shí)AD患者有內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，有研究[18]發(fā)現(xiàn)，SCD患者最先改變的是內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域的皮層厚度；還有研究[19]顯示，SCD內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)輕微變薄，提示疾病存在進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。與 MCI和 AD患者相比，SCD患者內(nèi)嗅皮層與海馬體積均縮小，但變化程度較小，提示微小的腦改變會(huì)引起輕微的記憶障礙[20]。在SCD和 AD患者中，最先萎縮的是海馬的CA1區(qū)和海馬下托，海馬CA1區(qū)很大程度上與記憶有關(guān)[21]。有研究[22]對(duì)SCD患者進(jìn)行記憶訓(xùn)練干預(yù)發(fā)現(xiàn)，記憶狀況的改善與特定海馬亞區(qū)體積有關(guān)。

3 SCD的彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在彌散加權(quán)成像(diffuion weighted imaging,DWI)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，可以有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束并反映其完整性。DTI主要的測(cè)量指標(biāo)包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(anxial diffusivity，AD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)，AD及RD可以了解軸索和髓鞘損傷情況。有研究[23]指出， FA、MD及RD可預(yù)測(cè)大腦內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，反映患者認(rèn)知功能減退情況。有文獻(xiàn)[24]報(bào)道，與正常人群比較，SCD患者腦白質(zhì)纖維束中廣泛存在FA值減低，RD、MD及DA值升高，這些測(cè)量指標(biāo)的變化可能與認(rèn)知功能減退加重有關(guān)；同時(shí)，SCD患者腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)不完整，提示SCD患者可能會(huì)進(jìn)展為 MCI，甚至是 AD[24]。 有研究[25]指出，SCD患者白質(zhì)微觀改變要先于灰質(zhì)的宏觀改變。對(duì)海馬和內(nèi)嗅區(qū)進(jìn)行灰質(zhì)體積和DTI的研究，與正常組比較，發(fā)現(xiàn) SCD患者內(nèi)嗅皮層體積減少，而海馬體積無明顯變化；另外SCD患者的海馬體部和內(nèi)嗅區(qū)白質(zhì)的DTI測(cè)量指標(biāo)(低 FA值和高 MD值)發(fā)生改變，認(rèn)為SCD患者內(nèi)嗅區(qū)宏觀和微觀結(jié)構(gòu)都變化，而海馬只有白質(zhì)微觀的改變[26]。同時(shí)研究者還認(rèn)為內(nèi)嗅皮層體積變化及海馬體部的FA值可以將SCD患者和正常人群區(qū)分開[26]。 也有文獻(xiàn)[27]提出不同的觀點(diǎn)，利用DTI分析SCD患者和正常人群，兩組之間沒有發(fā)現(xiàn)不同，故DTI分析并不能說明SCD患者腦白質(zhì)有變化。

4 SCD的功能磁共振成像

功能磁共振成像(function MRI，fMRI)可反映人體功能方面信息及病變導(dǎo)致的功能變化，為研究人腦功能提供了重要的手段。血氧水平依賴的功能性MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)是目前應(yīng)用比較廣泛的方法，主要基于靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)2方面研究。

靜息態(tài)功能MRI( resting state functional MRI，rs-fMRI) 相對(duì)于任務(wù)態(tài)，比較簡單，易操作，不需被試者進(jìn)行特定任務(wù)，接近生理狀態(tài)，反映的是大腦基于血氧水平改變產(chǎn)生的磁共振信號(hào)的自發(fā)活動(dòng)。越來越多研究者利用rs-fMRI對(duì)神經(jīng)精神疾病進(jìn)行研究，rs-fMRI的研究包括功能連接、局部功能和腦網(wǎng)絡(luò)。有研究[28]表明，大部分靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)一致性減弱可能與認(rèn)知功能減退有關(guān)。靜息狀態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究中，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)是指在認(rèn)知任務(wù)負(fù)荷下出現(xiàn)的一致負(fù)激活的腦區(qū)所構(gòu)成的功能連接網(wǎng)絡(luò)，這些腦區(qū)在靜息狀態(tài)下 (不執(zhí)行特定任務(wù)的清醒、放松、休息狀態(tài)) 也存在腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)，且比任務(wù)負(fù)荷下所激活的腦區(qū)更活躍。DMN包括楔前葉/后扣帶回皮質(zhì)、頂下小葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮層、內(nèi)側(cè)顳葉以及海馬等腦區(qū)。通過腦網(wǎng)絡(luò)功能研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者海馬、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、楔狀葉、楔前葉及中央前回萎縮，這些腦區(qū)均位于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中，靜息態(tài)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)側(cè)視覺網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)，是由于腦結(jié)構(gòu)異常改變，出現(xiàn)了腦部功能代償[29]，提示SCD階段腦功能有變化。由于SCD階段在rs-fMRI中的探究還不是很清楚，認(rèn)為SCD患者功能連接減弱主要在中線結(jié)構(gòu)皮質(zhì)區(qū)，壓后皮質(zhì)分別與內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)之間功能連接減弱，并且這些腦區(qū)之間的功能連接減弱與主訴記憶減退加重程度相關(guān)；SCD患者腦縱向纖維束白質(zhì)連接減少，這與功能連接減弱相關(guān)[30]。rs-fMRI的幾種常用研究方法中，低頻振幅( amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析法通過對(duì)全腦每一體素的信號(hào)強(qiáng)度及時(shí)間序列進(jìn)行運(yùn)算后得出BOLD信號(hào)，它反映靜息狀態(tài)下自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)。有研究者[31]利用 rs- fMRI的ALFF分析法和磁共振結(jié)構(gòu)成像對(duì)25名SCD患者和61名正常人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SCD患者雙側(cè)頂下小葉 ALFF值高于正常人，在枕中、下回和顳下回及小腦的ALFF值也增高，其中，部分腦區(qū)與語言、情節(jié)記憶相關(guān)。SCD患者腦區(qū)ALFF值的改變與 MCI、AD有相關(guān)性，故認(rèn)為SCD處在AD的連續(xù)病程中，SCD患者自發(fā)活動(dòng)性腦區(qū)變化也表明在疾病早期階段出現(xiàn)了機(jī)體代償，雖然很多腦區(qū)功能發(fā)生變化，但結(jié)構(gòu)無明顯改變，提示腦功能改變?cè)缬诮Y(jié)構(gòu)變化[31]。

任務(wù)態(tài)主要是通過與任務(wù)相關(guān)的局部腦神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，從而得到相應(yīng)腦區(qū)激活信號(hào)。有研究[32]對(duì)SCD患者及正常對(duì)照組進(jìn)行比較，在語義情景編碼任務(wù)中，兩組對(duì)象左側(cè)前額葉皮質(zhì)及小腦都有激活，但SCD患者的左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)激活程度更強(qiáng)，激活程度與記憶任務(wù)表現(xiàn)相關(guān)，認(rèn)為這種表現(xiàn)有可能是腦神經(jīng)進(jìn)行代償?shù)慕Y(jié)果。還有研究[33]發(fā)現(xiàn)，SCD患者在回憶相關(guān)情景記憶信息時(shí)海馬激活減弱，同時(shí)背外側(cè)前額葉激活增強(qiáng)，這說明了海馬功能減弱同時(shí)前額葉功能增強(qiáng)，通過前額葉功能來補(bǔ)償并維持正常的記憶功能。

綜上所述，通過 PET顯像技術(shù)和多模態(tài) MRI成像可全面分析 AD臨床前期 SCD階段的腦代謝、腦結(jié)構(gòu)和腦功能的變化，能夠突出人體微觀組織的結(jié)構(gòu)和功能，同時(shí)也對(duì) SCD進(jìn)展為 MCI并向 AD轉(zhuǎn)化的過程提供了AD在影像學(xué)上進(jìn)展模式。在此疾病診斷中，為患者尋找到了更有意義的診斷方法，同時(shí)綜合臨床檢查及生物學(xué)指標(biāo)信息，有助于AD的早期干預(yù)及治療。

[1] ALZHEIMER' S ASSOCIATION .2016 Alzheimer' s disease facts and figures[J]. Alzheimers Dement,2016,12(4):459-509.

[2] REISBERG B,FERRIS S H.The global deterioration scale for assessment of primary degeneration dementia[J]. Am J Psychiary,1982,139(9):1136-1139.

[3] MATIAS-GUIU J A, CABRERA-MARTIN M N, VALLES-SALGADO M,et al. Neural basis of cognitive assessment in alzheimer disease, amnestic mild cognitive impairment, and subjective memory complaints[J]. Am J Geriatr Psychiatry,2017,25(7):730-740.

[4] JACK C R JR, KNOPMAN D S, JAGUST W J, et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer' s pathological cascade[J].Lancet Neurol,2010,9(1):119 -128.

[5] JAGUST W, REED B, MUNGAS D,et al.What does fluorodeoxyglucose PET imaging add to a clinical diagnosis of dementia[J] Neurology，2007,69(9):871-877.

[6] BANZO I, QUIRCE R, MARTINEZ-RODRIGUEZ I, et al.Molecular neuroimaging in the study of cognitive impairment: contribution of the cerebral blood flow SPECT with 99mTc-HMPAO and 18F-FDG PET/CT scan[J]. Rev Esp Med Nucl, 2011,30(5):301-306.

[7] MOSCONI L, DE SANTI S, BRYS M,et al.Hypometabolism and altered cerebrospinal fluid markers in normal apolipoprotein E E4 carriers with subjective memory complaints[J]. Biol Psychiatry, 2008,63(6):609-618.

[8] SONG I U, CHOI E K, OH J K,et al. Alteration patterns of brain glucose metabolism: comparisons of healthy controls, subjective memory impairment and mild cognitive impairment[J]. Acta Radiol, 2016,57(1):90-97.

[9] YAMIN G,TEPLOW D B. Pittsburgh Compound-B (PiB) binds amyloid β-protein protofibrils[J]. J Neurochem,2017,140(2):210-215.

[10]KLUNK W E,ENGLER H,NORDBERG A, et al. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B[J]. Ann Neurol，2004,55(3):306-319.

[11]PIKE K E, SAVAGE G, VILLEMAGNE V L, et al.Beta-amyloid imaging and memory in non-demented individuals: evidence for preclinical Alzheimer's disease[J]. Brain,2007,130(Pt 11):2837-2844.

[12]PERROTIN A,MORMINO E C,MADISON C M,et al.Subjective cognition and amyloid deposition imaging:a Pittsburgh Compound B positron emission tomography study in normal elderly individuals[J] . Arch Neurol, 2012, 69(2):223-229

[13]RODDA J, OKELLO A, EDISON P, et al.11C-PIB PET in subjective cognitive impairment[J]. Eur Psychiatry,2010,25(2):123-125.

[14]SNITZ B E, WEISSFELD L A, COHEN A D, et al. Subjective cognitive complaints, personality and brain amyloid-beta in cognitively normal older adults[J].Am J Geriatr Psychiatry, 2015, 23(9):985-993.

[15]BUCKLEY R F,MARUFF P,AMES D,et al.Subjective memory decline predicts greater rates of clinical progression in preclinical Alzheimer' s disease[J]. Alzheimers Dement,2016 12(7):796-804.

[16]SLUIMER J D, VANDERFLIER W M, KARAS G B, et al. Whole-brain atrophy rate and cognitive decline: longitudinal MR study of memory clinic patients[J]. Radiology, 2008,248(2):590-598.

[17]SAYKIN A J, WISHART H A, RABIN L A, et al. Older adults with cognitive complaints show brain atrophy similar to that of amnestic MCI[J]. Neurology,2006,67(5):834-842.

[18]MEIBERTH D,SCHEEF L,WOLFSGRUBER S, et al. Cortical thinning in individuals with subjective memory impairment[J]. J Alzheimers Dis, 2015, 45(1):139-146.

[19]VERFAILLIE S C, TIJMS B, VERSTEEG A, et al. Thinner temporal and parietal cortex is related to incident clinical progression to dementia in patients with subjective cognitive decline[J]. Alzheimers Dement (Amst), 2016, 5:43-52.

[20]VAN DER FLIER W M, VAN BUCHEM M A, WEVERLING-RIJNSBURGER A W,et al. Memory complaints in patients with normal cognition are associated with smaller hippocampal volumes[J]. J Neurol, 2004,251(6):671-675.

[21]PERROTIN A,DE FLORES R,LAMBERTON F,et al.Hippocampal subfield volumetry and 3D surface mapping in subjective cognitive decline[J]. J Alzheimers Dis,2015,48(Suppl 1):s141-s150.

[22]ENGVIG A, FJELL A M, WESTLYE L T, et al. Hippocampal subfield volumes correlatewith memory training benefit in subjective memory impairment[J].Neuroimage,2012,61(1):188-194.

[23]SELNES P, AARSLAND D, BJORNERUD A, et al. Diffusion tensor imaging surpasses cerebrospinal fluid as predictor of cognitive decline and medial temporal lobe atrophy in subjective cognitive impairment and mild cognitive impairment[J]. J Alzheimers Dis, 2013,33 (3):723-736.

[24]LI X Y, TANG Z C, SUN Y,et al.White matter degeneration in subjective cognitive decline: a diffusion tensor imaging study[J]. Oncotarget,2016,7(34):54405-54414.

[25]HONG Y J, KIM C M, JANG E H, et al. White matter changes may precede gray matter loss in elderly with subjective memory impairment[J]. Dement Geriatr Cogn Disord,2016,42(3/4):227-235.

[26]RYU S Y, LIM E Y, NA S,et al.Hippocampal and entorhinal structures in subjective memory impairment: a combined MRI volumetric and DTI study[J]. Int Psychogeriatr, 2017,29(5):785-792.

[27]KIUCHI K, KITAMURA S, TAOKA T, et al. Gray and white matter changes in subjective cognitive impairment, amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a voxel-based analysis study[J]. PLoS One,2014,9(8):e104007.

[28]CONTRERAS J A, GONI J, RISACHER S L, et al. Cognitive complaints in older adults at risk for Alzheimer's disease are associated with altered resting-state networks[J]. Alzheimers Dement (Amst), 2016, 6:40-49.

[29]HAFKEMEIJER A, ALTMANNSCHNEIDER I, OLEKSIK A M,et al. Increased functional connectivity and brain atrophy in elderly with subjective memory complaints[J]. Brain Connect, 2013,3(4):353-362.

[30]YASUNO F, KAZUI H, YAMAMOTO A, et al. Resting-state synchrony between the retrosplenial cortex and anterior medial cortical structures relates to memory complaints in subjective cognitive impairment[J]. Neurobiol Aging,2015, 36(6):2145-2152.

[31]SUN Y,DAI Z, LI Y,et al. Subjective cognitive decline: mapping functional and structural brain changes-a combined resting-state functional and structural MR imaging study[J].Radiology,2016, 281(1):185-192.

[32]RODDA J E, DANNHAUSER T M, CUTINHA D J,et al. Subjective cognitive impairment: increased prefrontal cortex activation compared to controls during an encoding task[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2009,24(8):865-874.

[33]ERK S, SPOTTKE A, MEISEN A, et al. Evidence of neuronal compensation during episodic memory in subjective memory impairment[J]. Arch Gen Psychiatry, 2011,68(8):845-852.